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Publication number: BE454921A
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Procède de fabrication de préparations solides durables de vitamines D2
Si l'on prépare, de façon usuelle, à partir de vitamine D2 par mélange avec des produits thérapeutique- ment indifférents ou actifs, en particulier des sels de caliciup, des comprimés.. des poudres ou d'autres prépara'*' tions médicamenteuses solides, on constate que leur teneur en vitamine décroît très rapidement au cours de la conser- vation et qu'elle atteint après quelques mois le plus sou- vent moins de 50 % de la teneur initiale (cf. brevet alle- mand 664.021',et Liebscher : Berichte über die gesamte Phy- siologie und experimentelle Pharmakologie, Volume 113 (1939) page 376).

Du fait que, précisément lors de l'emploi de la vitamine D2, un dosage exact est d'importance, on était obligé.. pour obtenir des préparations .stables', de faire appel- à des solutions huileuses pures ou à des préparations à constituant végétal à forte teneur en huile. Avec ces agents, il se présente des difficultés lors du dosage'précis de la substance active; ils sont de plus, à cause de leur forme, d'une utilisation pratique moins maniable qu'un comprime médicamenteux ordinaire. De plus, il paraît.. dans certaines circonstances, désirable de ne pas consommer. d'huile végétale pour ces médicaments.

D'après l'invention, on arrive à mettre la vita- mine D sous une forme qui fournit, en mélange avec les mas- ses de.base usuelles pour comprimés et poudres (par exemple le sucre de raisin, l'amidon le Bolus, etc.) ou avec des produits solides thérapeutiquement actifs, avantageusement des sels de chaux, des préparations suffisamment durables pour l'usage pratique. On économise ainsi complètement l'em- ploi d'huiles ou de substances de support contenant des graisses.

L'invention consiste en ce qu'on estérifie la vitamine D2 avec des dérivés appropriés des acides propio- niques et butyriques et qu'on purifie le produit d'acyla- tion au moyen de mesures étendues connues en soi, au point qu'il en arrive à cristalliser, ou qu'on irradie les esters de l'ergostérine avec les acides propioniques ou butyriques et qu'on isole les esters formés de la vitamine D des pro- duits irradiés. L'ester de la vitamine D2 ainsi obtenu peut alors être mélangé de façon habituelle aux masses de base pour comprimés et poudres. On peut finalement amener cette masse, éventuellement par compression, à la forme désirée.

Il n'y a que peu d'esters de la vitamine D2 qui aient été obtenus jusqu'ici à l'état cristallisé. Ce sont l'allophanate l'anisoate, l'ester de l'acide anthraquinone- ss -carbonique, le 2-chloro-3,5-dinitro-benzotate, le 3,5- dinitrobenzoate, le 3,5-dinitro-4-méthyl-benzoate, l'ester de 1*acide,4 -naphténique, le p-nitroenzoate, et le phényl- uréthane. Tous ces esters présentent toutefois une activité antirachitique fortement amoindrie. Un ester cristallisé de la vitamine D2 à activité antirachitique élevée n'a pas encore été préparé. En particulier, on ne connaît pas en- core d'essais pour obtenir des esters avec les acides C2H5COOH jusque C5H11COOH (acides C3-C6).

On a probablement reculé devant la préparation de ces esters, du fait que toutes les tentatives pour obte- nir un acétate cristallisé de la vitamine D2 ont échoué.

Cette combinaison n'a jusqu'à ce jour pu être obtenue sous

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forme cristallisée, ni par irradiation d'acétate d'ergosté-" ryle (cf, Windaus und Ryghl, Naabriehten d., Ses* Wisa. zu Gottingen 1928) ni par aoétylation de la vitamine Dl (Cf'.

Windsus Dîthiior und renihoisâ Annalen der Chemise. Vol*49 (1932) pages 359 et 6i ni par acétylation directe de wi tamine D (cf. Windaus und Thiele, A=alen der Chemie, Vol.. 521 (1936) page 168). Etant donné que, dans la série stéra- rique, les acétates cristallisent en général mieux que les esters supérieurs, il était très surprenant du point de vue
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chimique, que l'on parvint,, selon l"invention. à obtenir le propionate et le butyrate de la vitamine ?2 è, l'état cristal,* lise, en utilisant les procédés de purification habituels. ' Pour la préparation de l'ester, il emporte surtout de trans former la vitamine D2 au moyen de dérivés acides appropriés:

(anhydrides ou halogénures d'acides) Il va de soi qu'il est alors avantageux d'opérer dans des conditions qui permettent les ménagements les plus grands. Pour la préparation de l'ester, l'action de l'anhydride d'acide correspondant sur
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la vitamine D2 dissoute dans la pyridine à température am biante a par exemple donné des résultats particulièrement bons. Lors du traitement également, on se place avantageux sement dans des conditions permettant des ménagements.

On arrive aux mêmes esters de la vitamine D2 par
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un autre mode d'exécution de 1. t invention, en irradiant -le propionate ou le butyrate de 1letgostérine dans les condi- tions usuelles de préparation de la vitamine D par de la lu- mière nltra-violettew et en séparant du mélange des produits d'irradiation ainsi obtenus, l'ester de la vitamine D2 à se-, tivité antirachitique au moyen des procédés d'isolement et de purification habituels pour atteindre un tel but.

Le propionate de la vitamine D2 encore inconnu
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jnsgu'à ce jour se laisse purifier par recristallisation à partir d'alcool; pur va 1'analyse, il fond à 104. Le pouvoir rotatoire spécifique pour la raie D du sodium (dans le chlo-
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roforme) atteint z1 9, Le spectre d'absorption dans l'ultra-

violet présente un maximum à 265 mu . Le coefficient d'ex- tinction E1% cm a pour cette longueur d'onde la valeur 515.

Le butyrate normal de la vitamine D2, également inconnu jusqu'à, de ourt forme, par cristallisation dans l'acétone à 95 %, des cristaux incolores robustes, de point de fusion 74-75 . La valeur pour[Ó]D dans le chloroforme se trouve à +378, le maximum de l'absorption à 265 mu a un coefficient d'extinction E1% 1 cm = 502.

Dans des essais biologiques de protection con- tre le rachitisme effectués sur des rats, les nouveaux esters sont pour ainsi dire aussi actifs que la vitamine D2. Les plus petites doses actives des substances comparées sont à peu près dans le rapport des poids moleculaires.

Le grand avantage des nouveaux esters par rapport à la vitamine D2 consiste en ce qu'ils sont essentiellement plus durables que la vitamine D connue pour sa Décomposi- tion aisée. Ceci ressort par exemple de l'essai suivant: des prises très purifiées de vitamine D2 d'acétate de vi- tamine D2, de propionate de vitamine D2 et de butyrate nor- mal de vitamine D2 ont été broyées avec diverses combinai- sons inorganiques-et organiques, de sorte qu'on obtenait des préparations ayant une teneur en vitaraine de 0,3 7. Après avoir séjourné pendant huit semaines, la teneur en prépara- tion vitaminée non détruite dans la masse broyée a te dé- terminée avec le résultat suivant.
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Rétrogradation, en 'pourcents pour: Support Dp acétate propionate butyrate calcium phoaphoricum --¯--¯. crud. 34 30 a -0 calcium carbonatum praec puriss. po 22 j ' 0 Calcium phosphoricum puriss. 3 00 Calcium pheephoricum tribasicum puriss 25 25 6 Saccharum lactis 40 22 0 ; 0 Calcium laevulinicum 12 13 0 ; J Calcium glycerin.ophos.- : phoricum. 22 23 00

On voit que pour le propionate et pour'le butyrate il n'y a pas de destruction perceptible, alors que pour la vitamine D2 libre et pour l'aoétate,. 12-40% de rétrograda,-, tion sont à noter.

L'essai décrit trouve sa'confirmation dans Inobservation suivante: si on conserve les quatre pro- duits cités dans des flacons blancs dans des conditions iden- tiques à la lumière du jour diffusa. on constaté, après 2 1/2 moise que le propionate et le n-buthrate ne se sont pas modifies alors que l'acétate et la vitamine D2 libre' se sont nettement colorés en jaune et sont devenus cellants.

Les esters de la vitamine D2 obtenus selon l'in- vention se laissent mettre, conjointement avec des matières de base pour comprimés', de nature active ou inactive. sous forme de comprimés, de poudres ou d'autres préparations mé- dicamenteuses solides selon les méthodes habituelles.. II est en particulier possible et de haute signification pratique, - de mélanger les esters à activité antirachitique obtenus selon l'invention, avec des sels de chaux pour former des:-' préparations qui restent d'une activité inchangée durant @ de longs mois.

Exemples.

1/ 100 g, de vitamine D2 sont chauffés avec 500 g. d'anhydride propionque durant 3 heures dams un bain de glycérine à 808 . Les solvants sont ensuite distillés au vide à la même température et le résidu est dissous dans 200 cc. d'acétone bouillant à 95 %. En refroidissant. le propionate de vitamine D2 se sépare sous forme de robustes cristaux incolores qu'on fait recristalliser encore une fois dans l'alcool et qui fondent alors à 104 . Le pouvoir rotatoire spécifique atteint +318. Le spectre d'absorption dans l'ultra-violet indique un maximum à 265 mu, le coef- ficient d'extinction E1%1cm a pour cette longueur d'onde la valeur 515.

Afin de pouvoir établir, à partir de cet ester propionique, une préparation utilisable en médecine humaine, on en broie 15 mg. avec un peu de phosphate calcique dans

un mortier d'agate. Ce mélange est alors encore broyé par degrés avec un mélange.de sels se composant des constituants suivants:
500 g. de citrate calcique, 500 g. de phosphate tricalcique.

500 g. de gliiconate d e calcium.

Enfin le tout est encore travaille durant 10 heu- res dans un broyeur à boules en porcelaine, aux fins d'hom- généisation. La préparation peut encore ôtre additionnée de poudre de caco et d'autres agents corrigeant lo goût.

On obtient ainsi une préparation durable de cal- cium et de vitamine D2 appropriée à la prophylaxie du rachi- tisme,, et qui contient 30.000 unités internationales de vi- tamine D dans 100 gr.

2/ 100 g. de vitamine D2 sont dissous dans 500 om3 de pyridine.sèche et additionnés de 100 g. d'anhydride bu- tyrique normal* Le mélange est abandonné pendant deux jours à température ordinaire et ensuite déversé prudemment dans 5 litres d*acide chlorhydrie à 5 %. Le précipité huileux est repris par l'éther, et la solution éthérée est agitée pendant un temps prolongé avec de l'eau. Finalemant, la so- lution éthérée est lavée avec une solution saturée de bi- carbonate sodique puis à l'eau, séchée sur du sulfate sodi- que., filtrée, concentrée et évaporée sous vide.

Le résidu est amené à cristalliser par frottement; les cristaux sont libérés des fractions huileuses par esso- rage et recristallisés dans l'acétone à 95 9. On obtient ainsi le butyrate normal de la vitamine D2 sous forme de cristaux incolores robustes fondant entre 74 et 758.

La valeur de [Ó]D dans le chloroforme se situe à +378; la valeur de E lam pour une longueur d'onde 1\ = 265 mu atteint 502.

'Pour la fabrication d'une préparation concentrée de chaux assimilable destinée à l'élevage animal, on prépare par mélange par degrés du butyrate de vitamine D2 décrit et du phosphate dicalcique,, un produit broyé, à 0,27 x d'ester,

0,6 partie de ce produit broyé sont soigneusement mélangées- à 44 parties de carbonate de chaux, 387 parties de sel pour bétail, 10 parties de bicarbonate sodique, 5 parties de char- bon médicinal et 2 parties de phosphate calcique. Au mélange achevée on peut encore ajouter des agents corrigeant le goût.

3/30 g. de propionate d'ergostérine sont irra- diés par de la lumière produite par des étincelles de magné- sium dans 1000 ce. de benzène.. durant 4 h., dans un cylindre tournant en.quartz, Pour produire l'étincelle de magnésium, on se sert d'un transformateur de courant alternatif de 220/ 22000 volts. L'intensité dans le circuit primaire atteint' 8-9 ampères; des condensateurs ayant une capacité totale de 20.000 cm. sont branchés parallèlement au parcours de l'étin- celle. Huit mises analogues sont traitées conjointement à l'abri de l'air.

La solution benzénique irradiée est évapo- rée au vide jusqu'à siccité', le résidu est repris dans 1,4 litre de méthanol exempt d'air et chauffé avec agitation fréquente durant 1 heure au bain marie à 50; le mélange est ensuite refroidi durant l h. dans un mélange réfrigérant glace-sel de cuisine la partie non dissoute est essorée lavée avec 700 ce. de méthanol exempt d'air et séchée. Le filtrat et le méthanol de lavage sont évapores-au. vide jus- qu'à siccit; le résidu de résine jaune clair est dissous à chaud dans quatre fois son volume d'alcool à 96 %.

Après refroidissement et ensemencement au propionate de vitamine D2, il se présente une cristallisation abondante; l'ester est ossoré, lavé à l'alcool et recristallisé à partir de 4-6 parties en volume d'alcool à 96 %.

Les propriétés du propionate de vitamine D2, ain- si obtenu, correspondent complètement avec celles du produit obtenu, selon l'exemple 1.

Point de fusion: 1048; [Ó]D dans le chloroforme = +318.

1% . lom = 512 pour # = 265 mu.

. La fraction non soluble dans le méthanol du pro- duit irradié est portée à l'ëbullition avec 2 litres d'alcool à 96 % le produit restant en partie non dissous. Après re- froidissement, le cristallisât forme de proprionate d'ergo'- stérine est essorer lavé avec 200 oc. d'alcool et séché.

L'eau mère et l'alcool sent de lavas-- sont évaporés au vide jusqu'à siccité. Le roside consistant en une résine limpide jaune-clair est dissous à chaud dans quatre fois son volume dialcool à 96 % et fournit d'après le traitement décrit plus haut de nouvelles quantités de proprionate de vita- mine D2.

Le traiteraent de cet ester, En vu.3 d'en J'air(-, des préparations de médecine humaine ou animale, a lieu came décrit aux exemples 1 et 2.

4/ 1 partie en poids de vitamine D2 est chaafée à 30-85 avec 5 parties en poids d'anhydride ieobutyrige pendant 3 heures dans le bain de glycérine. Les solvants sont ensuite élimines par distillation dans le vide dr la pompe à jet d'eau, la température du bain étant de 80 à 1008. Le résidu, une résine jaune clair,. est refroidi dans de l'oau glaciale et broyé. Apres deux jours, les cristal séparés sont éliminés par succion, lavés dans de l'acétone refroidie à 95 %' et recristallisés à partir du mêre solvant.

L'isobutyrate de la vitamine D2 forme des cristaux compacts incolores d'un point de fusion de 86 à 878. La valeur pour la conversion spécifique dans le chloroforme est située à +288. Le spectre d'absorption de l'ester présente dans la partie ultra-violette un maximum à 265 mu. Le coefficient d'extinction Elle est de 490 pour la longueur d'onde 265 mu. L'ester dissous dans le chloroforme donne avec le chlorure d'antimoine une couleur jaune qui permet une dé- termination quantitative de l'isobutyrate de la vitamine D2.

Revendications.

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

@ 1/ Procédé de fabrication de préparations de vi- tramine D2 solides et durables, caractérise en ce qu'on este- rifie la-vitamine D2 avec des dérivés appropries d'acide propionique ou butyrique, et qu'on purifie le produit d'acy- lation à l'aide de mesures de purifications étendues, con- nues en soi, au point qu'il passe sous fonne cristalline, ou qu'on irradie du propionate ou du butyrate d'ergosterine au moyen de lumière ultra-violette dans les conditions de <Desc/Clms Page number 9> préparation de la vitamine D et qu.on isole à partir des pro- duits de l'irradiation, les esters formes de la vitamine D sous forme cristalline 2/ Procédé suivant la revendication l,

caractéri- sé en ce qu'on mélange le propionate ou le butyrate de vi- tamine D2 cristallisé obtenu, avec des produits solubles thé- rapeutiquement actifs ou inactifs, et que le cas échéant on les moule par compression..