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.Perfectionnements apportés à-la fabrication d'acridones 2.7 - disubstituées. '
La présente invention se rapporte à un nouveau procédé perfectionne pour la fabrication d'acridones 2.7- disubstituées, dans lesquelles les substituants contiennent chacun un atome d'azote lié directement à un atome nucléaire de carbone. Parmi des acrid,ones se trouve la précieuse 2.7- diaminoacridone qui a la formule
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(suivant la nomenclature de la uhemical Society de Londres), dont on peut obtenir la 2.7- diaminoacridine précieuse au point de vue pharmacologique.
Le procédé selon la présente invention, pour la produc- tion d'une acridone 2.7- substituée comprend le chauffage d'un acide diphénylamino- 2- carboxylique 3'-4- disubstitué de la formule générale
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dans laquelle R-est un groupe animo, un roupe amino 'substitué, un roupe amino protège ou un groupe nitro, nitroso, azo, hy- drazo ou hydroxylamino et R2 est un groupe amino, un groupe amino substitué, un groupe amino protégé, ou un groupe azo, hydrazo @úµ hydroxylamine, avec l'acide sulfmrique.
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La présente invention comprend un procède pour la pro-
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duction de r.7- diaminoacridone qui comprend le chauffage ;;'un acide iphénylamino:2-croxyll4ue 3'.4- 61subsiitu.de la for- mule générale exposée ci-dessus 0.',118 laquelle R et Ita sont uns groupes amino et/ou aej ' ?xiino , avec l'acide sulfi.ri,ue.
De pi\'- f8rence, l'acide di.fJhényla 1Üno-,;-c.'"rboxylL,u employé est pn acide 3' -amino-4-acylamiro-diioh:n,lamino--cazrbo:."li,,ue, tel que l'acide 3' -amino-4-acé ty lamino-j i )hén;'i18mino-<:,;-c.'Hbo;;y lique La 2r6sente invention comprend . r;lent Li, procède pour la production de -amino-7-hiroacridonë qui comprend le ct'iauf- rage d'un acide 3' -amino- ou 0' -acylamino-4-nitrodiphënylamino- 2- carboxylique avec de l'acide sulfurique. il est connu que la cyclisation le l'acide 5T-nitro-âi- phénylamine-2-carboxylique donne de la 4-nitroacricione, c'e t-à- dire que la fermeture cyclmL,e a lieu en position 2'.
Il est par conséquent d'autant plus surprenant que lorsque le ;'.rou;je 3' -ni- tro eoet remplace par un groupe amino, un : oupe aino substitué, un groupe amino protégé ou un roupe 8Z0, 11;ßù1'azo ou hydroxy-
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lamino, la fermeture cyclique ait lieu, pour la plus grande
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partie, d'une manière différente, c'est--6ire que la fermeture cyclique a lieu en position. 6', donnant ainsi un dérive! OR 2-a.mi-
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noacridone.
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Le groupe RI de la for,l1üle f: nàale :.;eàLior.r:ée e ci-âcs,us peut êt.< un groupe amino; un f,r1.1.ge amino subsl,itut, tel qu'un groupe mo..o-alcoyli,;ue ou dialcoyiamino, un groupe amino .:,JT oté (é , tel qu'un groupe acylamino ou un groupe niLro; nitroso, azo,hy- drazo. ou hydroxylamino. Le groupe R2 de la formule .'n'rale
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peut être un groupe amino, un groupe amino substitue, un groupe
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amino protège ou un t;roL.,>e azo, hydrazo, ou rrydro:;; 1 a;^irio.
L'acide sulfurique employa peut être 6e l'acide concentra à W8;1µ ou ;L 0 01': ou il peut avoir éLé dilué dans une certaine .: esure avec de l'eau. L'acide peut être employa seul ou avec des substances additionnelles, telles que l'acide .:)hocgl1oY'Lue,l'acide borique anhydre ou les deux. On emploie, de ;1' 'f::cence, ie
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l'acide sulfurique concentre.On a trouve que des périodes de
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chauffage de l'ordre de 1 1/2 raz neures à 100 C, sont suffi- santes avec de l'acide concentre. On devrait employer des tenps un peu plus longs pour des tempère bure plus basses, cL des temps plus courts dans une mesure correspjncante ,>JL1z? eG '"el1- pratures plus élevées si celles-ci sont employées.
En n:rol, les demandeurs profèrent éviter l'emploi je te:.1j/'l'!:tUY'CS nensi- blement plus élevées à cause des réactions s;:c;mcï,ire,- .,L<1 peu-
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vent se produire.
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Qn a constate que quand l'un ou chacun des nCl=.:: ; 7 Uy'S R et R" est un troupe acylamino, la cyclisstion 0e l'acide diphénylamino - >1-e :rbo>z3-li.,ue est ordinairement accJ.ipzyr<:1? 1'u dësacylation simultanée. Ds exemples d'une Jsa0y18tiJn et d'une fermeture cyclique simultanées sont l'action d'acide sulfurique très chaud sur l'acide 3' -ani,<o-4- aCJ'laÜr.o-ji:p11i:jj'18,Olino-;- carboa.yliue, par exemple de l'ncide 3t -e,-Üno-4-nc,:t',,13.rÜno- ù 1 phénylamino-2-carbJi=:> li -ju e , pour donner Ce la .7- = 1,auino-
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acridone, et sur les acides 3' -amino- et 3' acylamino-4-nitro-
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ù iphé riylaiino-2-c*rbo::.à< 1 1 ,ue , pur exe-iple l'acide 3'-ac'-'tylamino- 4-nitro-:iphnylamino-'-c:rbo.y.ll,L,e, pour donner de la 2-amino-
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7-nitroacridone.
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" le g.roug>e ül" wii , r.Ju¯je :fiili?.J, , , azo, uand groupe R est un . ,Y'OU)e2iJl"ï:'O, nitroso, azo, hydrozo ou hydroxylamino e le t..l':),,1p6 R est un riujr azo, hy- üx"d20 ou hyaroxylamino ou U',U::YldLliïC' ce #s C.:¯u.Ltl.:ïlS est rem- plie, les acridones résultantes contenant ces groupes comme
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substituants peuvent être facilement transformées en groupes amino libres par réduction au moyen de n'importe lequel des agents connus pour la réduction de ces ,groupes en groupes amino quand ils-sont présents comme substftuants dans un noyau aromatique.
Cette réduction peut être réalisée facile- ment par l'emploi d'étain et un excès d'acide chlorhydrique ou, de préférence, par l'emploi de chlorure stanneux dissous
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dans l'acide chlorhydrique. far exemple, la 2-amino-7-nitro- acridone peut être réduite facilement en 2.7- diaminoacridone par le chlorure stanneux dissous dans l'acide chlorhydrique.
La réduction est réalisée de préférence à chaud, des tempé- ratures de 80 à 90 C. convenant très bien. L'acridone est ajoutéepar portions à la solution réductrice de manière à Maintenir la température dans les limites désirées. Le chlo- rure stannique qui en résulte est décomposé avec de l'alcali en solution aqueuse et la 2.7- diaminoacridone.résultante est purifiée. :La réduction peut être réalisée en substance de la. manière décrite a ans l'exemple 3 de la demande n 359.118, également en instance, avec réglage convenable de la quantité de matière de départ en tenant dament compte du 'fait qu'il,y
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a seulement un groupe nitro à réduire en 2-aoeinoL7'nitz-oacri- done.
La 2.7- diaminoacridone peut alors a. son tour être ré- duite en &.7- diaminoacrictine. Tour réaliseyceci, o.n emploie, de préférence, un amalgame ue f:1Jt;;Ü alcalin, tel que l'amal- game de sodium, en solution neutre ou légèrement alcaline. La
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formation de l'acridane correspondante par réduction se produit au cours de ce processus et il est nécessaire de réoxyder pour
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obtenir 1'8ridine.
Ceci peut être'effectué en faisant passer un courant d'oxygène ou d'air dans une suspension agitée de l'acridane, de préférence en présence d'un sel ferrique, tel que le chlorure ferrique ; de préférence, cette réoxydation est réalisée à une'température un peu supérieure à la température du laboratoire, c'est-à-dire à environ 50-70 C., de préférence à environ 60 C. La production de 2.7- diaminoacridine à partir
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de H.7- diaminoacridone par ce procédé est décrite en détail dans l'exemple 4 de la susdite demande n 359.118.
La 2.7- diaminoacridine ainsi produite peut être facile- ment convertie en monohydrochlorure correspondant en mettant le composé en suspension dans de l'eau très chaude, en ajoutant la qualité théorique 5'acide chlorhydrique pour le convertir en
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:nonoriydrochlorure et en relargant le sel résultant par l'addi- tion o'une solution retardante d'un chlorure alcalin, tel q}e le chlorure de sodium ou d'ammonium. Ce procédé est également décrit en détail dans l'exemple 4 de la susdite demande n 359. 118.
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On constate que de bons rendements d'acridones .9- disab- stituées, so,4-cialerient de 2-amino-7-nitroacridone et de cl- diaminoacridone peuvent être obtenus par le procède de cyclisa- tion décrit et que les produits n'ont besoin d'être purifiés que dans une mesure restreinte voire nulle quand ils sont em- ploies dans la production de 2.7- diaminoacridine.
Les exemples suivants illustrent la manière de laquelle la présente invention peut être réalisée.
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EXEl'TLE 1 60 parties d'acide 3' -anino-acétylamino-diphénylamino- 2-carboxyliq'ue sont ajoutées à 773 parties d'acide sulfurique concentré et le mêlange est chauffe pendant 2 heures à 100 C.
Le mélange de réaction est ensuite refroidi ; y ajoute 200 parties d'eau et on le chauffe ensuite à nouveau pendant encore 30 minutes à 100 C. Le mélange est ensuite rendu alcalin avec de l'ammoniaque,.après quoi on obtient 40 parties de 2.7-dia-
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minoacridone brute. yar re.cristallisation dans une solution
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aqueuse de pyridine, J1' obtient 13 :';.7- ;.;18,ll:.oacY'1ë::,e pure, sous for:'1e oe cristaux ¯7rLiïiS, a;.ant un point, L je fusion de 3'jC:- ,7 ¯7 rß0 C, 'e', le v v5 parties J, "C.1.'Ue ;)"'-'l",i;',"-..1'-;'l" ',', ,"1', "," .' 1.,,"; ;',,",- -C"- boxylique sont chauffées avec .i:t3Ü ;1:''t,leS 1'::ciàe sLii..ful'i:ue .# 11.',U C pendant 1 1/2 heure; et In 1;ôl;;.Cin:.....::;;
c, -v e s 7. n'jr un excès de (;-.3ce pilëe. L;; "nti'jrf' lusolubie s, .:.;r jfiltra.e, agitée avec uxc..";s 0 soition e u, s ":LLtra,e, Üi:ltce avec ur: c#;J.9:s 'a:"1:':'OLIÜ':i"f' (l; S.:Üti'LL)Jl o'I:"leLise diluée et la -amino-'l-:1i tr'o;;Jcrld:Jne brute (:.'.C ./;:');-tes) est recueillie. La réduction ,,8 L.elle-ci 8'10c::iU chlorure stanneux et de 1'sciae Cii101'Cl'JÙrIyLIE, CG 1 a 111:;rB conilue, D C 1 :'3: 7- c1ia,1111'l::Jnc:rlêiol,e en renje'.'ent E'fUe 1!¯;:t, sous :;::;Y'8 d'une ¯ju'I're jaune-brun, ayant un ¯ 1::1 "f, .:LI:-,1J,'! ,<6 ;;50-:flsl.1 <,.
L'acide 3' -1"l.nOw'-ril2'C-:1';1t:1'1'y^.1?.7.'.'10-¯-t arU..i>,¯'¯I.;L1E.' 8c.11Jlo;yé es1 G0"u.JGv ;Ei:t ol.Jte11u.:',}' -!ii C;J:'!..:1'XiStltl011 ()':1(.1;:le 2-chlo;>o-5-ni.lio-'oenz>I:jue nt de 1; 1ta-¯)hun.,.lcne .1<,r.':ie par le p r o c Ll;n0rÜ ûe 1a réaction ;'LVl .ar!. tJx:e: ¯,1 e 3 .
37 jjrjrtics S 0':,e. ,i. as S'-ace tf.iriic.o-4-.jil'o-uit'tn 1.'.-') "!ino-j- c c# r b o J;j 1 1 g L; sont Ctl&U:1'ceS avec 430 p7:l:Ci,lE-'û ,?'tW.ide CU1.L<x'1.¯,n:e a 1000 C. pendant 2 heures. un refroidit la solution, on :xj.e.te 120 parties d'eau et l'on continue ci-iau.i:1er à 1.lli> C. pensant
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encore une.de'ni-heure. 28 parties de orle
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sont isolées de la :nê:11e,':a1.i,'3re .¯;ue uans 1. 'e;,o:!1,Jle précèdent.
On obtient l'acide 3 '-ac t;;,'Ü::i0-4-ni Ll'o-ô l.;}h',;:,lalÍl!?-:::- c8rbo::/llJue ,)":7 .! T ;;c\ v ¯1¯;. l.)ll 1'<:,,< .:-:,.i.&:;i 'l,;tUeUse d'acide ;5'-tmilo-!-rli'ro-diphGn'l,amino--c-,x'bos:! i ,ue (obtenu ,,:0 ,r: d''- crit dans l'exemple ';;) avec C.e l'a#.ii;à.àriùe acctique qui ';')i.l18 facilement de l'acide 3-ac La::aiâo-!--nitJ o-zi rl,::x,'r:..'ir¯-¯,-c:.vr- boxylique, ayant un point de fusion Le '09,1 C.
}'V;': i C; :': T I C [ 1 5 .
1/ Le procède pour la production d'une acridone J.7- substituée dans laquelle chanui't des substituants contient un atome d'azote lié directement , un atd.ie nucléaire de carbone, qui comprend le chauffage d'un acide 6iJb:hjJl'::)[nino-;::;-car;:<)J\./- lique de la formule générale
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dans laquelle nI est un ru2e amino, un groupe amino substi- tué, un groupe amino protégé ? ull,'::c.JL11)O nitro, nitrosé, o.zo, hydrazo, ou hydroxylamino et R" est un iJGL1.i.?e 1);r'J.lD, un {r: u!/e amino substitué, un prouve amino JrDtéré ju un Lrude azo, hy- cirazo ou hyàrJi<j.la;=1ino, avec de l'acide si;1ùri.,jue.
2/ Les .-7iéthJies de réalisation au Jcocé6 1#,ài.,;#à sous 1/ consl-stant dans les particularités suivantes e;yolo;ées sépare..tent ou dans les différentes combinaisons .iJSSI7G,: a) l'acide sulfutique employé est d'une concentration d'au moins 98,;. b) de l'acide P1IOS,ytJo:ci':lue est ajoute Hi.'...'.idane ..:--:ctioài.;el c) de l'acide borique anhydre eot ajouta nu .:1-:'1:,1\::8 r0;ic-
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tionnel
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dO le mJlange réactionnel esL cnuui 1# environ IJÙ C. e) le chauffage dure environ 1 1/2 1-:
2 heures.
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f) 1'acide àiphénylamino-2-carboxyiique employé est un acide g'-aa'[ino-4-acylamidodiphénylamino-2-carboxylique g) l'acide diphénylamino-2-carboxylique employé est un acide 3'-amino-4-nitrodiphénylamino-2-carboxylique h) l'acide diphénylamino-2-carboxylique employé est un acide M'-acylamino-4 (ni'urod ilirié bo;,, 1 i (-lue 3/ Les acridones 2.7- aisubstituéee, spécialement la 2.7- diaminoacrid.one et la 2-amino-7-nitroacridone,obtenues par le procédé indiqué sous-1) ou 2).
4/ Le procédé de préparation de la 2.7- diaminoacridone
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qui comprend la production de la 2-tLmino-z-nit,roacridone par le procédé spécifié sous 1/ ou 2/ et la réduëtion du produit avec n'importe lequel des réactifs connus pour réduire un substi- tuant nitro dans un noyau aromatique en un substituant amino.
5/ Les méthodes de réalisation du procédé indique sous 4/ qui consiste dans les particularités suivantes employées sé- paréement ou dans les différentes combinaisons possibles. a) l'agent de réduction employé est l'étain et l'acide chlorhydrique e b) l'agent de réduction employé est le chlorurestanneux et l'acide chlorhydrique c) la réduction est effectuée à environ 90 C.
6/ La 2.7- diaminoacridone obtenue par le procédé in- diqué sous 4/ ou b/.
7/ Procédé pour préparer de la 2.7- diaminoacridine qui comprend la réduction de la 2.7- diaminoacridone obtenue par le procédé indiqué sous 4/ ou 5/ en l'acridane corres- pondante et ensuite l'oxydation de l'acridane en l'acridine.
8/ La méthode de réalisation de procédé indiqué sous
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7/ qui comprend. la réduction de la 2.7- diaminoacridone avec de l'amalgame' de sodium en solution pratiquement neutre et l'oxydation de la 2.7-âiaminoacridane résultante avec de l'oxygène, de préférence en présence d'un sel ferrique.
9/ La 2.7- diaminoacridine obtenue par le procédé indiqué sous 7/ ou8/
10/ Le procédé de préparation du monohydrochlorure de 2.7- diaminoacridine qui comprend le traitement de la. 2,7diaminoacridine obtenue par le procédé indiqué sous 7/ ou 8/
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par un équivalent d'acide chlornydrique, et l'isolernent du produit.
11/ La méthode de réalisation -'du procédé indiqué sous 10/ qui comprend la mise en suspension de la 2.7- diaminoacri- dine dans l'eau, l'addition d'une proportion moléculaire d'acide chlorhydrique et le relargage du monohydrochlorure .de 2.7- diaminoacridine par l'addition d'une solution aqueuse d'un chlorure alcalin.
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12/ Monohydrochlorure 2.7- diaminoacridine obtenu par le procédé .indiqué sous 10/ ou 11/.