<Desc/Clms Page number 1>
ROYAUME DE BELGIQUE
LE MINISTRE DES AFFAIRES ECONOMIQUES ET DES CLASSES MOYENNES,
Vu l'arrêté-loi du 8 juillet 1946, prorogeant, en raison des évé- nements de guerre, les délais en matière de propriété industrielle et la durée des brevets d'invention, modifié par la loi du 30 mars 1948 ;
Vu l'arrêté ministériel du 24 novembre 1947, fixant la date ultime de prorogation des délais en matière de propriété industrielle;
Vu la requête introduite le 18 août 1947 par la société dite: ABBOTT LABORATORIES titulaire du brevet d'invention N 464884, pour: "procédé pour produire des préparations pharmaceutiques" délivré le 31 mai 1946 pour prendre cours le 27 avril 1946;
Considérant que ce brevet se trouve dans les conditions exigées pour bénéficier des dispositions de la Convention d'Union pour la protec- tion de la propriété Industrielle, ARRÊTE: ARTICLE PREMIER.-Les considérants suivants sont insérés dans l'arrêté mi- nistériel N 464884 du 31 mai 1946, après le considérant "Vu la loi du 24 mai 1854 sur les brevets d'invention":
Vu l'arrêté-loi du 8 juillet 1946, prorogeant en raison des événe- ments de guerre, les délais en matière de propriété industrielle et la du- rée des brevets d'invention, modifié par la loi du 30 mars 1948;
Vu la Convention d'Union pour la Protection de la Propriété Indus- trielle;
ARTICLE 2.-L'article premier de l'arrêté ministériel N 464884 du 31 mai 1946 est modifié comme suit: "I1 est délivré à ABBOTT LABORATORATORIES 14th Street and Sheridan Road, North Chicago, Lake (E.U.A) représentée par Mr F.MICHAUX, à Bruxel- les, un brevet d'invention pour: - Procédé pour produire des préparations pharmaceutiques qu'elle déclare avoir fait l'objet d'une première demande
<Desc/Clms Page number 2>
de brevet déposée aux Etats-Unis d'Amérique le 29 décembre 1944.
ARTICLE 3. -Le présent arrêté sera annexé à l'arrêté ministériel visé à l'article premier.
<Desc/Clms Page number 3>
PROCEDE POUR PRODUIRE DES PREPARATIONS PHARMACEUTIQUES.
La présente invention se rapporte à un procédé pour produire des préparations pharmaceutiques possédant des propriétés anti-hé- morrhagiques.
Un grand nombre de naphto-quinones renfermant des chaînes laté- rales d'hydrocarbures saturés ou non sont aptes à favoriser la coagulation du sang. On dit de ces quinones qu elles ont des propriétés anti-héorrbagiques, ou qu'elles ont Inactivité de la vitamine K.
La vitamine K, qui est un composé d'origine naturelle, a pour formu- le:
EMI3.1
Quelques oomposés moins compliqués possèdent également Inactivité des vitamines K. L'un d'eux est la 2-méthyl-1,4-naphtoquinon,e qu'on dénomme aussi ménadione, dont la formula est:
EMI3.2
L'objet de la présente invention est un procède pour produire ' une préparation anti-hémorrhaique se présentant sous la forme solide et à la fois stable et soluble dans l'eau.
L'invention réeide en un procédé pour produire.'une préparation pharmaceutique:' solide possédant une activité antihémorrhagique semblable à celle de la vitamine K, procédé qui comprend la formation d'un mélange intime de ménadione solide et d'un bisulfite solide non toxique, en présence de moins d'eau qu'il n'en faut pour dissoudre les substances présentes, après quoi a lieu une dessiccation du composé d'addition résultant, par application de chaleur limitée à une température d'environ 60 0 de manière à assurer la conservation des propriétés anti-hémorrhagiques de la préparation.
On trouvera ci-après un certain nombre d'exemples de façons diverses dont on peut obtenir une préparation anti-hémorrhagique soli- de suivant .L'invention.
<Desc/Clms Page number 4>
Exemple 1. - Broyer 2 molécules-gramme de bisulfite de sodium en Exemple fine correspondant à peu près à la maille de 0,5 mm d'ouverture. A oe bisulfite ajouter 1 molécule-gramme de ménadione (2-méthyl-1,4-naptho-quinone) et pulvériser conjointement le mélange jusqu'à ce qu'il soit complètement mélangé. Ajouter environ 16 molé- cules-gramme d'eau distillée et continuer à mélanger de manière à obtenir une pâte épaisse. D'ordinaire il faut pour cala d'une demi- heure à une heure.
Cette pâte renferme la produit d'addition, et on l'étalera en couche aussi mince que possible sur un plateau émaillé, pour la dessécher ensuite par application de chaleur, limitée à en- viron 60 C afin de conserver à la préparation ses propriétés anti- hémorrhagiques Une température de 80 C est trop élevée et nuit gra- vement au produit. On obtient de bons résultats à une température de 45 à 60 C soit dans le vide, soit dans un courant d'air.
Pulvériser le produit desséché et le passer au tamis à mailles de 0,5 mm d'ouverture. Délayer cette poudre dans environ 15 molécu- les-gramme d'alcool et la maintenir en suspension par agitation pen- dant environ quatre heures. Il n'est pas indispensable que l'alcool soit absolu,car il peut contenir environ 5% d'eau. Il est même utile d'employer environ 90% d'alcool éthylique et 10% d'alcool méthylique Filtrer ensuite le mélange, le laver au moyen d'un petit supplément d'alcool et le dessécher à nouveau entre 45 et 50 CLa poudre obte- nue contient environ 1 molécule-gramme de produit d'addition actif et environ 1 molécule-gramme de bisulfite en excès, et ce dernier s'est révélé comme un utile agent de conservation et de stabilisa- tion.
Les essais indiquant que la poudre possède sensiblement la mê- me activité de vitamine K que la quantité de ménadione qu'elle ren- ferme.
Exemple 2. - Dissoudre 1 molécule-gramme de ménadione dans en- viron 5,5 molécules-gramme d'alcool méthylique. Dissoudre d'autre part 2,25 moléoutes-graanne de bisulfite de sodium dans environ 8,3 molécules-gramme d'eau. Mélanger intimement ces deux solutions et les évaporer ensuite jusqu'à complète dessication à une température ne dépassant pas environ 608C et sous une pression absolue d'envi- ron 25mm d'eau, Le résidu sec constitue le produit d'addition actif désiré, et l'on peut le pulvériser et le suspendre dans l'alcool, puis le laver au moyen d alcool comme suivant l'exemple 1. A l'essai la poudre ainsi préparée et conservée, dans des flacons d'ambre n'a présenté aucune perte d'activité aupout de trois mois.
Exemple 3. - Agiter 1 molécule-gramme de ménadione dans 10 mo- lécules-gramme d'eau contenant en solution 2 molécules-gramme de bi- sulfite de potassium. On obtient ainsi un mélange crémeux qui renfer me le produit d'addition actif désiré en même temps qu'un excès de bisulfite. On peut dessécher ce mélange dans un vide relatif à une température d'environ 50 C, et il est utile de le balayer par un 1é- ger courant d'air. Broyer le produit desséché et le mélanger avec environ 3,5 molécules-gramme d'alcool, puis le filtrer. Avant son lavage par l'alcool, le produit a une couleur jaunâtre, tandis qu' ensuite il est blanc et semble demeurer tel indéfiniment.
Exemple 4. - Agiter 1 molécule-gramme de ménadione dans 5 mo- lécules-gramme d'eau renfermant en solution 2 molécules-gramme de bisulfite d'ammonium, ce qui donne naissance à un mélange crémeux.
Ce dernier, par traitement suivant les indications de l'exemple 3, donne un produit sensiblement incolore, mais la couleur enlevée par le traitement alcoolique est plutôt rouge pourpre que jaune.
Exemple 5. Agiter 1 molécule-gramme de ménadione dans 6 mo- lécules-gramme d'eau contenant 2 molécules-gramme de bisulfite de di-n-butylamine. Il en résulte unmélange crémeux qu'on peut dessé- cher dans le vide sous un courant d'air à une température d'environ 50 C La substance obtenue est soluble dans l'alcool, et par consé- quent on l'épurera en l'agitant dans environ 3 molécules-gramme d'acétate d'éthyle, après quoi il y a lieu de filtrer le mélange, de laver le précipité à plusieurs reprises au moyen d'éther sec et de le dessécher dans le vide.
<Desc/Clms Page number 5>
Exemple 6. - Agiter 1 molécule-gramme/de ménadione dans 6 moléoules-gramme contenant 2 molécules-gramme de bisulfite de méthylamine. Après avoir desséché le mélange dans le vide à une température d'environ 50 C le résidu a une légère oouleur ambrée et est soluble dans l'alcool. On peut l'épurer en le lavant au moyen d'acétate d'éthyle. Après cela il est utile de le dissoudre dans l'alcool et de le repréciplter en y versant de l'éther sec jusqu'à ce que de nouvelles quantités d'éther ne produisent pas davantage de précipité, et de le dessécher ensuite dans un appa- reil à vide.
Exemple 7. - Agiter 1 molécule-gramme de ménadione dans en- viron 5 molécules-gramme d'eau oontenant en solution environ 2 molécules-gramme de bisulfite de triméthylamine, puis dessécher le mélange comme précédemment dans le vide à une température d'en- viron 50 C Le produit obtenu a une légère couleur jaune et n'est que faiblement soluble dans l'alcool; on peut l'épurer en agitant la poudre broyée dans environ 3 molécules-gramme d'alcool pour obtenir le produit blanc stable.
Exemple 8. - Agiter 1 molécule-gramme de ménadàone dans envi- ron 5 molécules-gramme d'eau contenant en solution 2 molécules- gramme de pipéridine; après qu'on a évaporé le mélange dans le vide à une température d'environ 50 C il a une couleur rougeâtre et est soluble dans l'alcool. On peut convenablement l'épurer en le dissolvant dans l'alcool et le précipitant au moyen d éther seµ Le premier précipité est presque liquide, mais des traitements successifs au moyen d'éther sec le transforment en poudre.
Exemple 9. - Agiter 1 molécule-gramme de ménadione dans en- viron 5 molécules-gramme d'eau contenant en solution environ 2 moléoules-gramme de bisulfite de diéthylamine, en veillant à maintenir la solution parfaitement chargée d'anhydride sulfureux afin d'assurer l'absence complète de sulfite. Le résidu provenant de la dessioation de ce mélange dans la vide à une température d'environ 50 C est une masse résineuse faiblement colorée et ren- fermant quelques cristaux. Elle est modérément soluble dans 1'al- cool, mais on peut convenablement l'épurer en l'agitant dans envi- ron 3 molécules-gramme d'alcool et versant ensuite la suspension dans de l'éther sec, pour obtenir un précipité solide blanc qui est le produit désiré.
Exemple 10. - Les produits solides des divers exemples précé- dents peuvent tous se convertir en comprimés de diverses manières.
L'une d'elles consiste à mélanger la poudre avec 10 à 16 fois son poids de lactose. Après avoir bien mélangé, on humidifiera le pro- duit au moyen de pâte d'amidon. On passera cette composition au tamis à mailles de 0,800 mm d'ouverture et on la desséchera pen- dant 20 heures à 40 C On la passera ensuire au tamis à mailles de 0,5 mm d'ouverture, après quoi on peut l'agglomérer en compri- més dans une machine appropriée. On peut au besoin employer les véhicules inertes et agglomérants usuels.
Exemple 11. - Ajouter 1 molécule-gramme. de ménadione à envi- ron 120 molécules-gramme d'eau oontenant en solution' environ 2,4 molécules-gramme de bisulfite de sodium. Il en résulte la dissolu- tion complète de toutes les substances présentes et la formation du produit d'addition désiré. A ce liquide ajouter 32 molécules- gramme de lactose, qui absorberont toute l'eau et formeront une pâte ferme.Passer cette pâte au tamis et la dessécher à 40 C pen- dant environ 3 heures. Pulvériser ensuite la substance dans un mottier de verre. On a essayé ce produit quant à sa stabilité en cachets, en en préparant des cachets qu'on a conservés pendant 2 mois à la température ordinaire exposés à la lumière solaire.
Les essais subséquents ont révélé que chaque cachet avait conservé environ 93% de son activité thérapeutique. On a essayé ensuite la poudre en la conservant pendant 2 mois à une température de 40 à 41 C après quoi elle possédait encore 91% de son activité primi- tive.
Exemple 12. - Préparer un mélange intime en poudre sèche con-
<Desc/Clms Page number 6>
tenant 32 molécules-gramme de lactose, 1 molécule-gramme de ménadio- ne et environ 2,4 molécules-gramme de bisulfite de sodium, puis dé- layer le mélange au moyen de 400 molécules-gramme d'aau pour former une crème. On peut étaler celle-ci en couche mince et la dessécher dans le vide à une température ne dépassant pas environ 50 C puis réduire en poudre le produit desséché. On lavera cette poudre au moyen d'alcool, comme dans les exemples précédents, pour la dessé- cher et l'agglomérer ensuite en comprimés.
Dans tous les exemples précédents, la dessication de la compo- sition finale s'effectue par un traitement thermique qui, ainsi qu' il a été dit à propos de l'exemple 1, est limité à une température d'environ 80 C afin que la préparation conserve ses propriétés an- ti-hémorrhagiques.
Le dosage ordinaire, pour le produit sodique décrit ioi, varie entre environ 2 et environ 4 milligrammes du composé d'addition ac- tif présent dans la poudre, ces quantités variant proportionnelle- ment pour des substances d'un poids moléculaire différent.
Il semble que la formule de constitution véritable du produit d'addition thérapeutiquement actif soit plus ou moins une question de conjecture. Quoi qu'il en soit, la technique indiquée dans ce qui précède conduit à. coup s'Or à un produit thérapeutiquement actif, tandis qu'en s'en écartant sensiblement on n'est plus sûr d'y abou- tir. Il est possible de produire la substance thérapeutiquement ac- tive en n'employant qu'une seule molécule-gramme de bisulfite et une seule molécule-gramme de ménadione, et par une détermination du point de congélation de solutions on peut constater qu'on se trouve en présence d'un produit d'addition final défini dont le poids molé- culaire est égal à la somme des poids moléculaires de la ménadione et du bisulfite particulier mis en oeuvre.
Cependant, on sait éga- lement que d'autres produits thérapeutiquement moins actifs peuvent avoir le même poids moléculaire.
Dans la plupart des exemples ci-dessus, on peut préparer la solution aqueuse de bisulfite en dissolvant ou suspendant la base dans l'eau et faisant passer de l'anhydride sulfureux dans la solu- tion de la base, simplement à titre de commodité.
On peut préparer un produit d'addition solide à base de bisul- fite et de ménadione par un procédé de cristallisation, mais les rendements sont médiocres. On peutaussi préparer un produit ne ren- fermant pas de bisulfite en excès, mais un tel produit est impropre à la conservation-et à la fabrication de comprimés, bien qu'une tel- le solution, à la connaissance de la Déposante, possède, lorsqu'elle est de préparation récente, l'efficacité thérapeutique désirée. L'ex ces de bisulfite en question accélère la dissolution de la ménadio- ne, les diverses cristallisations et précipitations s'effectuent plus facilement et les rendements sont uniformément élevés. L'excès de bisulfite a également pour conséquence un produit qui demeure stable dans des conditions de conservation xxxxxxx variées.
Les produits des exemples précédents se présentent primitive- ment sous des formes légèrement colorées, mais des formes n'offrent aucun inconvénient thérapeutique. On suppose que cette coloration est due essentiellement à la présence de traces de sulfonate. Comme on l'a indiqué précédemment, on peut faire disparaître cette colora- tion par lavage à l'alcool lorsqu'il s'agit de produits sensiblement insolubles dans ce dernier, et par dissolution dans l'alcool avec repréoipitation par l'éther dans le cas de produits solubles dans l'alcool.
Les solutions aqueuses de l'un quelconque des produits solides décrits ici conviennent très bien pour l'application parentérale.
Mais un important domaine d'application de la ménadione est la voie buccale, c'est à dire l'absorption par le tube digestif. Lorsqu'on emploie à cet effet de la mémadione ordinaire on est obligé, pour obtenir les résultats désirés, d'administrer en même temps les doses nécessaires de sels biliaires à ceux des patients dont l'économie est déficiente sous ce rapport. Au contraire, non seulement les
<Desc/Clms Page number 7>
produits décrits ici sont stables et se dissolvent dans les zones de pH des suça gastriques et intestinaux,mais on peut les administrer à tous les patients sans sels biliaires et obtenir le plein effet de la vitamine K, même lorsqu'il s'agit de personnes chez lesquelles l'apport naturel des sels biliaires est insuffisant.