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AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION, résidant à NEW YORK.
PROCEDE DE FABRICATION DE COMPOSITIONS DE PENICILLINE.
La présente Invention .se rapporte à la fabrication de compositions de pénicilline et plus particulièrement à la fabrication de compositions thé- rapeutiques contenant un sel d'alcoylène diamine N-N'disubstitué de la péni- cilline
On a constaté que ces sels de pénicilline sont à la fois théra- peutiquemetn actifs et relativement insolubles dans l'eau, comparativement aux sels des métaux alcalins de la pénicilline. En fait, las comparaisons avec la procaïne-pénicilline indique que le sel de diamine est sensiblement moins soluble que le sel de procaïne et exerce donc une action plus prolongée quand on administre des compositions contenant le sel de diamine-pénicilline par voie orale ou parentérale.
On a constaté que,quel que soit le type de compo- sition utilisé,pour voie orale ou parentérale,les compositions suivant l'invention exercent, dans des conditions d'utilisation similaires à celles appliquées à la procaïne-pénicilline, une action qui se prolonge au moins deux à quatre fois plus que celle de la procaïne-pénicilline.
Parmi les problèmes que pose let préparation des compositions con- tenant la sel de diamine figure celui de la préparation d'un sel cristallisé susceptible d'être mis en suspension d'une manière satisfaisante dans un véhi- cule liquideen particulier en évitant des viscosités excessives, et celui de la mise au point d'une composition n'ayant pas tendance à boucher les ai- guillas hypodermiques.
On a constaté que, quel que soit le procédé de préparation appli- qué jusqu'à présent, le sel de diamine de la pénicilline est toujours obtenu sous forme de gros cristaux en aiguille, isolés ou sous forme de macle ou dendrites, mais toujours de type cristallin aciculaire. Si l'on essaie d'uti- liser ces matières cristallisées dans les compositions pour injections paren- tériales. on constate toujours une tendance au bouchage des aiguilles hypoder-
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mique s de 45 centièmes de millimètre environ.
On se heurte -toujours au pro- blème du bouchage par les cristaux aciculaires quand on utilise les cristaux formés naturellement, quel que soit le procédé de fabrication ou de'traite- ment appliqué et, si :L'on réduit ces cristaux à une fine dimension particu- laire,on se heurte à un problème nouveau, à savoir l'excessive viscosité des solutions qui en rend l'usage extrêmement difficile.
Les essais effectués pour obtenir des structures cristallisées' non-aciculaires ne bouchant pas les aiguilles hypodermiques standard normale- ment utilisées pour les injections de pénicilline et ne se tassant pas trop ont porté sur divers procédés de recristallisation, après que les différents modes de réaction n'eurent pas réussi à donner un produit acceptable. On a essayé sans succès de nombreux solvants commerciaux connus, soit à cause de l'insolubilité du sel dans le solvant, soit à cause de la formation de cris- taux principalement circulaires quand le composé était appréciablement solu- ble.
On a trouvé, d'une manière tout à fait inattendue, que si l'on prépare le sel de pénicilline au sein de formamide, dans laquelle il est très soluble, ou si l'on fait recristalliser le sel de pénicilline en aiguille au sein de formamide, le type cristallin se modifie principalement en forme de tablettes ou de lamelles carrées ou rectangulaires. La dimension de ces cris- taux lamellaires peut être déterminée par les conditions appliquées. Toute- fois, quelles que soient la dimension et l'épaisseur des lamelles, cette forme cristalline se montre supérieure à la forme en aiguille pour les com- positions destinées aux injections parentérales.
Dans les compositions pa- rentérales contenant à la fois les formes aciculaires et lamellaires avec prédominance de la forme lamellaire, on évite également des viscosités ex- cessives ou le bouchage de l'aiguille de 45/100 de mm., de manière satisfai- sante. Aucun autre solvant ne s'est montré aussi apte que la formamide à produire le sel de diamine sous une forme essentiellement lamellaire.
L'exemple suivant constitue une illustration du mode de prépara- tion de la forme aciculaire du sel de pénicilline décrit ci-dessus.
Exemple 1.
On dissout environ 63 go de pénicilline potassique G dans 160 cc, d'eau.
On dissout par ailleurs dans 160 ce. d'eau environ 30 g. de di- acétate de N,N'-dibenzyléthylène diamine.
On mélange les deux solutions goutte à goutte, en ajoutant en même temps environ 280 ce. d'eau, en agitant au cours de l'addition, qui demande deux heures environ. On sépare par filtration le produit cristallisé et on le lave à l'eau, puis à l'acétone et on le sèche. Les cristaux obtenus sont sensiblement aciculaires, principalement sous forme de macles et d'aiguilles isolées. Toutefois, par suite de la lenteur de l'addition, on peut obtenir des cristaux relativement épais, d'un rapport substantiel longueur/largaur.
Les exemples suivants illustrent des procédés d'obtention de la forme lamellaire nouvelle suivant l'invention de la N.N-di-benzyléthylène diamine-di-pénicilline G.
Exemple 2.
On dissout 100 g. de pénicilline potassique G dans 300 ce. de formamide aqueuse à 50%.
On ajoute 37 g. de N,N'-dibenzyléthylène diamine à 2 litres de formamide et on neutralise par addition de 18,5 g. d'acide acétique glacial.
A cette solution chauffée à 55 C. on ajoute en agitant la solution de pé- nicilline potassique. On ajoute -ensuite lentement 650 cco d'eau de manière à provoquer la cristallisation. On refroidit le mélange à 5 C.et on sépare les cristaux par filtration, on les lave à l'eau, à l'acétone et à l'éther, puis on les sèche dans un esiccateur sous vide. Les cristaux obtenus sont
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sous forme de lamelles régulières dont la densité apparente -est de 0,4. Ce produit est satisfaisant sous forme de suspension aqueuses injectables.
Exemple 3.
On dissout 100 go de pénicilline potassique G à la température ambiante dans 360 ce. de formamide réglée à pH 6,8 environ.
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On chauffe le mélange à 360C. et on agite modérément.
On mélange 240 ce. de diacétate de dibenzyléthylène diamine 1,25 N vers 36 Co avec 290 ce. de formamide de pH 6,8 environ et on ajoute lentement ce mélange à la solution de pénicilline potassique. On ajoute alors environ 300 ce. d'eau distillée et on refroidit le mélange complet vers 5 C. avant
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de séparer par filtration les cristaux de NoN'-dibenzyJéJ.è# diamine-dipéni- cilline G formés, ' On lave les cristaux à l'acétone et à 1 ethero On peut, si on le veut, enduire ces cristaux de lécithine par lavage à l'aide d'une solution éthérée de lécithine A l'état non enduit, ces cristaux ont généralement la forme de lamelles rectangulaires denses et régulières, avec très peu de cristaux fins.
Exemple 4.
On dissout 100 go de pénicilline potassique G dans 2 litres de formamide à 55 Ce
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On ajoute lentement à la solution agitée de pénicilline-potiassi- que 53,5 g. de diacétata de NoN'-clibenZYléthylène diamine (110 z de la quan- Lité théorique) dans 1100 ce. d'eau,à 50'DG,. La cristallisation se produit avant que la totalité de la solution de diacétate de NoN'-dibenzyLéthylène - diamine ait été ajoutée On refroidit le mélange au bain de glace avant filtration. On lave les cristaux à l'eau, à l'acétone et à l'éther.
Les cristaux se présentent sous la forme de lamelles carrées, assez régulières.
Dans les exemples précédents, on peut ajouter une petite quantité d'acétone (environ le dixième du volume de la formamide) à la solution de
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pénicilline-formamide de manière à en réduire la viscosité et à en faciliter la filtrat ion
L'usage d'un milieu principalement anhydre au cours de la réaction donne des cristaux plus épais et plus dense que ceux que l'on obtient normale- ment en présence de plus fortes quantités d'eauo
Dans les exemples 2 et 3, il est à noter que, ou bien on ajoute de l'acide à la formamide (exemple 2), ou bien la formamide est réglée à un
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pH voisin de la neutralité, c'est-à-dioè à 6,8 environ (exemple 3). On a découvert que la formamide contient généralement de l'ammoniaque, surtout après repos, laquelle diminue le rendement en sel de pénicilline.
On ob- tient des rendements nettement meilleurs quand on traite la formamide à l'aide d'un acide de manière à réduire la basicité jusqu'à neutralité ou même aci-
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dite légère. On peut utiliser un acide quelconque, mais il est préférable de choisir un acide donnant le même sel que le sel en traitement. Par exem- ple, si l'on utilise un diacétate d'une alcoylène diamine,il est préférable d'utiliser l'acide acétique glacial en vue de la neutralisation.
Bien que les exemples ci-dessus intéressent la cristallisation au sein d'un milieu formé de formamide et d'eau, celle-ci agissant pour diminuer la solubilité du sel de diamine dans la solution, accélérer la cristallisa- tion et augmenter le rendement, on peut également obtenir les cristaux lamel- laires suivant l'invention au sein de formamide sensiblement pure en diminuait la température d'une solution relativement chaude du sel de pénicilline dans la formamide.
Inversement,bien que les exemple s se rapportent à la cristal- lisation au sein d'un milieu où la formamide est en excès, ce qui constitue
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le procédé préféré, on peut encore obtenir des cristaux lamellaires mê'me quand la teneur en eau du milieu est telle que la teneur en formamide ne dépasse
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pas 15 % en volume environ. Toutefois, si l'eau est en excès, les cris- taux lamellaires sont minces et ne sont pas aussi satisfaisants que les lamelles plus épaisses produites au sein d'un excès de formamide.
L'agitation de la solution au cours de la formation des'cristaux ne doit pas être trop rapide si l'on désire obtenir des cristaux gros et épais.
L'agitateur en forme d'ancre convient.. Une agitation du type homogénéisant produit un cisaillement excessif qui donne des particules trop petites. Des températures relativement basses au cours de la cristallisation donnent éga- lement des cristaux lamellaires petits. Bien que l'on puisse utiliser des
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températures atteignant 60 C. environ pour former le sel de pénicilline, il est préférable d'utiliser une température de 20 à 45 C. environ. Pendant la cristallisation, on peut refroidir les solutions entre 0 et 20 C.
Les exemples 2 à 4 illustrent la cristallisation dé sel de péni- cilline au sein de formamide contenant une certaine proportion d'eau à l'er- fet de réduire la solutibilité du sel de pénicilline, et on a déjà fait re- marquer que l'on pouvait opérer en présence d'une faible proposition d'un au- tre solvant pour améliorer mécaniquement la filtration. Il est toutefois également possible d'opérer la cristallisation au sein d'un mélange de sol- vants de manière à obtenir les cristaux lamellaires désirés, à la condition qu'il existe une notable proportion de formamide. On peut ainsi obtenir, à
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l'aide d'un mélange de formamide et de diméthylformamide, des cristaux de pénicilline du type lamellaire à la condition qu'il y ait au moins 50 % en- viron de formamide dans le mélange solvant.
Les exemples suivants illustrent la recristallisation sous forme lamellaire de cristaux initialement du type aciculaire Exemple 5
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On dissout 25 g. de NoN'-dibenzyléthy1ène diamine-dipénicilline G dans 500 cco de formamide à 60 Co, et on ajoute lentement en agitant 150 cc. d'eau de manière à précipiter la- dlbenzyléthylène diamine -pénicilline. L'ad- dition d'eau terminée, on refroidit le mélange à onc., on filtre, on lave à l'eau, à l'acétone et à l'éther et on sèche sous vide. La dibenzylétbylène diamine -pénicilline cristallisée est sous forme de lamelles carrées et rec- tangulaires courtes.
Exemple 6.
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On dissout à 60 C. 5 g. de pénicilline potassique dans le mélan- ge solvant suivant :
Formamide 50 cc.
Isopropanol 50 cc.
Eau 2,5 ce.
On ajoute lentement 1,20 ce.(110 %) d'une solution aqueuse 1,25 N
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de diacétate de dibenzyléthy3.éne diamine à la solution agitée de pénicilline potassique, puis 50 ce. d'eau pour achever la cristallisation. On refroidit le mélange à 0 C. au bain de glace, on filtre, on lave à l'eau, à l'acétone et à l'éther et on sèche sous vide. Le produit titre 1170 unités par milli- gramme . Les cristaux sont sous la forme de lamelles carrées et de rectan- gles courts.
On peut utiliser d'autres solvants que l'isopropanol tels que,
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par exemple, le méthanol, l'éthanol, le cyanure de méthyle, le âiacétone-alcool, Ia s cristaux de N.N.1-dïbenzyléthylène-diamine-dipEnicilline G propres aux compositions pour injections parentérales suivant l'invention, tels qu'ils sont obtenus dans les préparation 2 à 6 ci-dessus, possèdent les propriétés physiques et optiques suivantes :
1. Forme cristalline : lamellaire (carrée ou rectangulaire)
2. Système cristallin : orthorhombique
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3. Longueur lenteou allongement positif.
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.o Indice de réfraction parallèle à la longueur s I956o 5. Indice de réfraction perpendiculaire à la longueur : a 19530
6. Forte biréfringence (0,035).
7.Extinction parallèle9 ce qui indique que les axes optiques sont parallèlesaux axess cristallographique s
Le procédé décrit ci-dessus d'obtention de la forme lamellaire cristalline au lieu de la forme aciculaire est appliqué essentiellement à la préparation de compositions parentérales.
Un autre aspect de l'invention comporte l'application du procédé
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décrit à la préparation de la N.Nl-dibenzyléthylène-diamine-clipénieilline pour obtenir la forme cristalline désirée dans la préparation de combinai- sons spéciales possédant d'importantespropriétés médicales.
Un procédé qui s'est montré très intéressant est la préparation
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d'une combinaison de NoN'-dibenzyléthylène diamine-dipénicillîne et d'un sel relativement plus soluble dans l'eau de pénicilline pour obtenir un taux san- guin initial élevé, associé à un taux sanguin prolongé. Un autre aspect de
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l'invention est l'utilisation d'une combinaison à8 antibiotique s de manière à agir sur une large gamme bactérienne. A titre d'exemple, la combinaison de îïoH'-dIben2yléthylène¯d lamine -dlpénlellline avec les sulfonamides s'est mon- trée étonnamment effective en raison de son effet inhabituellement prolongé.
La procaïne-pénicilline a été le premier antibiotique à base de pénicilline dont on a constaté qu'il exerçait une action prolongée relative- ment aux sels de pénicilline solubles dans l'eau antérieurs bien connus. Il semble,par exemple,que l'effet de la procaïne-pénicilline par injection se prolonge au moins pendant 48 heures quand on effectue 1'injection aux doses normales. Bien que la durée de l'action de la procaïne-pénicilline ait été reconnue très avantageuse dans le traitement de nombreuses maladies bactériennes, on recherchait une composition assurant des taux sanguins plus élevés pendant le même temps.
A la suite de récentes études, on a proposé des compositions contenant une combinaison de procaïne-pénicilline avec un sel de pénicilline soluble dans l'eau tel que la pénicilline potassique. On s'est efforcé d'obtenir le taux sanguin relativement plus élevé assuré par le sel de pénicilline soluble dans l'eau;
, combiné avec l'action prolongé concomitante de la partie formée par la procaïne-pénicilline.,
On a toutefois constaté que,bien que la combinaison de pénicil- line potassique et de procaïne-pénicilline donne un taux sanguin plus élevé que la procaïne-pénicilline seulela durée d'action de la composition est considérablement réduite relativement à celle qu'on pourrait normalement es- pérer en se fondant sur l'action de la procaïne-pénicilline elle-même En effets, les sels de pénicilline solubles dans l'eau paraissent agir comme des agants solubilisants des formes moins solubles de pénicilline,en réduisant de manière très Importante la durée de l'action de la procaïne-pénicilline.
En fait,la durée d'action de ces compositions est réduite de 50%. Pour re- médier à cet effet solubilisant,il apparaît alors nécessaire d'utiliser des proportions sensiblement plus grandes de procaïne-pénicilline de manière à pouvoir maintenir l'effet initial à 48 heures. Des expériences répétées ont vérifié ce phénomène,ce qui amène à conclure que l'effet d'un sel quelcon- que de pénicilline relativement soluble dans l'eau sur un sel moins soluble
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est de réduire la durée normale d'action de ce dernier sel On a toutefois constaté que, bien que l'effet solubilisant soit net dans les combinaisons de sels alcalins de pénicilline et de pxaeaâne pé= nicillinecertaines compositions nouvelles comportant un sel de pénicilline relativement soluble dans l'eau, combiné avec un sel de pénicilline relative- ment insoluble dans l'eau,
ne présentent pas les inconvénients notés pour
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les compositions sus-mentlonnées On a constaté que si l'on prépare des- corn#
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positions de pénicilline en utilisant une forme spéciale de NoN'-dibenzyléthylè- ne diamine-dipénicilline, on peut obtenir des compositions exerçant une ac- tion particulièrement prolongée, avec un taux sanguin Initial élevéo
Les compositions suivant l'invention ne manifestent pas - ou seu- lement de manière insignifiante - de réduction de l'action prolongée de l'élé- ment le plus soluble de la composition. Les compositions entrant dans le ca- dre de l'invention non seulement donnent les taux sanguins initiaux élevés produits par l'élément le plus soluble dans l'eau de la composition, mais en- core conservent longtemps leur action.
On a ainsi préparé une composition contenant un sel de diamine et un sel de pénicilline relativement soluble dans l'eau. Etant donné qu'on pouvait s'attendre à ce que le sel de diamine
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choisi donne par lail-môme un certain taux sanguin. pendant environ 14 jours, et que la combinaison avec le sel le plus soluble donne un taux effectif san-
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guin ne dépassant pas 7 jours environ mais un taux initial élevé, on a eon-' staté de fagon inattendue que la composition donnait un taux sanguin initial élevé et une durée d'action effective d'environ douze jours.
Pour préparer les combinaisons entrant dans le cadre de l'inven- tion, on commence par préparer la forme cristalline convenable du sel de dia- mine de la pénicilline Comme on l'a dit, c'est la forme- cristalline lamel- laire qui est la meilleure pour à peu près toutes les compositions.
Un ré- glage convenable des conditions, par exemple de la température, permet d'ob- tenir des cristaux lamellaires de dimensions et d'épaisseurs- diverses, Tou-
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tefois, que les lamelles soient grosses ou petites-, épaisses ou- minces,, elles sont supérieures aux aiguilles ou aux formes aciculaires-pour- les compositions parentérales et, ce qui est surprenant, c'est encore le cs- me- quand les lamelles ont une dimension ne dépassant pas 5 à 10 microns, car les viscosi- tés excessives que l'on constate dans le cas des cristaux en aiguillas ne
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se manifestent pas quand les dimensions particulaire s- des lamelles sont ré- duites à une faible valeur.
On-doit mentionner le fait que les cristaux de pénicilline du
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type en aiguilles ou aciculaire sont utilisables dans" les compositions dont la puissance est sensiblement inférieure à 300o000 unités¯par centimètre cu- be On peut éviter des- viscosités excessives ou le bouchange en utilisant ce type de cristaux si la puissance est.. effectivement maintenue à 2000000 u-
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nltés par centimètre cube ou moins. Si l'on recherche une puissance plus grande, de l'ordre de 300.000 unités ou plus, la forme lamellaire des cristaux est, essentielle-.
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On- doit faire remarquer que, alors que la forme lamellaire des cristaux est nécessaire pour les compositions injectables, on peut utiliser les cristaux de pénicilline en aiguille pour les compositions- buvables en milieu aqueux ou absorbables sous forme de. comprimés. On notera que les compositions suivant l'invention peuvent être utilisées sous forme de compo- sitions injectables en suspension- liquide ou à l'état sec à mettre en sus- pension au moment de l'emploi; on peut aussi les-utiliser à l'état, de suspension aqueuse ou à l'état sec a mettre en suspension au-moment de- l'emploi, à absorber par voie buccale. En outre, on peut mettre les compositions sous la forme de comprimes à absorber par voie buccale.
Bien que les compositions absorbables par voie buccale aient des effets moins prolongés que les compo- sitions Injectables, elles s'administrent plus facilement et elles assurent
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un taux sanguisu plus élevé et un effet plus prolongé qu'aucune des composi- tions connues jusqu'à présent.
D'une manière générale, toutes les compositions suivant l'inven-
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tion comprennent un sel d'alcoylène diamine N oN' -disubstitué de la pénicilli- ne, associé à un-.sel de pénicilline plus soluble dans l'eau. Il est préféra- ble de mélanger la NoN'-dibenzyléthylène diamine-pénicilline ou la FoN'-di (alpha-mé'thylbenzYl.)-é1iblène diamine -pénicilline avec un sel de pénicilline plus soluble dans l'eau,.
ou bien on peut mélanger les deux sels d1.WJ1inique so
Dans le cas de la dibenzyléthylène diamine-pénicilline, on prépa- re des compositions appropriées comprenant un sel alcalin de la pénicilline
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ou de la procaïne -pénicilline, ou des associations de ces trois sels de pénicilline Une autre composition suivant 1'invention utilise la dibenzyl-
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éthylène diamine-pénicilline et la NoN' di-(alpha-méthylbenzyl)-éthylène diamine-dîpénieilline. Une autre association entrant dans le cadre de l'in- vention est une combinaison de ce dernier sel avec un sel alcalin -de la pé- nicilline sous forme d'un mélange à deux constituants, ou d'un sel alcalin de pénicilline avec la dibenzyléthylène diamine-pénicilline.
Quand on-prépare des suspensions liquides destinées aux injections parentérales, on peut utiliser une suspension aqueuse ou huileuse, mais la suspension aqueuse est préférable. Si l'on utilise un véhicule huileux, il peut être constitué d'une ou de plusieurs huiles végétales avec préférence
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pour 1$hulle d'arachide ou l'huile de sésame.
Que le liquide soit huileux ou aqueux, il est souvent désirable d'utiliser un agent de mise en suspension, mais ce n'est pas toujours néces- saire. Quand on juge bon de disposer d'une suspension huileuse un agent de suspension convenable peut être la cire d'abeille,une huile végétale hy- drogénée ou du monostéarate d'aluminium. Dans le cas des véhicules aqueux, des agents appropriés de mise en suspension sont les produits hydrophiles tels que les gommes naturelles comme la gomme arabique,la gomme adragantela
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gomme icasaya, la pectine, la gélatine, l'agar-agar, la dextrine, 9 etc ou des- agents synthétiques hydrophiles et en particulier les sels de carboxyméthyl- cellulose, la méthyl-cellulose,
la polyvinyl-pyrrolidone ou le dextraneo On entend ici par polyvinyl-pyrrolidone la matière décrite sous cette dénomina- tions, dans la publication éditée en 1951 par la Général Aniline and Film
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Corp et Development Dept o Nen Yoxs9 New Yor)6 et traitant de sa préparation, de ses propriétés et de ses applications.
Bien entendu, les agents de mise en suspension utilisés doivent être sensiblement inertes et inoffensifs, dans les proportions utilisées dans les compositions,,
Les compositions injectables ou buvables. indépendamment du sel
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de pénicilline et de ou des ents de suspension qu'elles contiennent, con- tiennent utilement un agent stabilisant ou tampon destiné à prolonger la du- rée possible de stockage et un agent de conservation destiné à inhiber l'ac- tion bactérienne ou fongicide.
L'alcool benzylique, le benzoate de sodium,
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ainsi que les p-hydroxy benzoates d'alcoyle constituent des agents Intéres- sants de conservation, et le carbonate de calcium, les divers mélanges tam- pons phosphatés ou l'un quelconque des agents décrits dans le brevet des
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Etats-Unis d'Amérique N 2<>438 106s du 23 mars 1948, constituent des agents tampons appropriés.
De mffma9 si l'on désire obtenir d'autres propriétés, on peut enduire les particules de pénicilline à l'aide d'un agent mouillant tel que la lécithine de manière à augmenter les caractéristiques mouillantes
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du sel de pénicilline, et on peut ajouter également des agents émttlsiornaants, des agents tensio-actifs et des agents anti-mousse tels que, par exemple, divers esters partiels d'acides gras supérieurs du sorbitant ou des polyoxyal- coylènes connus sous les noms de "Spans" ou de "Tweens", des alcoyl-arylpo-
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lyéther-alcools ou leurs sels connus sous les nomte de "tritons", 9 les esters dialcoylique s du sultosuccinate de sodium connus sous les noms d' "Aérosols", etc.
Les compositions parentérales peuvent également contenir une substance destinée à les rendre isotoniques, par exemple la chlorure de sodium, Pour les suspensions buvables, on peut incorporer des matières colorantes, sucran- te et des parfums, pour les rendre acceptables par les enfants.
Dans le cas des suspensions huileuses ou aqueuses destinées aux
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injections parentérales, la dimension particulaîre des sels de pénicilline peut strie comprise entre $ et 150 microns environ, une¯ proportion de 95 % des particules étant de préférence d'une dimension inférieure à 10 microns et une proportion de 50 % étant comprise entre 8 et 10 microns environ. S'il est
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question d'un mélange sec. à mettre en suspension aqueuse au moment de l'emploi9 le s dimensions particulaire s peuvent être comprises entre 5 et 150 microns environ, 50 % au moins des particules étant comprises entre 20 et 40 microns environ.
Pour les compositions buvables, du type aqueux, les dimensions par-
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ticulaire s sont sensiblement les marnes que pour les suspensions aqueuses injectables.
On peut,pour les compositions buvables, faire appel à la forme
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aciculaire ou à la forme lamellaire de cristaux du cli-sel de pénicilline, la forme lamellaire étant préférable pour les compositions liquides. pour éviter les viscosités élevées. Les dimensions particulaires peuvent.-dire comprises entre 5 et 150 microns environ. Dans le cas des compositions li-
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quides, on utilise des dimensions particulaires relativement faibles, 50 % environ des particules ayant une dimension de 8 à 10 microns, alors que dans
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celui des comprimés à absorber par voie buccale, on. peut utiliser des dimen- sions parti=la:ires de 5 à 150 microns.
Les- compositions liquides buvables utilisant la to1'-dibenzyl éthylène dlamine-dlpénlcllline sont remarquablement précieuses en thérapeu- tique infantile, en particulier pour les enfants qui, en raison. de leur jeune ag,ne peuvent avaler des comprimés. Les compositions buvables comprenant ce- sel de pénicilline au sein d'un véhicule aqueux légèrement parfumé se sont très répandues en raison de leur facilité d'administration. Jusqu'ici tous
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les sels de pénicilline connus, et même la procalne-pénieilline, étaient suf- fisamment solubles dans l'eau pour communiquer à la médication la saveur amè- re caractéristique de la pénicilline.
Aucun agent parfumant n'était assez fort ou acceptable par voie buccale pour masquer l'amertume de la pénicilline. Au contraire,les suspen- sions buvables contenant le sel de diamine sont d'usé insolubilité dans l'eau telle qu'elles sont pratiquement insipides.
Comme dans le cas de la composition injectable,on peut utiliser pour la composition liquide buvable l'un quelconque des aganta de mise en suspension décrits ci-dessus, qui sont normalement utiles avec un véhicule aqueux, le sel de sodium de la carboxyméthyl-cellulose étant là encore l'a- gent de suspension de choix.
Les exemples suivants illustrent l'invention, mais ne sont bien entendu nullement limitatifs.
Exemple 7.
On prépare de la manière suivante une composition thérapeutique injectable :
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37ibenzyl.éthyléne d3amine-c3ipénicilline 3000000 unités (cristaux lamellaires) (80 % pulvérisés) (20 % uicronisés} Pénicilline potassique 100.000 unités
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On mélange la composition ci-dessus avec de la carbozyméthyleel- lulose et du carafe de sodium, on pulvérise et on "micronise" On tamise la produite à, une dimension particulaire moyenne- de 70 microns environ, puis on procède à sa stérilisation Cette composition, au sein d'un véhicule aqueux, forme une suspension convenant aux usages médicaux et vétérinaires.
Exemple 8.
On prépare une composition thérapeutique sous forme sèche propre à être mise en milieu aqueux au moment de l'emploi, conformément à la formu- le suivante :
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Dibenzyé1ihylène diami.nS-dipénicil1ne G 150.000 unités (lamellaire, pulvérisée) Frocaïne-pénioilline G (pulvérisée) 15?opC1 unités Pénicilline potassique G 100.000 unités
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<tb> (pulvérisée <SEP> ) <SEP>
<tb>
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On mélange cette composition avec du citrate de sodium de la manière indiquée ci-dessus et on stérilise. On remplit des flacons de cette matière sèche et stable de manière à obtenir une préparation thérapeutique contenant environ 4000000 unités de pénicilline par centimètre cube.
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Exemple 9o On prépare une composition thérapeutique de la formule suivante: Dibenzylétbylëne diamine-dipénictI.;L1.ine G 2400000 unités (lamellaire, pulvérisée) Dibenzylét.hylène diamine-dipénicilline G 600000 unités
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<tb> (lamellaires <SEP> micronisée)
<tb> Procaïne-pénicilline <SEP> 3000000 <SEP> unités
<tb>
<tb> (pulvérisée)
<tb>
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On mélange cette composition avec de la carboxyméthyleellulose et du citrate de sodium et on la stérilise de la manière habituelle. a Addi- tionnée de 2 ce.d'eau de manière à former une seule doseelle donne une sus- pension stable pour injection intramusculaire à usage médical ou vétérinaire.
Exemple 10.
On prépare une suspension aqueuse d'un produit préparé par l'as- sociation de 300 millions d'unités Oxford de cristaux micronisés lamellaires
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de dibenzyléthylène dlamine-dlpénicllllne G et 100 millions d'unités Oxford de cristaux de procaïne-pénicilline pulvérisés avec du citrate de sodium, de la lécithine, de la polyvinylpyrrolidone de lacarboxyméthyleellulose, du monopalm1.a1ie de sorbitant et du monopalmitate de polyoxyéthylène-sorbitan, avec addition de benzoate à titre d'agent de conservation et d'assez d'eau pour obtenir un volume de 1 litre.
Cette préparation thérapeutique est une suspension régulière de
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dlbenzyléthylène diamine-dipénicilline G et de procaïne-pénicilline G, stable et convenant aux injections intramusculaires à usages médicaux ou vétérinai-- reso L'injection de 1 cco de ce produit fournit 300.000 unités Oxford de di-
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benzyléthylène dïamîne-dipénieîlline G cristallisée et 100.000 unités Oxford de procaïne -pénicilline Go Exemple 11, On prépare une composition thérapeutique à l'état sec pour être mise ultérieurement en suspension aqueuse injectable,conformément à la formu- le :
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Dîbenzyléthylène diamine-dipénicilline G 1500000 unités (lamellaire pulvérisée) 13i-(alphanétlaylbenzyl)-êthyLène diamine-
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<tb> dipénicilline <SEP> G <SEP> (pulvérisée) <SEP> 150o000 <SEP> unités
<tb>
On mélange soigneusement avec du citrate de sodium et de la car-
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boxyméthylcellulose et on stériliser la composition ci-dessus, puis on la met dans un flacon,additionnée de 1 ce. d'eau, elle fournie 300.000 unités de pé- nicilline pour Injection intramusculaire pour les usages-médicaux et vétérinaire s Exemple 12.
On prépare une composition thérapeutique sous t'orme d'une suspen-
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sion aqueuse de la marne manière qu'il est décrit dans l*e#3mple 109 sauf que l'on modifie les éléments de pénicilline. On utilise en l'espèce 500oo0 uni- tés de dibenzyléthylène diamiI-d1pén1cl1line G au lieu des 3000000 unités in- diquées e1iap. lieu de la proQa'ïne-pénici111ne G9 150.000 unités de dî--,(alpha- méthylbenzyl)-éthylène diamine-dipepicilline G à l'état pulvérisé et enduit de lécithine
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Exemple 13.
On prépare une composition thérapeutique pour voie buccale en mélangeant 180 millions d'unités Oxford de cristaux lamellaires "micronisés" de dibenzyléthylène diamine-dipénicilline G avec 180 millions d'unités de
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proaa!ne-pénicilline Go On ajoute à ces antibiotiques du saccharose, une ma- tière colorante;, du citrate de sodium, de la carboXÎll-ce1Jnlose et un benzoate à titre d'agent de conservation. On ajoute ensuite assez d'eau
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pour que chaque fraction de 5 ce. e suspension fournisse environ 300a000 unités Oxford.
On peut remplacer la procaïne-pénicilline G, dans l'exemple
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ci-dessus, par la pénicilline potassique G ou la NoN' -di-(alpha-méthy1benzyl)- éthylène diamine-dipénicilline Go Une autre composition buvable peut compren- dre une association du sel dibenzylique, du sel de di-(alpha-méthylbenzyle) et de la pénicilline potassique Go D'autres associations entrant dans le ca- dre de l'invention viendront facilement à l'idée des spécialistes.
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La "micronisaT.i,on.l1 des lamelles de pénicilline s'effectue par broyage très fin du sel de pénicilline à l'aide d'un jet d'air sous pression, ce qui provoque la fragment-ation à une dimension particulalre généralement de l'ordre de 5 à 20 microns environ, mais habitue lisant de moins de 10 mi- crons environ. La pulvérisation se fait à l'aide d'un dispositif à marteau donnant une fragmentation relativement grossière, de l'ordre de plus de 20 microns environ
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Comme on l'a dit dans les exemples ci-dessuq, on peut préparer des compositions appropriées avec ou sans agents de mise en suspension mais il est préférable d'en introduire et l'agent de misa en- suspension préféra- ble et principal est la carboxyméthylceîluloseo La quantité de cette matière utilisable dans le s formules ci-dessus peut être comprise entre 0 et 1% en poids environ.
La polyvinylpyrrolidone peut être utilisée dans une propor-
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tion atteignant 1,5 %, l'agar-agar jusqu'à 0,5% environ, la dextrine, le dex- trane, la gomme acacia jusqu'à 8 environ-, la gomme Karaya ou le gel de mousse d'Irlande jusqu'à 2 % environ. On peut également utiliser dans une proportion pouvant atteindre 1 % environ la mét2piceIIuIose de viscosité de 1500 cpso, la pectine et l'adragante. La gélatine est utilisable jusqu'à 4 % environ et l'alginate de sodium jusqu'à 098 environ.
La teneur en agent stabilisant peut également varier et la quan- tité de citrate de sodium ou de potassium peut È?Tre comprise entre Ofl5 et 5 % environ en poids. Le phosphate de sodium, mono- ou di-basique, est éga- lement efficace et utilisable dans une proportion de 0,05 à 2 % environ.
Pour ce qui concerne les agents mouillants,on peut faire appel
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aux sorbitans et aux dérivés polyoxyaleoylène s bien connus. On citera en particulier le monolaurate , le monopalmitatele monostéarate et le monooléate, dans une proportion comprise entre 0,05 et 0,3 % environ. Quand on ajoute de la lécithine à la suspension,sa proportion est comprise entre 0,1 et 3 % environ; sous forme d'enduit déposé sur la pénicilline,elle est de 0,5 à 6 % en poids environ.
Quand on utilise des agents de conservation, on peut faire appel
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au phénol, à l'alcool benzylique, au benzoate de sodium ou aux p-hydroxy- benzoate d'alcoyle inférieurs. La proportion de phénol peut être comprise
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entre Ofl25 et 0,5 % en poids, celle d'alcool benzylique et de benzoate de sodium entre 0,5 et 1 % en poids, celle de benzoate de méthyle entre 0,12 et 0,25% et celle de benzoate de propyle et de butyle entre 0,013 et 0,05 % en poids, environ.
Dans les compositions buvables, on peut utiliser un parfum, une matière colorante ou un agent sucrant quelconque, tel que le saccharose, le sucaryle ou la saccharine. La proportion de saccharose peut être ainsi de 5 à 30 % en poids et celle de- =aryle ou de saccharine- de 32 à 260 mg.
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Tous las pourcentages ci-dessus expriment des poids par unité de volume de basepar exemple des grammes pour 100 ce. de produit les compositions suivant l'invention telles qu'elles sont décri- tes produisent des taux sanguins exceptionnellement prolongés avec un effet thérapeutique initial élevé. On n'a constaté en aucun cas que l'élément de pénicilline le plus soluble dans l'eau réduisit de manière notable la durée ds action prolongée du sel de pénicilline le moins soluble
Gomme on l'a fait remarqueron peut également élargir le spec- tre bactérien et à cet effet associer diverses sulfonamides aux sels de dia- mine-pénicilline. On a constaté que l'association de ces composés avec le gel d'alumine donnait des résultats inattendus.
Il est généralement admis que les adsorbants réduisent la vites- se d'absorption des drogues par voie oraleen partie en limitant leur dis- ponibilité, en partie en garant leur accès aux surfaces absorbantes (Sollmann,
A Manual of Pharmacology,, 1948). On supposait donc que l'administration si- multanée d'un médicament et d'un adsorbant par voie buccale abaissait -Le taux et la durée d'action du médicament en s'opposant à une absorption maximum avant l'élimination par la tractus digestif
On a constaté que l'activité antibiotique améliorée d'une associa- tion de sulfonamide et de pénicilline pouvait être maintenue pendant une pé- riode plus longue qu'il n'avait été possible de l'obtenir jusqu'à présent.
On a en outre constaté que cette association pouvait etre fournie sous une forme buvable acceptable,soit sous la forme d'une suspension aqueuse soit sous celle de comprimé. On a obtenu ces résultats grâce à la découverte inattendue que l'incorporation d'une association- de sulfonamide et de péni- cilline dans un véhicule formé essentiellement d'alumine hydratée à titre d'agent d'action prolongée améliorait l'activité antibiotique de ladite com- binaison.
En outre,en raison de l'action prolongée exercée par un tel ad- sorbant dans cette combinaison, on pensait que les matières huileuses hydro- fuges, par exemple une huile minérale,augmenterait cet effet d'action prolon- gée en retardant la solubilisation et l'absorption du médicament.
Il n'en est rien en fait, et on a constaté d'une manière inattendue que l'alumine hydratée associée à la combinaison antibiotique en principe exempte de ma- tières huileuses hydrofuges prolongeait la durée de l'activité thérapeuti- que de la combinaison relativement à une composition contenant des matières huileuses hydrofuges
Bien que la présente invention puisse n'intéresser qu'une seule sulfonamide ou une association de plusieurs sulfonamides à activité thérapeu- tique,
on a constaté qu'il était habituellement désirable d'utiliser deux ou plusieurs sulfonamides pour obtenir les avantages d'une activité antibio- tique supérieure et moin de risque d'anurie etc. On a obtenu des résul- tats particulièrement intéressants en utilisant, dans la combinaison suivant 1' inventions une association triple comprenant de la sulfadiazine (2-sulfa- nilamide-pyrimidne). de la sulfamérazine (2-sulfaniamido-4-méthylpyrimidine) et de la sulfaméthazine (2-sulfanilmido-4,6-diméthy;
[uriomidne). On peut utiliser d'autres sulfonamides bien connues au- lieu des précédentes, Sont ainsi d'une efficacité égale dans la combinaison suivant, l'invention les sul- fonamides thérapeutiquement actives telles que la sulfaquinidine,la sulfapy- ridinela sulfasu;xidine,la suflathalidne \1 le sulfathiazoe et le sulfisoxi- xol.
On a en outre constaté que l'utilisation de sels d'alcoylëne-dia- mine substituée de la pénicilline dans la combinaison permettait de tirer par- ti des propriétés exceptionnelles de ces composés pour préparer des médica- ments buvables à grande activité thérapeutique et acceptables. Par exemple, une des objections principales à l'usage des divers sels de pénicilline dans les préparations buvables est leur saveur amère caractéristique. les sels d'alcoylène diamine substituée de la pénicilline sont d'une insolubilité telle
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que leurs suspensions aqueuses sont pratiquement insipides et peuvent être facilement acceptées par voie orale.
L'insolubilité et la stabilité rela- tives de ces sels de pénicilline sont également très avantageuses en ce que Inactivité thérapeutique est plus longue en raison de l'absorption
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plus lente, lastabilité à l'égard de la désactivation par le s'sécrétions gastriques permet d'administrer des doses moins fréquentes;, quelle que soit la teneur gastrique,sans risque, de désactivation avant l'absorption, et en ce que l'augmentation de stabilité prolonge la durée possible de stocka- ge.
Comme on l'a dit,le produit suivant l'invention peut être préparé sous forme de comprimés secs ou sous forma de suspension aqueuse.
Dans le cas des comprimés:, les ingrédients principaux sont de l'alumine hydratée en poudre, un sel d'alcoylène diamine substitué de la pénicilline (de préférence de la dibenzyléthylène diamine-dipénicilline G ou "Benzé.;..
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1ibacillf) de la su1.1"adiazine de la sulfamérazine, de la sulfaméthazins9 avec des liants, des excipients et une matière colorante Les ingrédients principaux de la suspension aqueuse sont las sels de pénicilline sus-men-
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tionnés, les sulfonamides, le gel- aqueux d'alumine (de préférence exempt' de substances huileuses)les agents de conservation;,, les matières parfumée s et le a agents- de-mise- en suspension,,
L'exemple suivant décrit la préparation d'une composition préférée suivant l'invention, mais cet exemple est bien entendu purement il-
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1.ustira'tif et nullement limitatif,, EMM]21e LL.
A 3 millions d'unités de dibenzyléthylène diamine-dipénicilli- ne G (en cristaux lamellaires micronisés) on ajoute 3,33 go de sulfadia- zine, de sulfamérazine et de sulfaméthazine chaque On mélange ces anti- biotiques avec 35 ce.de gel d'alumine. On ajoute alors au mélange du si- licate de magnésium et d'aluminium hydratédu sucredes agents parfumants, de la glycérine et un benzoate à titre d'agent de conservation. On ajou- te une quantité d'eau suffisante pour faire 100 ce.
On constate que la composition ci-dessus, dont 5 ce. contien-
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nent 150.000 unités Oxford de diamjne-pénicillfaie et 0916 g de chacune des sulfonamide, est efficace en thérapeutique médicale et vétérinaire.
Bien que les exemples ci-dessus illustrent la préparation de compositions renforcées assurant un taux sanguin initial élevé en mëme temps qu'une action prolongéeet aussi la préparation d'une composition à action prolongée de pénicilline et de sulfonamides,l'opérateur est à même de préparer une composition simple ne contenant qu'un seul antibiotique du type diamine, quand on ne vise qu'à une action prolongée sans rechercher à renforcer l'action antibactérienne ou à élargir le spectre bactérien, et l'invention est susceptible de variantes sans qu'on s'écarte de son ca- dre et de son esprits
L'exemple suivant se rapporte à une composition huileuse in-
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jectable ne faisant appel qu'à des cristaux lamellaires de N.N'-dibenzyl- éthylène èliamine-èli,
pénicill1n& à Exemple 15
A un litre d'huile d'arachide on ajoute 20 g. de monostéarate d'aluminium en poudre. On agite lentement le mélange et on la chauffe en n'augmentant la température que de 50 C.au plus par minute. On chauffe
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3usqu.'à I25 Co en continuant- d'agiter, puis on- arrête le chauffage mais on continue. à agiter lentement- jusqu'à refroidissement du gel à la 'tempé- rature ambiante.
On ajoute 300 millions d'unités Oxford de cristaux lamellaires
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de dibenzyléthylène diamine-dipénicilline G (dont 95 e des particules sont
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inférieures à 10 microns) à 700 cc. d'huile d'arachide avec 2 %* de mono- stéarate d'aluminium en agitant lentement. On ajoute alors une quantité suffisante de gel d'huile d'arachide à 2 % de monqstéarate d'aluminium pour amener le volume de la suspension à 1 litre On agite pendant une heure de manière à faire une suspension homogène
Cette préparation thérapeutique est une suspension homogène de dibenzyléthylëne diamine-dipénicilline G,
stable et propre à être admi- nistrée par injection Infra-musculaire chez l'homme et l'animale L'injec- tion de 1 cc. fournit 3000000 unités Oxford de dibenzyl-éthylène diamine- dipénicilline G.