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Publication number: BE480572A
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Description


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  " Perfectionnements à la préparation d'acides amino-carbo- xyliques aromatiques   ".   



   La présente invention est relative à des perfectionne- ments à la préparation d'acides   amino-carboxyliques     arorna-   tiques et plus spécialement d'acide p-aminosalicylique 
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 (acide 2-hydroxv-L-a.ninobenzoique) . 



   L'acide   p-aminosalicylique   est connu et on a montre récemment qu'il possède une valeur pharmaceutique . Cet acide est difficile à obtenir par les   procèdes   de synthèse connus. 



   La demanderesse a découvert à présent que l'acide 
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 p-arflinosalicylique peut être préparé avec un bon rende- ment , par réaction d'anhydride carbonique sur du   m-amino-   phénol, en présence d'alcali. 

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  Suivant 1.-' =)r. ', iEntE? invention, un SE'1 de rllt. 1 c.Cc.¯ 7¯' de' 11;)cj':, 1, i)sal.' l7.Cai'F ost )r"':'r' (-)1 chauffant du rfJ.-aL1innr':1'.n()1 2V(-', de l'anhydride carbonique, dé l'alcali et de l'eau . On 'ut chauffer le c.-i;;1i,10 ';r,ol avec ;le l'anhydride carbonique et un hy=:.ro:(r0'C:J' carbonate ou bicarbonate de "tra7. alcalin , en }-!'" :.S"l:.C0; d'eau!. Il est 1nlpr(ent trs avants ''eux l T (. ')1ú-1?r du bicarbonate de   métal alcalin.   La quantité   d'alcali   doit au moins être 
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 équivalente È. la quantité de m-aminophénol. Ainsi, le m-a.;<1inophnol peut être dissous dans une solution aqueuse d'un équivalent de soude caustique et être chauffé avec de l'anhydride carbonique. 



   La réaction peut, si on le désire, se faire sous   pres-   sion, bien que ceci ne soit pas essentiel. Elle peut, par exemple, se faire en faisant passer bulleà bulle de l'anhydride carbonique dans une solution aqueuse chau- de d'un bicarbonate de   mitai   alcalin contenant du m-amino- phénol Si la réaction se fait sous pression, on peut avantageusement chauffer en autoclave un mélange d'anhy- 
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 dride carbonique solide, de ru-aminophénol, de bicarbonate potassique ou sodique et d'eau. 



   La demanderesse a découvert, en outre, que la réac- tion progresse de façon satisfaisante à des températures supérieures à 100 C et qu'il   n'est   pas nécessaire d'em- ployer de la pression pour atteindre ces. températures. 



  Toutefois, les   températures   ne doivent pas excéder   135 C,   
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 étant C'lOIlT1= qu'à une tenpérature voisine ou supérieure au point de fusion du produit, il se produit une décarbo- xylation. La   température     préférée   se situe aux environs de   135 C.   



   Suivant une   forme de   réalisation appropriée de la présente invention, un sel de   métal   alcalin de l'acide 

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 p-aminosalicylique est préparé en chauffant du m-amino- phénol avec de   l'anhydride     carbonique   et de l'alcali à une température comprise entre 105 et 135 C au sein d'un alcool polyhydroxylé. Les alcools polyhydroxylés sont miscibles à l'eau, ce qui constitue une propriété facili- tant un traitement subséquent des réactifs et permettant en même temps de les chauffer à des températures de 105 à 135 C dans des récipients ouverts. Le solvant employé de préférence est le glycérol. L'alcali et 1''anhydride carbonique nécessaires peuvent être employés sous la forme de carbonate alcalin, le bicarbonate de potassium étant préféré . 



   Suivant une forme de réalisation préférée de l'in- vention, le m-aminophénol et le bicarbonate de potassium ou le.bicarbonate d'un autre métal alcalin sont dissous dans du glycérol et la solution est maintenue à une   tempé-   rature de 130 C environ pendant 2 à 5 heures, en faisant simultanément passer de l'anhydride carbonique dans la solution. 



   'Divers procédés peuvent être adoptés pour isoler l'aci- de p-aminosalicylique du produit de la réaction. Suivant un de ces procédés, le produit de la réaction est dilué à l'eau et ensuite acidifié, par exemple à l'aide d'acide chlorhydrique, jusqu'à être justement acide   aU   tournesol Le précipité résultant d'acide p-aminosalicylique libre/est alors séparé par filtration . Suivant une autre procédé, le mélange réactionnel est versé dans un excès d'acide chlorhydrique dilué et le chlorhydrate de l'amino- acide, qui se sépare sous forme solide, est lavé et séparé, par exemple par filtration, puis séché et mélangé à du bi- carbonate de métal alcalin et additionné d'une quantité suffisante d'eau pour décomposer le chlorhydrate .

   Le précipité est alors filtré pour séparer la solution de 

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 chlorure de m.'ta]- alcalin. L'acid.e oeuf être ..ia:ri.±F.i "ar dissolution dans Il ;t1 er, la solution .ant (L'ccilor'R au uoyen dr. charbon dn bois pt :1%-a;;o;<.lr et l'acide amino- s x, 1 5L c j T 1 F. < j ;:. :: taj1 t enfin pr'.'.cipit .< .o :j ce- 4on ;:1 ' .± t h e 4 pétrolp. 



  Pa.r ce. ;:=:>c."<l..', il Pst pois;5.'ol.r .i tni>tn.nir un pro- ii:.i = dont le point .la fusion s'dlëve 1LO C ou dav,"'n- tr:#F: . Ch produib .?Ti:#J ptr; encore .?1#,r:1.d'5::' 1>.:r rncristal- ii:ii:t;1.<>r  partir '.i )nd'd'.;n'jl. Do Cl't,1, '.t.''n:.(.i"f', ori. o'?t5.+:it des a.i.;,j:,,ill<:x incolores fondant 1# 150-1)1 Éo Toutefois, le point dr' F, c) n n'ost ..;i:s un critère 1.e pure- td Gntj2re':.ent satisfaisant, "tant donnd que 1.F cor:1pOS2 sP .."l=or.ij..<:#;. ;, des to.a"'''.r':.tur'"s :]tr#1=<'<.s, Le point dp fu- sion r0el J. <> "n s <# r ir dépend 1 F. l'allure e ù u ; chauffage . 



  L'invention est illustra p<..r Ins e><r.:.:nl=s s;:1.van.ts;, niais elle n'est pas là,i<iS.t4e par ceux-ci. 



    Exemple   
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 Du m-ainophn01 (25 1;r) , du bicarbonate de potassium (153 gr.), de l'anhydride carbonique solide (20 s¯r A ) et de l'eau (150 ml) sont   @lacés   dans un autoclave d'une capacité de   700   cc et sont chauffés à 120 Cpendant 6 heures. Après refroidissement   de     l'autoclave   on ouvre celle-ci et on y trouve une solution brune avec une croûte solide et un peu de solide en suspension. Le con- tenu de l'autoclave est fortement   dilue,   par lavage de   l'autoclave à     l'eau.   La solution resultante est acidifiée à   l'aide     d'acide   chlorhydrique jusqu'à acidité au tournesol 
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 J²:JC'JÇ.'1XjJi1G)[.

   On obtient un précipite (15 .3r.) d'acide p-amino- salicylique   fondant 1;.   140 C   (déc.).   



   On ne   constate   aucun   abaissement   du point de fusion par mélange du   produit   à u n spécimen   authentique     préparé   par un   procède   connu . 

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  Exemple 2 
Le processus est le même que.celui de l'exemple   1,   si ce n'est que le bicarbonate potassique est'remplacé par 126 gr. de bicarbonate sodique et que les solides sont séparés par filtration avant acidification par l'acide chlorhydrique . Le rendement est sensiblement le même. 



   Exemple 3 
On mélange du m-aminophénol (40 gr.) à du bicarbona- te potassique (239 gr) dans de l'eau distillée (260 ml). 



   Le mélange est placé dans un autoclave et de l'anhydride carbonique est introduit jusqu'à ce que la pression attei- gne 5 atmosphères. Le mélange est chauffé à 120 C pen- dant 6 heures, la pression étant maintenue à 5 atmos-   , phères   par ajustement d'une valve de décharge adaptée à l'autoclave . Après refroidissement, le contenu de l'auto- clave est séparé et versé, en agitant, dans un excès d'a- cide chlorhydrique concentré .Après repos de 30 minutes, le produit est éliminé par filtration., lavé à l'eau et séché. 



   Le chlorhydrate m.p. résultant est décomposé en l'acide libre au moyen d'une proportion équimoléculaire de bicarbonate sodique . L'acide est séché pendant une nuit à 45-50 C et purifié par dissolution dans l'éther,suivie de filtration sur charbon de bois et de précipitation à l'éther de pétrole. 



   Une série de telles réactions a donné un rendement moyen en acide   p-aminoalicylique   jaune-pâle (point de fusion   140-144 C)   d'environ 30 à 40 % du rendement théo- rique . Par recristallisation de la matière mentionnée ci-avant à partir de méthanol aqueux, on obtient des aiguilles fondant à 150-151 C. A l'analyse, on obtient: 
C =54,80 %; H = 4,55 %, N = 9,30 %. Le composé de formu- 
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 le C7H70]N requiert : C = 5,9 %; H = ,5 , N = 9,15%. 

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 Du ,iJ-01(''1'''0''"''"'101- (1 1:;...r  est ',11'; à du bicarbona- te potassique (8 ¯;^. ) et le @12nge est c1:grç" dans un flacon d'une CR0ncit ctc 23 litres. On ajoute du gjl;ic<4- rol (2 litres) et le ; '1 :rl -e est apite.

   Un courant constant d'anhydride carbonique est introduit dans le -.1'l(-1J!.,ce et la tP,ï,.r;^c t?i,ç est ;'iort':.E: a 13f)OC.. Cette i,FC.,:r''vul^e est maintenue pendant 4 heures environ. 



  Le r.1,Llnge est a<::en<1 à se refroidir et vers" dans un grand volume   il'eau .   La solution aqueuse   cst   acidifiée au moye d'acide chlorhydrique concentre . Le chlorhydrate 
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 d'acide p-a(flinosf11icyliqt1.p est rrocipite et se'car4 par   filtrat ion.    



   Le chlorhydrate est   mélange,   en agitant, à son   équivalent   de bicarbonate sodique dans de   l'eau.   L'acide   libre   est   sépara   par filtration et séché à   30-40 C',     L'acide   brut   ainsi     obtenu     est     @     par     dissolution   
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 dans l'ether, 1 solution cther-'e e :-t:;Tlt décolorée au charbon de bois, 15.F.ti"."9 et v2-'--'nl"'/)p a un quart de son volume . Ll2,cicle p-aninosalicylique de couleur crariie paie est i:r=;Ct¯1?lt' =¯8 la solution athcree élU noyen d'ether de pétrole . Il a un point do fusion de 1140-lt,.' C (avec décom- position).

   Le. rendement atheint C()0 .r.   le   
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 D'autres alcools ¯m...<l.j-l:j;±lroxj-1µs , tels que,'T';"2-pro:-:>y- lëne-glycol, euvpnt être enpioyés a la place de glycerol. 



    REVENDICATIONS   
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 1. Procud" de '}r!;)".rp'ion d1un sel de mtal alcalin d'acide .>-<:mi.n:;n#-¯15.cjrl-j.cj1=e, caractriH en 0  qu'or: chauffe d..: m-pminoph'.nol avec dp l'anhydride carbonique,   .de   l'alcali et de   l'eau.

Claims

2. Procéda suivant la revendication caractérisé EMI6.7 en en que l'alcali est du ##<.:. a; :ii-.t# o1=. du bicarbonate de <Desc/Clms Page number 7> métal alcalin.

3. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendica- tions 1 et 2,caractérisé en ce que le chauffage s'effec- tue jusqu'à une température supérieure à 100 C.

4. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendica- tions 1 à 3, caractérisé en ce que les réactifs sont chauf- fés ensemble au sein d'un alcool polyhydroxylé.

5, Procédé suivant la revendication 4,caractérisé en ce que le chauffage s'effectue jusqui'ià une tempéra- ture comprise entre 105 et 135 C.

6.. Procédé suivant l'une ou'l'autre des revendica- tions 4 et 5,caractérisé en ce que l'alcool polyhydroxylé est du glycérol.

7. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendica- tions 3, 4, 5 et 6, caractérisé en ce qu'on emploie une température de 130 C environ.

8. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendica- tions 1 à 7 caractérisé en' ce que l'alcali employé est du bicarbonate potassique .

9. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendica- tions 1 à 8,caractérisé en ce que le mélange réactionnel est dissous, après refroidissement, dans de l'eau et acidi- fié à l'aide d'un excès.d'acide chlorhydrique, le chlor- hydrate d'acide p-aminosalicylique ainsi précipité étant séparé de la solution aqueuse.

10. Procédé suivant la revendication 9,caractérisé en ce que le chlorhydrate séparé"est mélangé une quantité équivalente de carbonate sodique et d'eau et en ce que l'acide p-aminosalicylique solide libre est isolé du mélange.

11. Acide p-aminosalicylique, lorsqu'il est préparé par le procédé suivant l'une ou l'autre des revendi-