BE486759A - - Google Patents

Description

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  "Procédé pour la préparation d'une composition bactériostatique" 
La présente invention se rapporte aux préparations bactério- statiques contenant,-dans une solution claire, essentiellement aqueuse, et en une concentration plus grande que sa solubilité dans l'eau, - un agent bactériostatique antibiotique insoluble dans l'eau, en particulier un agent bactériostatique   polypeptique   antibiotique insoluble dans l'eau, et spécialement l'agent anti- biotique tyrothricine, et un agent cationique d'humidification qui est aisément soluble dans l'eau ou dans un milieu essentielle- ment aqueux, en donnant dans l'un ou dans l'autre cas une solution claire,

   lequel agent d'humidification est un sel (non toxique dans 

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 les concentrations utilisées dans les préparations pharmaceutiques du type décrit dans la présente demande de brevet) d'un composé   ammonique   quaternaire d'hydrocarbures aliphatiques, ayant la formule générale dans laquelle R, R1, R2, et R3 sont tous des radicaux d'hydrocarbures aliphatiques, à chaîne droite ou ramifiée, et saturés ou non saturés, dont l'un, R, est un radical à poids moléculaire élevé, ayant avantageusement de seize à dix-huit atomes de carbone, tel que les radicaux de cétyle, stéaryle (octadécyle), oléyle (octadécényle), et analogues; tandis que chacun des trois autres.

   Rl' R2 et R3, est un radical à bas poids moléculaire n'ayant pas plus de quatre, et avantageusement pas plus de trois atomes de carbone,tel que les radicaux de méthyle, éthyle, propyle,   isopropyle   allyle, butyle, et analogues; et X est un ion ou anion d'acide, et particulièrement un anion halogène tel que brome, chlore, iode, et est aussi l'anion d'au- tres acides, tel que d'autres acides inorganiques, par exemple d'autres acides minéraux, tel que le sulfate et le nitrate, et le cyanure, et analogues, ainsi que l'anion d'un acide organique tel qu'un acide aliphatique inférieur, comme l'acétate et analogues, ou un acide aromatique tel que le benzoate et analogues. 



   Dans la présente demande de brevet, les susdits composés quaternaires d'ammonium sont désignés sommairement par "composé   ammonique   quaternaire d'hydrocarbures aliphatiques,   mono-élevé,     tri-bas".   Dans chacune des compositions visées par l'invention, il n'est pas nécessaire qu'il soit fait usage d'un seul agent cationique d'humidification individuel soluble dans l'eau, car un mélange de n'importe quels agents appropriés indiqués peut être employé,, et est effectivement utilisé. En conséquence, l'expres- sion qui vient d'être mentionnée est utilisée pour englober géné- ralement un mélange des agents appropriés d'humidification, ainsi que chacun d'eux individuellement. 

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   Les applications thérapeutiques d'antibiotiques tels que la tyrothricine en particulier, ont été fortement limitées et re- tardées à cause de l'insolubilité d'un agent tel que la   tyrothri-   cine, dans des milieux aqueux, et parce qu'il n'est pas d'une application très efficace et utile lorsqu'il est dissous dans les   milieux dans lesquels il est soluble, tel que : acétone,   bioxane, pyridine, acide acétique cristallisé et autres, en raison de la forte toxicité indésirable de ces véhicules.

   Les essais   d'utilisation   d'agents antibiotiques tels que la tyrothricine, dissous dans ces milieux indiqués en dernier lieu et dilués avec de l'eau, n'ont donné que des résultats limités à cause de l'insta- bilité de tels mélanges et leurs effets nocifs dans les diverses compositions contenant l'agent antibiotique et sur l'activité anti-   bactérienne   de l'agent en question. Ces essais ont également donné lieu à d'autres résultats indésirables et négatifs, qui contri- buaient à la limitation de l'usage possible de ces agents anti- bactériens. 



   Selon la présente invention, il a été découvert que les agents bactériostatiques antibiotiques insolubles dans l'eau, tels que les   polypeptiques   antibiotiques insolubles dans l'eau, et spécialement la tyrothricine, peuvent être préparés sous la forme de solutions claires, transparentes et stables, de ces agents dans un milieu aqueux contenant un tel antibiotique en une concentration plus grande que sa solubilité dans l'eau, et qu'une telle solution peut être diluée à tout degré désiré, sans autre changement que la réduc- tion de la concentration, de sorte que l'utilisation thérapeutique de ces agents antibactériens s'en trouve largement étendue à de nom- breuses applications nouvelles qui ne pouvaient pas être envisagées précédemment. 



   Ainsi, la présente invention permet l'obtention de prépara- tions thérapeutiques stables à action   antibacterienne,   contenant un agent antibactérien antibiotique insoluble dans l'eau, tel que 

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 les   polypeptiques   antibactériens antibiotiques insolubles dans l'eau, spécialement la tyrothricine, dissous clairement en une concentration plus grande que sa solubilité dans l'eau, dans un milieu aqueux comprenant un agent cationique d'humidification du genre spécifié et qui est lui-même soluble dans l'eau ou dans un milieu essentiellement aqueux, en donnant une solution claire dans l'un ou l'autre cas. 



   Bien que la tyrothricine soit indiquée comme exemple parti- culièrement efficace et avantageux du constituant antibactérien antibiotique approprié des préparations selon l'invention, d'autres agents antibactériens antibiotiques insolubles dans l'eau peuvent être utilisés conjointement avec ou en lieu et place de la tyro- thricine, ainsi que ceux qui n'ont qu'une solubilité limitée dans l'eau, tels que:   gramicidine,     gramicidine   S, tyrocidine, subtiline, fumigacine, appelée autrement acide helvolique, ou glitoxine, et analogues. Aussi bien,les types insolubles dans l'eau que ceux qui ont une solubilité limitée dans l'eau sont   designés   d'une façon générique dans la présente demande de brevet par l'expression "insolubles dans l'eau". 



   Ces agents spécifiques d'humidification décrits ci-dessus corme etant utilisables dans les compositions selon l'invention, sont cationiques et sont solubles dans l'eau ou dans un milieu essentiellement aqueux, par exemple une solution aqueuse contenant une faible proportion allant par exemple de moins de un pour-cent environ jusqu'à 25 pour-cent environ d'alcool, de façon à fournir une solution claire dans chacun des cas envisagés, c'est-à-drie une solution qui ne présente aucune opalescence, trouble ou   précipita-   tion indésirable. D'autres caractéristiques plus détaillées des agents d'humidification utilisables seront indiquées dans la suite. 



   Les compositions intéressant la présente invention comprennent uniquement l'agent antibiotique choisi, insoluble dans l'eau, et l'agent d'humidification choisi, soluble dans l'eau, comme seuls 

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 ingrédients essentiels présents dans l'eau ou autre milieu essen- tiellement aqueux, tel qu'un milieu contenant en majeure partie de l'eau et une proportion relativement faible a'alcool, par exemple d'un pour-cent, ou même moins, jusqu'environ   5   pour-cent d'alcool, ou bien les compositions peuvent également contenir, en plus de ces deux ingrédients essentiels, d'autres ingrédients servant par exemple d'agents- tampons pour contrôler la concentration en ions d'hydrogène, de la composition, ou d'agents aromatisants, ou encore, les dites compositions peuvent aussi contenir, avec ou sans agents- tampons et agents aromatisants,

   d'autres constituants exerçant un effet thérapeutique, tel qu'un autre agent antibactérien, par exem- ple un sulfonamide ou un phénol, et analogues, ou un agent vaso- constricteur ou vaso-presseur, ainsi qu'un préservatif, ou analo- gue, si on le désire. 



     Etant   donné la grande variété des compositions particulières possibles intéressant la présente invention, les préparations cor- respondantes, stables et claires, contenant de la tyrothricine dans un milieu essentiellement aqueux, peuvent être d'un emploi étendu dans la médication sous de nombreuses applications, et notamment pour être administrées par l'extérieur ou par voie bucale, plus particulièrement pour les soins des membranes muqueuses des diver- ses cavités du corps, telles que l'oeil, l'oreille, le nez et la gorge, le tube digestif et les voies genito-urinaires, de la cavité   intrapéritonéale,   ainsi que de la cavité pleurale et de blessures ouvertes. 



   Ainsi, les compositions obtenues selon l'invention sont appli- cables sous la forme d'un Concentré stable de tyrothricine, dissous en solution claire dans un milieu aqueux avec l'agent   d'humidifica-   tion applicable choisi, soluble dans l'eau, ou sous la forme de gouttes   à   base de tyrothricine pour le nez ou pour les oreilles, d'un liquide pour rincer les yeux ou la bouche, d'un pansement humi- de, de losanges, de tablettes, de suppositoires rectaux et urétraux, d'onguent, de gelée, et analogues, dont tous ou certains se trouvant 

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 sous la forme liquide peuvent être constitués premièrement et essentiellement par l'agent antibactérien actif insoluble dans l'eau, tel que spécialement la tyrothricine, dissous dans le milieu aqueux contenant l'agent d'humidification choisi soluble dans l'eau,

   du type décrit ci-dessus comme étant approprié, avec ou sans addition d'un agent-tampon compatible voulu quelconque, ou d'un mélange de tels agents, et d'une huile aromatisante com- patible voulue quelconque, ou un mélange de telles huiles, ainsi que d'un préservatif approprié quelconque. 



   Les compositions préparées selon l'invention peuvent 'être illustrées par les exemples suivants, sans toutefois y être limitées. 



  Exemple 1 - Solution concentrée de   tvrothricine.   
 EMI6.1 
 
<tb> 



  Tyrothricine <SEP> .......... <SEP> 2,5 <SEP> gr.
<tb> 
<tb> 



  Ethanol <SEP> .............. <SEP> 25. <SEP> cc./100 <SEP> ce. <SEP> de <SEP> solution
<tb> concentrée
<tb> 
 
 EMI6.2 
 Bromure ammonique de cétyle diméthyle ëthy7-e .... ,5 gr ./lOOec. 
 EMI6.3 
 
<tb> de <SEP> solution <SEP> concentrée,
<tb> 
 Eau, pour compléter à 100 c.c. 



  Exemple 2 - Bain oculaire de tyrothricine. 
 EMI6.4 
 



  Tyrothricine . 0 ............................ 0.02% 
 EMI6.5 
 
<tb> Bromure <SEP> ammonique <SEP> de <SEP> cétyle <SEP> triméthyle <SEP> ...... <SEP> 0,04 <SEP> % <SEP> 
<tb> 
<tb> Rydrochlorure <SEP> d'hydrastine <SEP> .................. <SEP> 0,02 <SEP> % <SEP> 
<tb> 
 
 EMI6.6 
 Sulfate de berbérine acide a e e o , o m m m o e m a s e a. 0,0 % 
 EMI6.7 
 
<tb> Camphre <SEP> .................................... <SEP> 0,02%
<tb> Borate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> ........................... <SEP> 2,2 <SEP> %
<tb> 
 
 EMI6.8 
 Acide borique e o m m m , m o 0 0 , e e s o s , m m m 0 o m 1 e m va9 % Benzoate de sodium ,;? ;0 Benzoate de sodium ......QO................ 0,05 Eau, pour compléter à 100   %.   



  Exemple   3 -   Solution de   tyrothricine -   
 EMI6.9 
 Tyrothricine ........................... 0,05 % Bromure ammonique d' octacécnle9 
 EMI6.10 
 
<tb> diméthyle <SEP> éthyle <SEP> ............... <SEP> 0,05%
<tb> 
<tb> Sthanol <SEP> 1.00 <SEP> %
<tb> 
 

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 EMI7.1 
 
<tb> G-lycol <SEP> de <SEP> propylène <SEP> (pour <SEP> rendre <SEP> la <SEP> solution
<tb> 
<tb> isotonique) <SEP> 0,80
<tb> 
 Eau,pour compléter à 100 %. 



  Exemple 4. - Gouttes nasales de   tyrothricine.   
 EMI7.2 
 Tyrothricine a o e o 0 o a v n v s o s e e s e c o c e o o e 0 % Hydrochlorure de béta-phénylpropanolajuilne 1,5 
 EMI7.3 
 
<tb> Saccharine <SEP> soluble <SEP> ................... <SEP> 0,02%
<tb> 
 
 EMI7.4 
 Phosphate monopotassique ...e.......... ld' 4 % 
 EMI7.5 
 
<tb> Phosphate <SEP> disodique <SEP> ................... <SEP> 0,17 <SEP> %
<tb> 
<tb> Bromure <SEP> ammonique <SEP> d'octadécyle <SEP> diméthyle
<tb> éthyle <SEP> 0,05 <SEP> %
<tb> 
 
 EMI7.6 
 'tila1 " . " G ..... G 0 C El- . et & e " e e . II: G ;; 8 .

   III ou38 ;0 eau, pour   compléter   à 100 % 
Alors que les exemples précédents des compositions. préparées selon   l'invention,   comprenant de la   tyrothricine   et l'agent d'humidification choisie soluble dans l'eau, du type décrit, consistent en une solution concentrée, un bain oculaire, une solution (applicable dans les lavements, les pansements humides, et analogues), et des gouttes nasales;

   les solutions aqueuses, stables et claires, selon l'invention, peuvent également être préparées sous la forme d'instillations otiques, de vaporisations ou d'autres modes d'application par 
 EMI7.7 
 projection dans l' otc-hinolarynalogie, la solution aqueuse des deux ingrédients essentiels pouvant aussi être incorporée dans des gelées, émulsions et   onguents,   contenant la   tyrothri-   cine dissoute dans la phase aqueuse. 



   Pien que chacun des exemples particuliers précédents de compositions aqueuses, stables et claires contenant de la tyro- thricine et l'agent d'humidification, soluble dans l'eau, ait été donné avec la liste de ses ingrédients individuels- spécifi- ques, chacun des ingrédients individuels peut être remplacé, en tout ou en partie, par n'importe quel autre ingrédient possédant 

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 les caractéristiques requises pour le but particulier dans le- quel l'ingrédient spécifique avait été inclus dans la composition. 



  Ainsi et bien que l'invention soit spécialement efficace avec la tyrothricine (avec de deux centièmes à cinq centièmes pour cent, tel qu'utilisé dans les solutions diluées), cette dernière peut être remplacée par tout autre antibiotique auibadterien   polypep-   tique insoluble dans l'eau, par exemple   gramicidine S   ou tyro- cidine (chacune d'elles dans les mêmes valeurs de concentration dans le cas de solutions diluées), ou   gramicidine   (entre deux millièmes   à   un centième pour cent dans les solutions diluées),. et analogues. 



   L'agent cationique d'humidification, soluble dans l'eau, ne doit pas forcément être limité, dans les exemples individuels ci-dessus, à l'agent particulier indiqué respectivement dans ceux-ci, mais il peut être remplacé, dans chacun des exemples, par l'agent spécifique d'humidification utilisé dans un quelconque des autres exemples, ou par tout autre agent cationique d'humidi- fication rentrant dans le cadre décrit avec référence à la formule générale indiquée et définie dans le préambule de la présente description, par exemple:

   a. bromure   ammonique   de cétyle   triméthyle   b. bromure   ammonique   de cétyle triéthyle c. bromure   ammonique   de cétyle   diméthyle   N-butyle d. bromure   ammonique   d' oléyle   triméthyle   e. bromure   ammonique   de stéaryle   triméthyle     f.   Chlorure ammoniuqe de cétyle   triméthyle   
 EMI8.1 
 g. iodure arJi11onique de cétyle -tr.irOOthyle h. iodure   ammonique   de cétyle   triéthyle   i. iodure   ammonique   de cétyle diallyle méthyle j. sulfate   ammonique   de cétyle   triméthyle   k. nitrate ammoniue de cétyle   triméthyle   1.

   cyanure ammonique de cétyle   triméthyle   

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 m. acétate   ammonique   de cétyle triméthyle n. tartrate   ammonique   de cétyle triméthyle o. benzoate   ammonique   de cétyle   triméthyle   p. salicylate   ammonique   de cétyle   triméthyle   
Parmi ces agents cationiques d'humidification qui sont applicables, ceux dans lesquels R1 et R2 sont tous les deux du méthyle sont particulièrement efficaces, et parmi ces derniers, dans lesquels R1 et R, sont tous les deux du méthyle, ceux dans lesquels R3 n'est pas supérieur   à   l'éthyle sont particuliè- rement appropriés.

   Par ailleurs, les sels quaternaires   d'ammo-   nium comportant un anion d'halogénure sont extraordinairement applicables, et le bromure est particulièrement bon. 



   De même, dans l'exemple   4,   l'hydrochlorure de bête-phényl-   propanolamina   ne doit pas nécessairement être présent en totalité comme hydrochlorure, car on pourrait faire usage de n'importe quel mélange désiré de l'hydrochlorure, et de n'importe quel autre sel approprié de   l'aminé,   et de la base ou de l'aminé libre.

   Par exemple, au lieu de 1,5   %   de l'hydrochlorure seul,; on peut utiliser   1,46     %   d'hydrochlorure et   0,04     %   de la base ou de l'amine libre,. ou bien on peut employer uniquement l'aminé libre ou un autre sel approprié de celle-ci, et sa concentration peut être variée, par exemple, entre 0,5 et 1,5   %.   De même la bêta-phénylpropanolamine peut être remplacée par une quantité équivalente de n'importe quel autre agent   vaso-constricteur   ou vaso-presseur à base de   phénalcoy-   
 EMI9.1 
 lamine, tel que: éphédrine9désoxyéphédriner amphétamine, para- hydroxy-alpha-méthyl-phénethylarnine, bêta-hydroxy-méta-hydroxy- phénéthyl-méthyI8mine et analogues. 



   Bien que chacune des compositions particulières selon les exemples individuels séparés et complets donnés ci-dessus puisse être préparée directement à partir des ingrédients indiqués, en effectuant les opérations nécessaires pour l'incorporation de   l'antibiotique   insoluble dans l'eau, chacune de ces compositions: 

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 ou toute autre composition selon l'invention, peut être préparée convenablement en partant d'une solution concentrée, par exemple, du type 'indiqué dans l'exemple l, et en ajoutant les autres in- grédients requis et la quantité d'eau voulue , pour finir avec la concentration spécifique de tyrothricine désirée pour la composition particulière envisagée. 



   La solution concentrée, qui peut par exemple   contenir jusqu'à   environ 35   %   d'éthanol dans sa composition, ou même davantage si on le désire, est préparée en humidifiant ou en dissolvant la tyro- thricine dans la quantité d'alcool qui est prise; par exemple, dans le cas de l'exemple 1, deux et demi grammes de tyrothricine sont dissous dans les 25 c.c. d'éthanol, soit en. versant l'étha- nol sur la tyrothricine et en   agitarlt,   soit en saupoudrant la tyrothricine sur l'alcool et en agitant pour humidifier la tyrothri- cine avec l'alcool.

   Il est habituellement désirable que la tyro- thricine soit pulvérisée avant de   l'utiliser   pour préparer la solution concentrée, et il convient d'employer d'environ dix à environ vingt parties de   l'éthanol   ordinaire   à   95 %. bien qu'on puisse même employer un peu plus d'antibiotique dans la prépara- tion initiale de la solution concentrée. Ainsi, l'antibiotique peut être dissous dans une quantité suffisante d'alcool, par exemple, pour donner une solution de cinq à vingt pour cent. ensuite, conformément aux prescriptions pour toute solution con- centrée particulière devant être mise sur le marché comme telle, on ajoute de l'eau en proportion,suffisante pour obtenir, par exemple, environ 25 c.c. d'éthanol par 100 $c.c. de la solution concentrée finale, comme dans l'exemple 1, par exemple. 



   Alors que l'exemple 1 illustre une solution aqueuse concentrée, il est également possible de préparer et de partir avec un concen- trot exempt d'eau et contenant toute concentration convenable de l'antibiotique dissous dans un solvant approprié, par exemple de la tyrothricine en quantité voulue pour donner une solution à deux et demi pour cent dans l'éthanol ou une concentration légèrement plus élevée ou même plus basse, si on le désire, ou dans un autre 

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 solvant ou même un mélange de solvants, comme en dissolvant   deux   et demi parties de tyrothricine dans cinquante parties d'éthanol et en ajoutant suffisamment de glycol de propylène pour faire cent parties.

   Depuis une telle solution concentrée on peut obtenir toute préparation finale désirée particulièrement, en procédant d'une façon similaire à celle qui a été décrite ci-dessus. 



   La solution concentrée peut contenir toute quantité désirée de tyrothricine, par exemple jusqu'environ deux et demi pour cent et même jusqu'environ cinq pour cent, le maximum étant dans tous les cas la quantité totale qui sera dissoute dans la quantité uti- lisée de l'agent particulier d'humidification qui est   employé.   



  Chaque type de solution concentrée peut être dilué avec de l'eau dans la mesure nécessaire pour obtenir toute concentration désirée de l'antibiotique, tel que la tyrothricine, dans la composition finale voulue. Pour la plupart des usages, par exemple pour les pansements humides, la solution concentrée tel que suivant l'exem- ple 1 peut être diluée jusqu'à cinquante fois son volume   original.   



  Pour une telle dilution, la solution concentrée peut être ajoutée   à   la quantité d'eau utilisée pour la dilution, ou bien l'eau peut être ajoutée à la solution concentrée, en n'agitant, dans chaque cas, qu'autant qu'il est nécessaire pour produire une dilution homogène, mais sans qu'une opalescence ou un trouble n'apparaisse dans aucun des cas envisagés. L'eau employée pour la dilution n'est pas obligatoirement de l'eau distillée, car l'eau de la dis- tribution, stérilisée ou non, peut aussi être utilisée avec la même efficacité. 



   La solution concentrée peut accidentellement contenir une tel- le concentration de tyrothricine et parfois aussi de l'agent catio- nique d'humidification choisi, soluble dans l'eau, qu'elle pourrait provoquer quelque manifestation toxique si une telle solution   concen-   trée était utilisée directement dans une certaine forme particulière de thérapie.

   En   réalité,   toutefois, la solution concentrée est en tout cas une préparation complète à usage pharmaceutique, qui est néanmoins préparée et vendue comme une préparation pharmaceutique finie et prête à l'emploi, mise à la disposition d'usagers tels 

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 que les médecins et les cliniques qui, en se servant d'eau distil- lée habituellement vendue avec la solution concentrée, ou d'une autre eau, peuvent diluer la solution concentrée jusqu'à la concen- tra.tion plus faible désirée de la tyrothricine, convenant à l'usage désiré dans chaque cas particulier. Une telle concentration plus faible est habituellement environ de l'ordre envisagé dans les exemples 2.3 et   4,   et à une telle concentration on ne note pas de   manifestations   toxiques gênantes.

   Ainsi, et bien que, sous une quelconque de ses formes de réalisation, la composition selon l'invention puisse contenir un agent cationique d'humidification. choisi, soluble dans l'eau, qui peut parfois provoquer quelque phénomène toxique s'il est utilisé à une concentration particuliè- rement élevée, par exemple comme dans la solution concentrée, il convient toutefois de noter que la classe des agents cationiques d'humidification, solubles dans l'eau, dans laquelle est choisi l'agent d'humidification individuel qui doit être employé dans une quelconque des compositions selon l'invention, est formée d'agents cationiques   d'humidification,  solubles dans l'eau ou dans un mi- lieu essentiellement aqueux, de façon à donner dans chaque cas une solution claire et ne provoquant pas de phénomènes toxiques indésirables,

   par exemple des phénomènes irréversibles, en cas d'utilisation aux dosages requis par le traitement spécifique. 



   Si la composition finale doit contenir d'autres ingrédients à effet thérapeutique ou des agents-tampons ou aromatisants, ou un préservatif, et analogues, ceux-ci peuvent être ajoutés suivant un ordre approprié, soit à la solution concentrée, avant sa dilution avec de   l'eau,   soit à la solution diluée,, du type décrit ci-dessus. 



  Ainsi,les gouttes nasales à base de tyrothricine selon   l'exem-   ple 4 sont préparées en partant du produit concentré ou de ce pro- duit préalablement dilué,, et en ajoutant ensuite la quantité voulue de l'agent vaso-constricteur, soit sous la forme   d'hydrochlorure,   soit sous celle d'un mélange de   l'hydrochlorure   ou autre sel 

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 approprié et la base libre. On ajoute ensuite les autres agents, tel que la saccharine soluble et le bisulfite de sodium. 



   Dans toute composition individuelle préparée à partir du produit concentré, la teneur en tyrothricine de la composition finale peut varier jusqu'à environ un demi pour cent ou plus, selon la nature particulière de la composition et l'usage   auquel   celle-ci est destinée. Le rapport entre la quantité de tyrothri- cine   e t, de   l'agent cationique d'humidification particulier, soluble dans l'eau, dont il est fait usage, peut varier quelque peu d'un agent à l'autre, bien qu'il soit utile d'employer des quantités à peu près egales de chacun des ingrédients. 



   Dans les diverses compositions préparées conformément à l'in- vention, la tyrothricine est retenue dans la solution claire et la composition est habituellement stable, même en cas d'addition d'é- lectrolytes. Ainsi, elle peut habituellement être diluée avec une solution saline physiologique, ainsi qu'avec toute quantité désirée de glycérine, glycol de propylène, ou autres agents sans que la tyrothricine donne lieu à un trouble ou une précipitation. 



   Dans les diverses compositions préparées selon l'invention,   il   est possible d'utiliser l'agent antibactérien antibiotique applicable, en une quantité suffisante pour que la composition soit bactériostatique. Ainsi, il est possible d'utiliser une concentra- tion de l'agent antibiotique, et en particulier de la tyrothricine, allant d'une valeur aussi faible qu'environ deux centièmes de pour cent, comme dans une solution diluée telle que le bain oculaire selon l'exemple 2 ou les gouttes nasales selon l'exemple 4, jusqu'à environ cinq pour cent et même jusqu'à la limite de la solubilité- de l'agent antibiotique,notamment la tyrothricine ,dans la composi- tion particulière en préparation, par exemple dans un produit concentré. 



   Dans le deuxième paragraphe précédent l'exemple 1, il a été indiqué que les compositions selon l'invention peuvent être 

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 appliquées sous diverses formes, y compris celles qui ne sont pas des solutions proprement dites, tel que des losanges, tablet- tes, suppositoires rectaux et   urétraux, et   analogues. Dans certains cas, la solution constitue un des stades des procédés de fabri- cation de ces formes et, dans certains exemples, on peut évaporer l'eau de la phase aqueuse, tel que cela s'opère couramment dans la fabrication de tablettes, losanges, ou suppositoires et analo- gues.

   De cette façon, l'agent d'humidification reste dans le résidu sec et entre en jeu lorsque ces formes de dosage sont dissoutes dans les fluides, par exemple dans le système gastro- intestinal ou autre cavité du corps, ou dans la salive, afin de favoriser la redissolution de la tyrothricine. 



     'En   plus de leur stabilité physique, les compositions selon l'invention sont remarquables au point de vue de leur stabilité bactériostatique. 



   Bien que l'invention ait été illustrée par certains exemples de réalisation spécifiques particuliers, il va de soi que des variantes, substitutions et modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre des revendications annexées. 



    REVENDICATIONS.   



   1 - Procédé pour la préparation d'une composition bactérios- tatique, caractérisé en ce qu'un agent antibactérien polypeptique antibiotique insoluble dans l'eau est ajouté, en une quantité plus grande que sa solubilité dans l'eau seule, à un sel, soluble dans l'eau, d'un composé ammoniuqe quaternaire d'hydrocarbures aliphatiques, mono-élève, tri-bas, avec ou sans une faible portion d'un solvant, laquelle composition a la propriété de donner une solution aqueuse claire lorsqu'elle est diluée avec une quantité quelconque d'eau.

Claims (1)

1. 2- Procédé pour la préparation d'une composition bactérios- tatique suivant revendication 1, caractérisé en ce que le composé ammonique quaternaire d'hydrocarbures aliphatiques présente la <Desc/Clms Page number 15> 9 - Procédé pour la préparation d'une composition bacté- riostatique suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R est le groupe cétyle et que R1, R, et sont chacun le groupe méthyle.

   10 - Procédé pour la préparation d'une composition bacté- riostatique suivant revendications 2 à 6, caractérisé en ce que le sel quaternaire d'ammonium est le bromure ammonie de cétyle diméthyle éthyle.

   11 - Procédé pour la préparation d'une composition bacté- riostatique suivant revendications 2 à 6, caractérisé en ce que le sel quaternaire d'ammonium est le bromure anmonique d'octa- décyle diméthyle éthyle.

   12- Procédé pour la préparation d'une composition bacté- riostatique suivant reveniatons 2 à 6, caractérisé en ce que le sel quaternaire d'ammonium est le bromure ammonique d'octadécényle- 9 diméthyle éthyle..

   13 - Procédé pour la préparation d'une composition bacté- riostatique suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'agent antibactérien polypeptique antibio- tique insoluble dans l'eau est la tyrothricine.

   14 -Procédé pour la préparation d'une composition bacté- riostatique suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'agent antibactérien polypeptique anti- biotique insoluble dans l'eau est utilisé en une quantité suffi- sante pour manifester son activité antibactérienne, et inférieure à environ vingt pour cent.

   15 -Procédé pour la préparation d'une composition bacté- riostatique suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'agent antibactérien polypeptique anti- biotique insoluble dans l'eau est d'abord humidifié par, ou dissous dans une faible portion d'un solvant pour cet agent, et est ensuite ajouté au composé ammonique quaternaire choisi. <Desc/Clms Page number 16> formule générale EMI16.1 dans laquelle R est un radical d'hydrocarbure aliphatique ayant de seize à dix-huit atomes de carbone, R1, R2, R3 sont chacun un radical d'hydrocarbure aliphatique n'ayant pas plus de quatre atomes de carbone, et X est un ion ou anion d'acide.

   3 - Procédé pour la préparation d'une composition bacté- riostatique suivant revendication 2, caractérisé en ce que R2 et R2 sont chacun le groupe méthyle.

   4 - Procédé pour la préparation d'une composition bacté- riostatique suivant revendication 3, caractérisé en ce que Ri est un radical d'hydrocarbure aliphatique ayant moins de trois atomes de carbone.

   5 - Procédé pour la préparation d'une composition bacté- riostatique suivant l'une quelconque des revendications précé- dentes, caractérisé en ce que le sel du composé ammonique qua- ternaire est un halogénure.

   6 - Procédé pour la préparation d'une composition bacté- riostatique suivant l'une quelconque des revendications précé- dentes, caractérisé en ce que le sel du composé ammonique qua- ternaire est un bromure.

   7 - Procédé pour la préparation d'une composition bacté- riostatique suivant l'une quelconque des revendications précé- dentes, caractérisé en ce que le sel du compose ammonique qua- ternaire est un acide inorganique.

   8 - Procédé pour la préparation d'une composition bacté- riostatique suivant l'une quelconque des revendications précédentes , caractérisé en ce que le sel du composé ammonique quaternaire est un acide organique. <Desc/Clms Page number 17>

   16- Procédé pour la préparation d'une composition bacté" riostatique suivant revendication 15. caractérisé en ce que le solvant est de l'alcool.

   17- Procédé pour la préparation d'une composition bacté- riostatique suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé ammonique quaternaire est utilisé en une quantité d'environ la moitié jusqu'à environ le double de la quantité d'agent antibactérien.

   18- Procédé pour la préparation d'une composition bacté- riostatique suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'au moins une autre substance est incorporée dans la composition bactériostatique, laquelle substance additionnée ne détruit pas l'activité de l'agent antibactérien polypeptique.