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Dans la lutte contre les maladies infectieuses des êtres humains et des animaux par l'emploi d'antibiotiques, on a ten- té de diverses manières d'aboutir à des préparations ayant un effet prolongé. Par antibiotiques il faut entendre toutes les substances bactéricides ou bactériostatiques que l'on peut ob- tenir par fermentation avec diverses moisissures ou bactéries dans des substrats nutritifs appropriés.
Les antibiotiques le plus fréquemment utilisés sont em- ployés sous la forme de leurs sels, dont la plupart sont aisé- ment solublbs dans l'eau. Cependant, comme les solutions aqueu- ses d'antibiotiques sont rapidement résorbées, on a tenté de
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prolonger la résorption en mettant en suspension les sels solubles dans. l'eau dans un milieu de suspension non aqueux dans lequel les sels ne sont pas solubles. Comme milieux de suspension non-aqueux on s'est servi particulièrement d'es ters d'acides gras supérieurs, de préférence en la forme d'hui- les végétales.
Même après l'apparition de sels d'antibiotiques faible- ment solubles dans l'eau, qui en suspension aqueuse montrent. une résorption retardée, on a tenté d'augmenter davantage le degré de retard en mettant ces sels en suspension dans des milieux de suspension non-aqueux, de préférence des huiles végétales.
Cependant on n'a pas obtenu' un accroissement essentiel du degré de retard offrant une importance clinique pratique tant qu'on n'a pas employé comme milieu de suspension, au lieu d'huile, de gels thixotropiques que l'on peut obtenir en chauffant un mélange d'huile et d'un sel métallique d'acide gras, de préférence un sel d'aluminium.
En vue d'illustrer ce qui vient d'être expliqué ci- dessus, on exposera brièvement dans ce qui suit les condi- tions relatives à l'antibiotique le plus utilisé, à savoir la pénicilline. Cet antibiotique a été utilisé pour la première fois sous la forme d'une solution aqueuse d'un sel alcalin, de préférence le sel de sodium. Après injection intramusculai- re, une solution aqueuse de sel sodique de pénicilline a une action thérapeutique de 4 à 6 heures environ. Par action thé- rapeutique on entend le la-ps de temps durant lequel on peut déceler dans le sang des concentrations mesurables de l'antibiotique considéré.
Lorsque le sel sodique de pénicil- line est mis en suspension dans un mélange d'une huile végé- tale avec de la cire d'abeilles, on peut obtenir une action thérapeutique s'étendant jusqu'à 24 heures après injection de cette suspension.
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Le premier sel de pénicilline peu soluble dans l'eau, préparé et utilisé thérapeutiquement, est la procaine-péni- cilline qui, lorsque elle est en sispension dans l'eau et injectée, peut donner un effet de retard dépassant 24 heures.
On peut obtenir un effet retardateur correspondant par l'em- ploi de procaïne-pénicilline en suspension dans de l'huile. Si par contre on met la procaine-pénicilline en suspension dans un gel thixotropique obtenu par chauffage d'un mélange d'une huile injectable et de stéarate d'aluminium, il est possible d'arriver à une action thérapeutique s'étendant sur une pé- riode de 96 heures.
Comme les suspensions d'antibiotiques dans des gels thixotropiques du genre mentionné ci-dessus sont stables même dans des conditions défavorables d'entreposage, par exemple à des températures diurnes élevées, et comme avec de telles suspensions il est possible d'obtenir un effet de retard puis- sant, l'utilisation de ces gels constitue un progrès consi- dérable dans les circonstances où les conditions d'entreposage sont défavorables, par exemple dans les régions tropicales ou sub-tropicales, et là où les conditions pratiques rendent dif- ficiles les injections fréquentes chez les patients.
L'utilisation de ces gels ne s'est pas limitée aux pré- parations injectables relatives à la procaïne-pénicilline, mais elle a été étendue à des préparations pour un autre usage ayant trait à d'autres sels de pénicilline et à d'autres anti- biotiques. Ainsi des préparation de mastite ont par exemple été fabriquées à base de sel sodique de pénicilline ou de sels de streptomycine ou de dihydrostreptomycine, au besoin con- jointement avec de la procaïne-pénicilline, en suspension dans un gel de stéarate d'aluminium et d'huile de paraffine ou au- tres huiles minérales.
Jusqu'à présent il n'a pas été possible d'expliquer avec
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certitude la raison de l'effet particulier de ces gels, mais on a avancé l'hypothèse que le gel a une structure réticulaire dans laquelle l'aluminium ou les molécules de savon alumineux sont placés à différents sommets de cubes ou autres corps tri- dimensionnels formés par les molécules d'huile, et que la structure en réseau régularise la libération de l'antibioti- que hors du gel. En tout cas, l'opinion prévalait que la forma- tion du gel est une condition impérative de l'apparition de l'effet retardateur prononcé spécifique.
La présente invention, qui se rapporte à des composi- tions ou préparations antibiotiques thérapeutiques à effet prolongé pour la lutte contre les maladies infectieuses, re- pose sur l'observation surprenante que l'effet fortement pro- longé Visé peut être obtenu sans la formation d'un gel de l'huile et du sel d'aluminium d'acide gras lorsque les particu- les de l'antibiotique envisagé sont enduites avec le sel d'a- luminium d'acide gras avant d'être mises en suspension dans l'huile.
Lorsqu'on utilise l'enduit mentionné ci-dessus, il est possible non seulement d'aboutir à des préparations avec le même effet de retard que celui des préparations connues pour la production desquelles il est fait usage de ces gels thixo- tropiques, mais d'obtenir aussi une série d'avantages en plus de l'avantage technique résidant dans le fait que l'obtention d'un gel ne s'impose plus.
Pour être injectables, les préparations ou compositions du genre mentionné doivent être suffisamment fluides pour que dans les conditions pratiques on puisse les aspirer avec fa- cilité à travers l'aiguille d'une seringue d'injection et les en expulser avec facilité. Les gels considérés sont malheu- reusement assez visqueux et, s'ils deviennent moins visqueux en y mettant en suspension l'antibiotique, la suspension pro- duite est cependant trop visqueuse à l'usage pratique, et
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c'est pour cette raison qu'il est nécessaire de prendre des mesures spéciales en vue de diminuer la viscosité de la sus- pension.
Ces mesures, qui peuvent consister en une agitation vigoureuse pendant une durée assez longue (24 heures ou plus) à température élevée, deviennent absolument superflues en ce qui concerne l'invention, selon cette dernière les suspensions étant immédiatement obtenues avec la basse viscosité voulue, et selon laquelle il est même possible d'aboutir à des suspen- sions ayant une viscosité plus basse que celle possédée par les suspensions connues. Au surplus, on évitera les varia- tions de viscosité de la préparation finale qui peuvent être causées par la formation des gels.
La formation des gels, qui a lieu par chauffage à des températures de 130 C ou plus, peut occasionner un change- ment de couleur de l'huile employée. Par l'emploi de la pré- sente invention on évitera cette variation de couleur, et c'est ainsi que les préparations obtenues conformément à l'in- vention auront l'aspect de suspensions d'un blanc laiteux.
Dans la préparation des suspensions de procaïne-péni- cilline dans des gels du genre indiqué, il s'est avéré de plus que la dimension de particule de la procaïne-pénicilline uti- lisée exerce une influence déterminante sur le degré de re- tard obtenu, de petites particules dont la dimension va jus- qu'à 50 donnant un effet de retard considérablement plus fort que celui produit par des particules notablement plus grandes, ce qui en pratique aconduit à la réglementation in- ternationale suivant laquelle 65 % des particules de procaïne- pénicilline dans les suspensions en question doivent avoir une dimension ne dépassant pas 5 Dans le procédé selon l'invention,
on obtiendra des préparations dont l'effet de retard dépend dans une mesure considérablement moindre de la dimension de particule de la procaïne-pénicilline, ce qui constitue une simplification de la fabrication des prépara-
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tions. L'utilisation de particules plus grandes conduit à une viscosité moindre des préparations finales, chose qui revêt une grande importance pratique.
Du point de vue thérapeutique, la présente invention offre en outre l'avantage important que l'on sera toujours cer- tain d'obtenir l'effet de retard prédéterminé voulu, même en ce qui concerne des préparations de différentes séries de fa- brication, ce qui dans de nombreux cas s'avérait impossible dans les procédés connus où on utilise comme milieu de sus- pension pour l'antibiotique considéré un gel obtenu en chauf- fant une huile et un sel d'aluminium d'acide gras, de préfé- rence le stéarate d'aluminium.
Pendant de nombreuses années on a mis sur le marché des préparations de pénicilline vendues sous la marque enregistrée PAM, lesquelles consistent en une,suspension de procaine- pénicilline G dans un gel obtenu à partir de monostéarate d'alu- minium et d'une huile injectable.'Ces préparations de PAM ont été fabriquées par différents établissements, mais cependant avec la même composition pharmaceutique ; ellesdevraient doue présenter le même effet de retard. Or, des examens effectues par la World Health Organization et publiés en mai 1953 dans Technical Report Series N 63, ont montrés que 9 préparations de PAM différentes présentaient un effet de retard très dif- férent dans des expériences cliniques malgré la même composi- tion pharmaceutique des préparations.
Cette circonstance, qui peut être due à la production technique des préparations, a été également signalée dans le British Journal of Venereal Diseases 31, 162, (1955), où il est mentionné que l'effet de retard de préparations connues de PAM peut varier non seule- ment d'une préparation à l'autre en provenance d'établissements différents mais aussi entre différentes séries de fabrication du même établissement. Cet inconvénient vraiment essentiel est évité suivant l'invention où il est possible, avec la même com-
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position pharmaceutique des préparations, d'obtenir sans diffi- culté le même effet, également pour des préparations provenant de différentes séries de production.
Lorsqu'on administre certains antibiotiques, de la strep- tomycine par exemple, des effets secondaires indésirables peu- vent se manifester, par exemple de nature toxique, lorsque la concentration initiale dans le sang de cet antibiotique dépasse une certaine limite, si bien qu'il devient nécessaire à chaque injection d'utiliser une dose sûre, relativement basse. A l'aide de la présente invention où l'antibiotique en question avant d'être mis en suspension dans l'huile est enduit d'un sel d'alu- minium d'un acide gras, et de ce fait est libéré relativement lentement après l'injection, on peut faire usage d'antibiotiques en doses simples plus importantes qu'autrefois pour des injec- tions.
Lorsqu'on injecte de la procaïne-.pénicilline en suspen- sion dans les gels mentionnés plus haut, on obtient une con- centration de pénicilline relativement basse dans le sang im- médiatement après l'injection. Ceci constitue un inconvénient dans les cas où la nature de la maladie requiert une concentra- tion initiale élevée de pénicilline dans le sang pour combattre un état aigu d'infection. Il n'est néanmoins pas possible d'ob- tenir l'effet initial désiré en ajoutant au gel un sel de péni- cilline qui est aisément soluble dans l'eau et qui sera donc normalement rapidement résorbé.
Le sel d'aluminium de l'acide gras dans le gel, ordinairement le monostéarate d'aluminium, protègera non seulement la procaine-pénicilline d'une absorb- tion rapide par les fluides du corps, mais aussi tout autre composé de pénicilline ou tout autre antibiotique ajouté qui normalement est aisément et rapidement résorbé.
La situation est complètement différente lorsqu'on utilise la présente invention grâce à laquelle il est possible d'obtenir l'effet initial désiré en mettant en suspension dans l'huile @
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anti,1::tiot:t:q1;le. qui: r.ât pas. au préalable. été. endtiï-t d 'un J.- d'aluminium d'acte- gras et qui est aisément résorbé et par conséquent aura un cours normal d'action.,
Un autire trait: caractéristique de l'invention est donc, que, dans le but d'obtenir un, effet initial élav.é de la prépa- ration on met également en. suspension dans l'huile un anti- biotique dont les-, particules:.n'ont pas été enduites- avec. un sel daluminium d'acide gras..
Quant à la manière; de; mettre pratiquement à exécution le procédé de l'invention" on mentionnera.qu'il est connu d'enduire des particules d'antilbiotiques avec diverses subs- tances dans le but d'arriver à des propriétés physiques modi- fiées des particules. Ainsi, il est connu d'enduire des parti- cules cristallines de divers composés de pénicilline avec des substances tensioactives afin de faciliter la dispersion des particules cristallines dans des milieux aqueux. Il est égale- ment connu d'enduire des particules cristallines d'un sel de pénicilline avec de la pectine à l'effet de modifier les pro- priétés physiques des particules cristallines.
L'application d'un enduit sur les particules de l'anti- biotique choisi avec un sel d'aluminium d'un acide gras peut selon l'invention se faire en mélangeant les particules de l'an- tibiotique en question avec une solution d'un sel d'aluminium d'acide/ gras dans un solvant organique dans lequel l'antibio- tique est pratiquement insoluble, après quoi le solvant est éva- poré.
Comme solvant pour le sel d'aluminium d'acide gras on peut employer le benzène, l'essence, le chloroforme, le tri- chloréthylène, le tétrachlorure de carbone, le sulfure de car- bone et autres solvants organiques dans lesquels l'antibioti- que utilisé est peu soluble ou pratiquement insoluble. Dahs l'emploi de ce procédé d'application d'un enduit, il s'est avéré que l'antibiotique enduit a tendance à former des gru- meaux lesquels, toutefois, peuvent être aisément désagrégés.de manière connue en soi.
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En vue d'assurer une homogénéité complète de la suspen- sion obtenue, spécialement en ce qui a trait à la dimension des particules enduites en suspension, on peut suivant l'invention effectuer une homogénéisation de la suspension produite de ma- nière connue en soi, en faisant passer la suspension à travers un homogénéiseur.
Il est également possible d'effectuer l'application de l'enduit en préparant une solution de l'antibiotique et d'un sel d'aluminium d'acide gras, après quoi on ajoute un agent de précipitation à la fois pour l'antibiotique et le sel d'alu- minium d'acide gras, on sépare le précipité et, au besoin, on le soumet à un séchage.
Lorsque les préparations selon l'invention sont à uti- liser pour l'injection, on peut se servir de toute huile uti- lisable pour les applications pharmaceutiques, laquelle est un ester d'acide gras avec au moins 12 atomes de carbone. Les hui- les préférées sont les huiles végétales comme l'huile d'oli- ve, l'huile de sésame, l'huile d'arachide, l'huile de fève de soja, l'huile de graine de coton et l'huile de céréale, ou leurs mélanges. Parmi d'autres esters on peut par exemple men- tionner l'oléate d'éthyle.
Si les préparations selon l'invention sont destinées à l'usage externe ou à d'autres usages où une injection est hors de question, par exemple dans le traitement de blessures d'êtres humains et d'animaux (lutte contre la mastite), on peut utiliser une huile minérale comme l'huile de paraffine et la vaseline, et les préparations obtenues peuvent se pré- senter sous la forme d'onguents, de préférence d'onguents qui ne contiennent pas de l'eau.
La quantité de sel d'aluminium d'acide gras à utiliser pour l'application d'un enduit sur l'antibiotique employé est fonction du degré de retard désiré pour la préparation finale, étant donné que le degré de retard dépend dans une certaine
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mesure de la quantité employée de sel d'aluminmum. Ainsi, en ce qui concerne la procaïne-pénicilline, on obtiendra un ac- croissement prononcé du degré de retard lorsque la quantité' utilisée de sel d'aluminium d'acide gras est portée d'environ 1 % à environ 2,5 % en poids de la procaïne-pénicilline, et l'on obtient un accroissement considérable du degré de retard lorsque la quantité est portée d'environ 2,5 % à environ 5 % en poids de la procaine-pénicilline.
Comme la dernière quan- tité mentionnée donne un effet de retard satisfaisant prati- quement dans la majorité des cas, cette quantité aura la pré- férence, même si rien ne s'oppose à l'emploi d'une quantité double ou triple. De plus, il est possible dans le procédé de l'invention, en vue d'obtenir le même degré de retard, d'uti- liser des quantités moindres de sel d'aluminium d'acides gras que dans le procédé suivant lequel on utilise comme milieu de suspension pour la procaïne-pénicilline un gel qui a été ob- tenu par chauffage d'un mélange d'une huile avec le sel d'alu- minium d'acide gras. Ceci est avantageux dans le cas de pré- parations pour injection où l'on désire introduire dans l'or- ganisme des quantités aussi petites que possible de sel d'alu- minium.
Les données numériques précédentes relatives aux quan- tités du sel d'aluminium d'acide gras s'appliquent aux compo- sitions pour l'administration à des êtres humains. Lorsque les compositions sont destinées à l'usage vétérinaire, par exem- ple pour combattre la mastite, on peut donner'de préférence des quantités considérablement plus élevées du sel d'alumi- nium.
Dans une composition antibiotique suivant l'invention pour combattre la mastite et comprenant une suspension dans une huile d'un sel de pénicilline et d'un sel de streptomy- cine, les deux sels étant enduits avec un sel d'aluminium d'a- cide gras supérieur comme le monostéarate d'aluminium, on pré- fère employer le sel d'aluminium en quantités de l'ordre de
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20 à 100 % en poids des deux substances antibiotiques à la fois
Comme sel d'aluminium dtacide gras on peut utiliser tout sel d'aluminium et un acide gras, c'est-à-dire un acide' gras contenant au moins 12 atomes de carbone. Bien que l'on puis- se faire usage d'acides gras non saturés, les acides saturés ont cependant la préférence et parmi ceux-ci on devra mentionner particulièrement les acides laurique, palmitique et stéarique.
Les mono-, di- et tri-sels des acides gras sont applicables, mais l'on préfère l'emploi de mono-sels. Il n'est pas nécessai- re d'utiliser des sels purs ; pourra utiliser leurs mélanges comme ceux que l'on rencontre sur le marché. Le sel d'alumi- nium d'acide gras préféré est le monostéarate d'aluminium sous la forme du produit commercial courant contenant, en plus de monostéarate d'aluminium, également du monopalmitate d'alu- minium.
Le procédé selon l'invention peut trouver un emploi gé- néralisé dans la fabrication des compositions antibiotiques à effet prolongé, c'est-à-dire de substances bactéricides ou bac- tériostatiques que l'on peut obtenir par fermentation avec di- verses moisissures ou bactéries dans un substrat nutritif ap- proprié, ou qui, après préparation à l'état pur par cette voie, ont été plus tard produites synthétiquement ou bien ont été sou- mises à une conversion chimique telle qu'une hydrogénation, oxydation ou déchloruration, dans le but de modifier la composi- tion chimique de ces substances. Les antibiotiques sont de pré- férence utilisés à l'état cristallisé.
Les antibiotiques les plus connus pouvant être obtenus par fermentation de moisissures sont les diverses pénicillines produites par fermentation de souches de Penicillium, et les sels et esters qui en dérivent, la streptomycine qui est obte- nue par fermentation de souches de streptomyces et la dihydro- streptomycine et ses sels qui en dérivent, conjointement avec les antibiotiques du groupe tétracycline qui peuvent également
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être produits par fermentation de certaines souches de Strep- tomyces, suivie au besoin de procédés de conversion chimiques.
Parmi les autres antibiotiques que l'on peut également fabri- quer par fermentation de certaines souches de Streptomyces, on peut mentionner la chloromycétine, la carbomycine, l'ery- tromycine, la néomycine et la viomycine.
Parmi les antibiotiques que l'on peut préparer par fer- mentation de bactéries, on mentionnera la bacitracine, la poly- myxine et la tyrotricine, qui peuvent être obtenues par fermen- tation de certaines souches de Bacillus.
Bien que la présente invention puisse être employée en ce qui concerne les antibiotiques cités plus haut, séparé- ment ou en mélange, l'invention vise particulièrement la fabri- cation de préparations contenant de la pénicilline, strepto- mycine, dihydrostreptomycine, ou leurs mélanges. L'invention a particulièrement pour objet d'utiliser comme antibiotique, enduit d'un sel d'aluminium d'acide gras, un sel de pénicilline peu soluble dans l'eau, de préférence la procaine-pénicilline, et/ou un sel de streptomycine ou de dihydrostreptomycine. Si l'on désire en même temps que la préparation fabriquée ait une action initiale, on peut utiliser comme antibiotique un sel de pénicilline, aisément ou légèrement soluble dans l'eau, qui n'est pas enduit de sel d'aluminium d'acide gras.
Comme on peut s'en rendre compte par ce qui est mentionné plus haut, il est possible selon l'invention d'arriver à des préparations présentant, en plus d'un effet de retard prolongé, également un effet initial élevé. Oh peut se servir ici d'anti- biotiques ayant des natures différentes pour qu'ainsi les pré- parations obtenues contiennent un mélange d'antibiotiques différents.
Dans ce qui suit, on va décrire plus en détail le pro- cédé selon l'invention au moyen des exemples ci-après auxquels l'invention n'est pas limitée. D'autres substances antibioti- ques que celles mentionnées dans les exemples peuvent être en
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duites avec les sels d'aluminium en question de la manière révé- lée dans les exemples ou suivant des modes qui leur sont équi- valents.
Exemple 1.- On dissout par chauffage (à environ 55 C en 10 minutes) 16 g de monostéarate d'aluminium stérile dans 385 cm3 de trichloréthylène filtré pour les germes. A la solution on ajoute 320 g de procaïne-pénicilline stérile contenant 1000 uni- tés par mg, préalablement broyée de façon qu'au moins 65 % des particules aient une dimension de 5 ou moins, après quoi le mélange est agité. On enlève le trichloréthylène par évapora- tion sous vide, puis on désintègre la poudre dans un désintégra- teur stérile.
On agite 315 g. de cette poudre dans une quantité d'hui- le de sésame stérile et exempte d'eau suffisante pour que la suspension ait un volume de 1000 cm3, après quoi la suspension est homogénéisée puis traitée sous vide à une pression de 1 mm de mercure et à 30-40 C pendant 3 heures en vue d'enlever les bulles et l'humidité, pour le cas où il y en aurait.
La suspension ainsi obtenue contient 300. 000 unités de pénicilline par cm3.
Exemple 2.- On disperse 220 g de procaïne-pénicilline stérile et broyée, contenant 1000 unités par mg, dans une solution sté- rile de 11 g de monostéarate d'aluminium dans 265.cm3 de tri- chloréthylène. Après évaporation du trichloréthylène et désin- tégration, on met en suspension 210 g de la poudre et 60,6 gr. de sel sodique de pénicilline.stérile, contenant 1650 unités par mg, dans une quantité suffisante d'huile d'arachide pour obtenir un volume de 1000 cm3. La suspension est homogénéisée et traitée sous vide comme dans l'exemple 1. Elle contient 300.000 unités de pénicilline par cm3 de suspension, dont les 2/3 sont de la procaïne-pénicilline enduite avec 5% de monostéarate d'aluminium et 1/3 est du sel sodique de pénicilline sans enduit.
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Exemple 3.- On disperse 340 g de sulfate de dihydrostreptomy- cine stérile et broyée contenant 780 mg de base par gramme, dans une solution stérile de 17 g de monostéarate d'aluminium dans 550 cm3 de benzène, obtenue par chauffage à environ 50 C pen- dant environ 10 minutes. Après évaporation du benzène et dé- sintégration, on agite 336,5 g de la poudre dans de l'huile de sésame stérile pour que la suspension atteigne 1000 cm3. La suspension est homogénéisée et traitée sous vide comme dans l'exemple 1. La préparation contient par cm3 250 mg de dihy- drostreptomycine, calculée en base.
Revendications .
-o-o-o-o-o-o-o-o-o-o-o-o-o-
1/ Composition antibiotique thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle consiste en une suspension, dans une huile phar- maceutique, de particules d'au moins une substance antibioti- que, ces particules portant un enduit d'un sel d'aluminium d'a- cide gras supérieur, ce qui produit un effet thérapeutique pro- longé de la composition.
2/ Composition antibiotique thérapeutique suivant la re- vendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient aussi des particules non enduites d'au moins une substance antibiotique en suspension, et en ce que ces-particules non enduites pro- duisent, après administration de la composition, une concentra- tion initiale élevée dans le sang de la substance antibioti- que non enduite.
3/ Composition antibiotique thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une suspension, dans une huile pharma- ceutique, de particules d'au moins une substance antibiotique, ces particules étant enduites d'un sel d'aluminium d'acide gras supérieur à raison d'au moins 1% en poids de la substance antibiotique.
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