BE489416A - - Google Patents
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Procédé pour la préparation de dérivés de la pyrimidine. Il a été établi que des composés de la formule générale EMI1.1 dans laquelle R1 R2 et R3 désignent des atomes d'hydrogène ou des résidus alcoyles, sont des médicaments de grande valeur. Les représentants de cette classe de composés se distinguent à la fois par une forte action stimulante sur le système ner- veux central et une bonne tolérance. Une caractéristique de certains de ces dérivés est la différence particulièrement grande entre la dose thérapeutiquement efficace et celle qui <Desc/Clms Page number 2> provoque des spasmes. Conformément à l'invention, on obtient ces dérivés de la pyrimidine en transformant un acide ou son ester pyrimidine-5-carboxylique, éventuellement alcoylé, en la diéthylamide correspondante. Ceci peut être réalisé, par exemple, lorsqu'on prépare à partir d'un acide pyrimidine- 5-carboxylique, éventuellement alcoylé, le chlorure d'acide et qu'on fait réagir ce dernier avec de la diéthylamine; on peut également traiter un ester d'un acide pyrimidine- 5-carboxylique, éventuellement alcoylé, par la diéthylamine ou faire agir à chaud un sel d'acide pyrimidine-5-carboxylique, éventuellement alcoylé, sur un chlorure de carbamyle N-dial- coylé. Les acides pyrimidine-5-carboxyliques,éventuellement alcoylés, ou leurs esters, utilisés comme substances de départ, peuvent être préparés suivant des procédés connus en partie, par exemple par oxydation d'une quinazoline en acide pyrimidine- 5,6-dicarboxylique correspondant, lequel est partiellement décarboxylé ; on peut aussi condenser une amidine de la formule générale EMI2.1 dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, avec un dérivé Ó-hydroxyméthylénique d'un ester d'un acide ss-céto-carboxylique de la formule générale EMI2.2 dans laquelle X désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, Y un radical alcoyle et Z un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, pour obtenir un ester d'acide pyrimidine- <Desc/Clms Page number 3> 5-carboxylique; on peut aussi condenser une amidine avec un ester alcoxyméthylène-malonique, ce qui produit un ester d'acide hydroxypyrimidine-5-carboxylique, d'où le groupe hydroxyle est éliminé par remplacement par du chlore suivi par une réduction catalytique; les acides pyrimidine-5-carboxylique peuvent aussi être obtenus par condensation d'une amidine avec un dérivé oc-hydroxyméthylénique d'une dicétone et oxydation subséquente de la pyrimidine-5-alcoylcétone obtenue ; outre, les esters de l'acide pyrimidine-5-carboxylique peuvent être obtenus par condensation d'une S-alcoyle-isothio-urée avec un dérivé EMI3.1 a-hydroxyméthylénique d'un ester d'acide (3-céto-carboxylique et désulfuration subséquente au nickel de Raney de l'ester de l'acide 2-alcoylmercapto-pyrimidine-5-carboxylique formé. Par conséquent, les nouveaux dérivés de la pyrimidine peuvent donc être préparés par condensation d'une amidine de la formule générale EMI3.2 dans laquelle X désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, avec un dérivé oc-hydroxyméthylénique d'un ester d'acide ss-céto-carboxylique de la formule générale EMI3.3 dans laquelle X désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, Y un radical alcoyle et Z un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, et transformation de l'ester de l'acide pyrimidine-5-carboxylique formé en la diéthylamide, ou par EMI3.4 condensation d'une amidine avec une alcoxyméthylène-(3-dicétone de la formule générale <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 dans laquelle X, Y et Z désignent des résidus alcoyles, oxydation de la pyrimidine-5-alcoylcétone formée en acide pyrimidine-5-carboxylique et transformation de cet acide en la diéthylamide. Exemple 1 12,4 parties en poids d'acide pyrimidine-5-carboxylique (F. 263-2640) sont neutralisées avec une solution de soude caustique ; la solution de sel de sodium est évaporée à sec et le résidu est entièrement séché à 150 au vide poussé; il est alors finement pulvérisé, mis en suspension dans 200 parties en poids de benzène sec et traité, en agitant, à la température ordinaire, avec 4,5 parties en poids d'oxychlorure de phos- phore. On élève la température dans la période d'une heure à 80-900. Lorsque la réaction est terminée, on laisse refroidir et on additionne le mélange à une solution de 12,8 parties en poids de diéthylamine dans 30 parties en poids de benzène et on chauffe au reflux pendant une heure. La solution est alors filtrée et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est dis- sous dans le chloroforme, débarrassé du chlorhydrate de di- éthylamine, par agitation avec une solution de soude caustique 3 N, puis distillé. La diéthylamide de l'acide pyrimidine- 5-carboxylique distille à 101-103 sous 0,04 mm Hg et forme un liquide limpide et clair. Exemple 2 16,6 parties en poids d'acide 2-éthyl-4-méthyl- pyrimidine-5-carboxylique (F. 134-135 ) sont transformées, suivant les indications de l'exemple 1, en sel de sodium, le- quel est séché, pulvérisé, puis traité à la température de <Desc/Clms Page number 5> l'ébullition dans 200 parties en poids de benzène avec 4,5 parties en poids d'oxychlorure de phosphore. Le chlorure d'acide formé est dissous dans du benzène et est traité par 12,8 parties en poids de diéthylamine. Après élimination du chlorhydrate de diéthylamine au moyen d'une solution de soude caustique 3N, comme dans l'exemple 1, le produit de réaction est soumis à une distillation fractionnée. La diéthylamide de l'acide 2-éthyl-4-méthyl-pyrimidine-5-carboxylique bout à 107-110o sous 0,02 mm Hg. Exemple 3 20 parties en poids de l'ester éthylique de l'acide 2,4-diméthyl-pyrimidine-5-carboxylique Eb 12 113-1170) et 20 parties en poids de diéthylamine sont chauffées à l'auto- clave pendant 10 heures à 150-160 . Lors de la distillation fractionnée du produit de réaction, on obtient la diéthyl- amide de l'acide 2,4-diméthyl-pyrimidine-5-carboxylique, qui bout à 102-103 sous 0,01 mm Hg. Exemple 4 20 parties en poids d'ester éthylique de l'acide 2-méthyl-pyrimidine-5-carboxylique (Eb.12 97-1030) et 20 parties en poids de diéthylamine sont chauffées pendant 10 heures à 150-160 . Lors de la distillation du produit de réaction, la diéthylamide de l'acide 2-méthyl-pyrimidine- 5-carboxylique bout à 100-104 sous 0,05 mm Hg. Exemple 5 280 parties en poids de carbonate de potassium, dissoutes dans 900 parties en poids d'eau, 80,5 parties en poids de chlorhydrate de formamidine, dissoutes dans 80 par- ties en poids d'eau, et 186 parties en poids d'ester éthoxy- méthylène-acétylacétique sont agitées pendant 24 heures à <Desc/Clms Page number 6> la température ambiante. Le produit huileux de réaction est repris dans 1000 parties en poids de chloroforme, lavé avec deux fois 100 parties en poids d'eau, séché, puis distillé; l'ester de l'acide 4-méthyl-pyrimidine-5-carboxylique passe à 107-110 sous 11 mm Hg. (L'acide libre obtenu par saponi- fication avec une solution alcoolique de NaOH fond à 1780). La diéthylamide de l'acide 4-méthyl-pyrimidine-5-carboxylique est préparée à partir de l'ester suivant les indications de l'exemple 1 et bout à 100-101 sous 0,04 mm Hg. Exemple 6 A une solution de 330 parties en poids de carbonate de potassium dans 1000 parties en poids d'eau, on additionne 109 parties en poids de chlorhydrate de butyramidine, dis- soutes dans 120 parties en poids d'eau, et 220 parties en EMI6.1 poids d'ester éthoxyméthylène-acétylacétioue. On agite pendant 24 heures à 20 et on obtient, après traitement du mélange de réaction par la manière indiquée dans l'exemple 5, l'ester éthylique de l'acide 2-propyl-4-méthyl-pyrimidine-5-carboxylique qui distille à 130-135 sous 12 mm. (L'acide libre fond à 113-114 La diéthylamide de l'acide 2-propyl-4-méthyl-pyri- midine-5-carboxylique obtenue suivant les indications des exemples 1 ou 3 bout à 116-119 sous 0,02 mm Hg. Exemple 7 A une solution de 410 parties en poids de carbonate de potassium dans 1200 parties en poids d'eau, on additionne 150 parties en poids de chlorhydrate d'acétamidine, dissoutes dans 150 parties d'eau, et 262 parties en poids d'ester éthoxy- méthylène-acétylacétique. On agite pendant 24 heures à la tem- pérature ambiante. Le traitement est continué comme dans l'exemple 5 et l'ester éthylique de l'acide 2,4-diméthyl- pyrimidine-5-carboxylique obtenu ainsi distille à 113-117 sous 12 mm. (L'acide libre a un point de fusion de 152-153 La diéthylamide de l'acide 2,4-diméthyl-pyrimidine-5-carboxy- lique est obtenue suivant les indications de l'exemple 3. <Desc/Clms Page number 7> Elle bout à 102-103 sous 0,01 mm Hg. Exemple 8 330 parties en poids de carbonate de potassium, dissoutes dans 730 parties en poids d'eau, 113 parties en poids de chlorhydrate de propionamidine, dissoutes dans 120 parties en poids d'eau, et 193 parties en poids d'ester éthoxyméthylène-acétylacétique sont agitées pendant 7 heures puis abandonnées au repos pendant 8 heures à la température ordinaire. L'ester éthylique de l'acide 2-éthyl-4-méthyl- pyrimidine-5-carboxylique est isolé suivant les indications de l'exemple 5. Il bout à 125-130 sous 16 mm. (L'acide libre fond à 134-135 ). La diéthylamide de l'acide 2-éthyl- 4-méthyl-pyrimidine-5-carboxylique est obtenue suivant les indications de l'exemple 2 et distille à 107-110 sous 0,02 mm Hg. Exemple 9 Un mélange de 57 parties en poids d'ester éthylique de l'acide ss,ss-diéthoxy-propionique et 21,6 parties en poids d'ester méthylique de l'acide formique est additionné goutte à goutte à une suspension de 8,4 parties en poids de sodium pulvérisé dans 250 parties en poids d'éther. Après un repos de 2 jours à la température ordinaire, l'éther est éliminé par distillation et le résidu est repris dans 200 parties en poids d'alcool et traité par 29,1 parties en poids de chlor- hydrate de formamidine. On filtre le chlorure de sodium et on élimine du filtrat d'alcool par distillation dans le vide partiel. Le résidu est chauffé avec 90 parties en poids d'an- hydride acétique pendant 4 heures à 100-110 . La distillation fournit l'ester éthylique de l'acide pyrimidine-5-carboxylique, qui bout à 98-102 sous 13 mm. (L'acide libre fond à 263- 264 ). La diéthylamide de l'acide pyrimidine-5-carboxylique est obtenue suivant les indications de l'exemple 1 et bout à 101-103 sous 0,04 mm Hg. <Desc/Clms Page number 8> Exemple 10 Un mélange de 57 parties en poids d'ester éthylique de l'acide ss,ss-diéthoxypropionique et de 21,6 parties en poids d'ester méthylique de l'acide formique est additionné goutte à goutte à une suspension de 8,4 parties en poids de sodium dans 250 parties en poids d'éther. La réaction est terminée au bout de 48 heures. L'éther est éliminé par di- stillation, et le résidu.est repris dans 200 parties en poids d'alcool, puis traité avec 34 parties en poids de chlorhydrate d'acétamidine, après quoi le produit d'addition est chauffé pendant 4 heures à 100-120 avec 90 parties en poids d'anhydride acétique. La distillation fournit l'ester éthylique de l'acide 2-méthyl-pyrimidine-5-carboxylique distillant à 97-103 sous 12 mm. (L'acide libre fond à 195-196 ). La diéthylamide de l'acide 2-méthyl-pyrimidine-5-carboxylique est obtenue suivant les indications des exemples 1 et 4 et bout à 100-1040 sous 0,05 mm Hg. Exemple 11 152 parties en poids de carbonate de potassium, dis- soutes dans 490 parties en poids d'eau, 52 parties en poids de chlorhydrate d'acétamidine, dissoutes dans 50 parties en poids d'eau, et 85 parties en poids d'éthoxyméthylène-acétyl- acétone sont agitées pendant 12 heures à la température am- biante et traitées suivant les indications de l'exemple,5.La 2,4-diméthyl-5-acétyl-pyrimidine bout à 110-111 sous 11 mm Hg. Exemple 12 A 5 parties en poids de 2,4-diméthyl-5-acétyl- pyrimidine, dissoutes dans 300 parties en poids d'eau, on additionne, goutte à goutte à la température d'ébullition 12 parties en poids de permanganate de potassium, dissoutes dans 500 parties en poids d'eau, et on chauffe à ébullition jus'qu'à décoloration. La solution débarrassée par filtration du bioxyde de manganèse et concentrée à un volume de 50 par- <Desc/Clms Page number 9> ties donne, par acidification avec de l'acide chlorhydrique, l'acide 2,4-diméthyl-pyrimidine-5-carboxylique de point de fusion 152-153 . Revendications. 1) Procédé pour la préparation de dérivés de la pyri- midine, caractérisé par le fait qu'on transforme en la di- éthylamide correspondante un acide pyrimidine-5-carboxylique ou son ester, pouvant porter sur le noyau un ou plusieurs groupes alcoyles.
Claims (1)
- 2) Procédé selon revendication 1, caractérisé par le fait qu'on transforme l'acide pyrimidine-5-carboxylique, éventuellement alcoylé, en chlorure d'acide correspondant, et qu'on traite ce chlorure par de la diéthylamine.3) Procédé selon revendication 1, caractérisé par le fait qu'on traite par de la diéthylamine un ester de l'acide pyrimidine-5-carboxylique, éventuellement alcoylé.4) Procédé selon revendication 1, caractérisé par le fait qu'on condense une amidine de la formule générale EMI9.1 dans laquelle X désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, avec un dérivé oc-hydroxyméthylénique d'un ester d'acide ss-céto-carboxylique de la formule générale EMI9.2 dans laquelle X désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, Y un radical alcoyle et Z un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, et qu'on traite par de la diéthylamide l'ester d'acide pyrimidine-5-carboxylique formé. <Desc/Clms Page number 10>5) Procédé selon revendication 1, caractérisé par le fait qu'on condense une amidine avec une alcoxyméthylène-ss dicétone de la formule générale EMI10.1 dans laquelle X, Y et Z désignent des résidus alcoyles, qu' on oxyde la pyrimidine-5-alcoylcétone formée en acide pyrimidine-5-carboxylique et qu'on transforme cet acide en la diéthylamide.Fait à Bruxelles, le 3 juin 1949
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BE489416A true BE489416A (fr) |
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ID=134363
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE489416A (fr) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997009315A1 (fr) * | 1995-09-01 | 1997-03-13 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Carboxamides de pyrimidine et composes associes, et methodes de traitement d'etats inflammatoires |
| US5811428A (en) * | 1995-12-18 | 1998-09-22 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions |
-
0
- BE BE489416D patent/BE489416A/fr unknown
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997009315A1 (fr) * | 1995-09-01 | 1997-03-13 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Carboxamides de pyrimidine et composes associes, et methodes de traitement d'etats inflammatoires |
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