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Publication number: BE492555A
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Description


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  "Nouvelle substance génératrice de la vitamine D3". 



   La Société demanderesse a annoncé, dans un brevet précédent, la séparation d'une nouvelle substance génératrice de la vitamine D2 ou calciférol. De nouvelles recherches lui ont permis d'aboutir à un résultat analogue dans le domaine de la vitamine D3 L'objet de la présente invention est donc une nouvelle substance à laquelle la demanderesse donne le nom de prévitamine D3 et dont l'utilisation est prévue comme corps générateur pour la préparation industrielle 

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 de la vitamine D3
Un premier procédé pour obtenir cette substance consiste à pré- parer de la façon usuelle la résine d'irradiation à partir du 7 - dé-   hydrocholestérol,,puis   à   l'estériier,   par exemple par le chlorure de dinitro-3, 5-benzoyle,

   en évitant avec soin de dépasser la tem- pérature de 25  à tous les stades de la préparation. On procède alors à une séparation   chromatoraphique   sur alumine neutre. De la fraction la moins fortement adsorbée on sépare une huile ambrée qui 
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 cristallise peu à peu sous ligrolne. On isole ainsi la prévitamine un D3 sous forme de dinitrobenzoate avec rendement de l'ordre de 50 p.100 par rapport à la résine mise en oeuvre. 



   Ainsi que le montrent l'analyse centésimale et la cryoscopie, 
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 ce dinitrobenzoate de prévitamine D3, C34H4606NZ est un isomère du dinitrobenzoate de vitamine D3 Analyse : 
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 Calculé elo 70,55 Hbo 8eO N% z M. 579 Trouvé 70,5 7,85 4,9 555 
La nouvelle substance se distingue sans équivoque du dinitro- benzoate de vitamine D3, de même qu'elle ne peut être confondue avec aucun des dérivés déjà décrits dans la genèse de cette vitamine. 



  Le tableau ci-dessous donne les constantes physiques publiées dans la littérature et celles déterminées par la demanderesse peur permet.- celles tre une comparaison avec/du dinitrobenzoate de prévitamine D3. 
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  : 7-déhydrocholestérol : Lumistérol 3 : Tachystérol 3 
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<tb> : <SEP> (dinitrobenzoate) <SEP> (dinitrobenz.: <SEP> (subst. <SEP> amorph. <SEP> )
<tb> 
<tb> F.
<tb> 
<tb> 



  (inst.) <SEP> ; <SEP> 207  <SEP> 131 
<tb> 
 
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 ( oc ) D -46  ( CHCL3 ) : +20  ( CHCL3 ) : -11  ( CHCL3 ) : Prévitamine D3 Vitamine D3 
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<tb> (dinitrobenz. <SEP> ) <SEP> . <SEP> (dinitrobenz.). <SEP> 
<tb> 
 
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  F, 110-111  :1420 et 150  : 7 (inst ) . (dimorphe) ( o( ) D +52  ( CHCL3 ) +97  (CHCL3) : +380 (C 6 H6) >62e (06H6 ) : 

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Le dinitrobenzoate de prévitamine D3 cristallise en fines ai- guilles jaune très pâle. Jusqu'ici le meilleur solvant qui a permis de le séparer a été la méthyléthylcétone. 



   La saponification alcaline à 10 -15  du dinitrobenzoate con- duit à la prévitamine D3 à l'état amorphe. Le pouvoir rotatoire spé cifique de cette substance pour la raie D est voisin de +40  (c = 1% dans le benzène), tandis qu'il est de +83  pour la vitamine D3 
Soumise à l'action da chlorures ou d'anhydrides d'acides, la prévitamine D3 fournit des esters dont le plus intéressant paraît être le dinitrobenzoate déjà cité. La prévitamine D3 ne précipite pas par la digitonine. 



   Cette nouvelle substance, obtenue par saponification de son dinitrobenzoate, offre une évolution de son pouvoir rotatoire sous l'influence du chauffage en solvant. Elle donne naissance à la vi- tamine D3 sans nécessiter l'apport d'énergie lumineuse. 



   De même que pour la   précalciférol   faisant l'objet de la pré- cédente invention, la demanderesse a constaté que l'on pouvait éga lement obtenir la prévitamine D3 par un deuxième procédé basé sur l'observation suivante : la transformation de la prévitamine en vitamine de offre un caractère de réversibilité. 



   En conséquence, si l'on chauffe modérément, par exemple à 60  pendant 20 heures, une solution benzénique de dinitrobenzoate de vitamine   D,   le pouvoir rotatoire, pour la raie D, évolue dans le   @   sens d'une légère diminution de +62  à +58 . Les cristallisations fractionnées et la chromatographie fournissent du dinitrobenzoate de prévitamine   D   lequel, par saponification, conduit à son tour à la prévitamine d3   Toutefois,   dans ce cas, l'équilibre des deux substances étant toujours fortement déplacé en faveur de la vitamine, le rendement en prévitamine est évidemment très inférieur à celui du procédé direct. 

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   Il est donné ci-après, à titre d'exemples, mais sans caractère limitatif, divers modes de préparation de la prévitamine D3 EXEMPLE 1 
Procédé direct (Préparation de la prévitamine D3 à partir de la résine d'irradiation du 7-déhydrocholestérol). 



   50 g de 7-déhydrocholestérol dissous dans 5.000 cm3 d'éther sulfurique sont irradiés pendant une heure sous atmosphère d'azote à une température de 16  par la lumière de l'étincelle au magnésium Après distillation de l'éther sous vide au-dessous de 10-15 , on élimine le 7-déhydrocholestérol non transformé (32 g) par reprise au méthanol dans lequel il est très peu soluble. Après évaporation du méthanol sous vide à   50 ,l'huile   résiduelle est débarrassée des dernières traces de méthanol par plusieurs reprises au benzène. La résine obtenue (17 g) est estérifiée en 1 heure à 15  en solution benzénique par du chlorure de dinitro-3, 5-benzoyle en présence de pyridine.

   Après lavages de la solution benzénique avec une solution de bicarbonate de sodium à   10%,   à l'eau puis à l'acide chlorhydri- que dilué, on chasse le benzène sous pression réduite à 10-15 . On reprend le dinitrobenzoate brut huileux plusieurs fois par l'éther de pétrole pour éliminer les dernières traces de benzène puis fina- lement le dissout dans 1200 cm3 d'éther de pétrole. Après une nuit de repos en glacière, on sépare un léger insoluble par filtration puis chromatographie sur une colonne de 375 g d'alumine neutre. On développe le chromatogramme par lavage avec de l'éther de pétrole jusqu'à ce que la coloration jaune atteigne le bas de la colonne. 



  On continue à laver à l'éther de pétrole et recueille le filtrat jusqu'à ce que le second anneau jaune, un peu plus foncé, arrive au bas de la colonne. On concentre le filtrat à petit volume par distillation sous pression réduite à 10-15 . Il se sépare 7,1 g de dinitrobenzoate de prévitamine D3, en fines aiguilles blanc-jaunâ- tre F. 110-111  (bloc),   (o()D=+38    (benzène, c =   1%).   On concentre 

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 la solution mère et lui ajoute 3 fois un volume d'alcool absolu. 



  Il se sépare un 2ème jet moins pur, 2,25 g. F. 106-107  (bloc). 



  Le rendement dépasse donc 50% en poids par rapport à la résine dé- barrassée du 7-déhydrocholestérol et non estérifiée. 



   On obtient la prévitamine libre à partir de son dinitrobenzoate par saponification alcaline, selon les méthodes usuelles, mais en ayant soin de toujours maintenir la température au-dessous de 15 , EXEMPLE 2 
Procédé indirect (obtehtion de la prévitamine D3 à partir du dinitrobenzoate de vitamine D3) 
2,9 g de dinitrobenzoate de vitamine D3 sont dissous dans 30 cm3 de benzène et chauffés pendant 15 heures à 60  à l'obscurité. 



  Le henzène est chassé complètement sous pression réduite à températu- re inférieure à   20 .   On peprend par 30 cm3 d'éther de pétrole à 20  et essore l'insoluble. On recueille ainsi 1,55 g de dinitronenzoate de vitamine D3   F.149    (bloc). La solution mère concentrée à 20 cm3 fournit un second jet de 0,35 g de dinitrobenzoate de vitamine D3' F. 149    (bloc)*   
La solution mère est alors chromatographiée sur 20 g d'alumine neutre. Pqr lavage à l'éther de pétrole comme dans l'exemple 1, on recueille 0,3 g de dinitrobenzoate de préviaamine D3, F. 110  (bloc). 



  Un lavage de l'alumine à l'éther permet   d'éluer   0,5 g de dinitreben- zoate de vitamine D3. 



   Au total on a séparé : 0,3 g de dinitrobenzoate de prévitamine D3' F. 110  (bloc), (Ó)D20 = +38 ,5 (benzène, c   1%),   soit 10% du poids de dinitrobenzoate de vitamine D3, de départ et récupéré 2,4 g de dinitrobenzoate de vitamine D3, F.   1490   (bloc), (Ó)D = +62  (benzène, c = 1%), soit 83% de la quantité mise en jeu. 



  EXEMPLE 3 (Préparation de la vitamine D3 à partir de la prévitamine D3 sans apport d'énergie lumineuse et sous la seule influence d'un chau- fage modéré ) 

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On chauffe à 60  par exemple, pendant vingt heures et à l'abri de la lumière, une solution benzénique à 1 p.100 de dinitrobenzoate de prévitamine D3, On peut aussi procéder sur cette solution, à d'au très types de chauffage, à 40  par exemple pendant deux jours, ou à 80  pendant deux à trois heures. Plus la température est élevée et plus courte est la durée de la transformation que l'on recherche: en pratique il semble préférable de ne pas dépasser 80  pour éviter une résinification trop notable. 



   Au début de l'expérience, le pouvoir rotatoire spécifique est celui du dinitrobenzoate de prévitamine D3 en benzène, soit +38 ,5. 



  Peu à peu, ce pouvoir évolue dans le sens d'une augmentation et à la fin de l'essai il atteint une valeur assez proche de celle du dinitrobenzoate de vitamine D3 pur, en général +58 . Il suffit de distiller le benzène sous pression réduite,   puisde   recristalliser de la manière usuelle pour séparer le dinitrobenzoate de vitamine D3 pur, F. 149-150 ; (bloc), ( Ó )D - +62  (benzène) avec un ren- dement de   70   à 80%. On obtient finalement la vitamine D3 en sapo- nifiant de la manière usuelle son dinitrobenzoate. 



   Dans l'expérience ci-dessus, la matière de départ était le dinitrobenzoate de prévitamine D3 On peut aussi réaliser la pré- paration également par simple chauffage en partant de la prévita- mine libre, obtenue par saponification de son dinitrobenzoate. Le pouvoir rotatoire de la prévitamine D3 en solution benzénique est inférieur à celui de la vitamine D3, +40  au lieu de+83 .

   En réa- lisant l'essai de chauffage comme il vient d'être indiqué, lévoulu- tion du pouvoir rotatoire conduit, en fin   d'essai,   une valeur de l'ordre de   +70 .Les   concentrations et recristallisations usuelles permettent alors de séparer la vitamine D3 On peut également pro- céder à l'estérification directe du produit chauffé par le chloru- re de dinitrobenzoyle et recueillir avec un excellent rendement le dinitrobenzoate de vitamine D43 pur d'où on libère la vitamine par saponification. 

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   Dans les deux cas, le nouveau générateur de vitamine D3 qui fait l'objet de la présente invention a donc bien fourni la vita- mine D3 sous l'influence d'un chauffage modéré, et en l'absence de 
3 lumière. De nombreuses variantes peuvent être adoptées sans que le principe même de la préparation de la vitamine D3 à partir du nou- veau générateur, la prévitamine D3, soit mis en cause.

Claims

RESUME L'invention a pour objets : 1 ) A titre de produit industriel nouveau, une substance gène ratrice de la vitamine D3, isomère de cette dernière, dénommée pré- vitamine D3, et présentant les caractéristiques et propriétés défi- nies ci-dessus ; 2 ) à titre de produits industriels nouveaux, les esters de la substance définie sous 1 ), et notamment le dinitrobenzoate ;

3 ) un procédé de préparation des substances suivant 1 et 2 à partir du 7-déhydrocholestérol qui consiste à préparer de façon usuelle, à l'aide de l'étincelle de Mg, la résine d'irradiation du a esterififcer la résine 7-déhydrocholestérol, à séparer l'excès de 7-déhydrocholes6térol, par exemple au moyen du dinitro-3, 5-benzoyle, en évitant avec soin de dépasser la température de 25 à tous les stades de la préparation, à séparer par chromatographie une fraction moins fortement adsorbée à cristalliser cette fraction moins fortement adsorbée à l'aide d'un solvant ou mélange de solvants tel que la ligrolne, à séparer l'ester de prévitamine D par une nouvelle cristallisation à l'ai- de d&un mélange de solvants ou d'un solvant tel que la méthyléthyl cétone et l'alcool puis, enfin,

à saponifier par les alcalis sui- vant les méthodes usuelles et à une température de préférence ne dépassant pas 15 ; 4 ) un procédé indirect d'obtention des substances suivant 1 et 2 qui consiste à soumettre à un chauffage modéré, à une tem- pérature de préférence ne dépassant pas 60 , en présence d'un sol - vant tel que le benzène, un ester de vitamine D3, tel que notam- ment le dinitrobenzoate de vitamine D3, puis à séparer l'ester de prévitamine D suivant l'une ou l'ensemble des phases de sé- <Desc/Clms Page number 8> paration décrites sous 3 ), enfin à saponifier l'ester comme défini sous 3 ) ;

5 ) un procédé de préparation de la vitamine D à partir des substances suivant 1 et 2 qui consiste à soumettre à un chauffage modéré à une température de préférence ne dépassant pas 80 , en pré- sence d'un solvant tel que le benzène, la prévitamine d3 ou un de ses esters tel que le dinitrobenzoate, puis à séparer la vitamine D3 ou son ester à la manière usuelle.