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PROCEDE DE PREPARATION DE'NOUVEAUX COMPOSES D'AMONIUM
QUATERNAIRES 0-
La présente invention concerne un procédé de préparation d'azalcane-diamines partiellement ou complètement quaternisées, de formule générale :
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dans laquelle B représente un reste de formule-.
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Dans ces formules R - R représentent des radicaux alcoyles . ou alcoyléniques contenant 1 - 3 atomes de carbone, et A- A2 des anions, notamment des atomes d'halogène et des restes diacides alcoylsufuriques, par exemple de l'acide méthylsulfurique ou d'autre part des restes d'aci- des alcoyl- ou arylsulfoniques ou des groupes hydroxyles.
Ces nouveaux: composés ont une action spécifique sur les méca- nismes de régulation du système nerveux autonome et du système nerveux cen- tral en blocant la fonction des ganglions. Les composés particulièrement
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précieux de la formule définie ci-dessus, dans laquelle R1-R5 représentent des radicaux méthyliques sont en premier lieu :
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les composés N,N,N' ,N' ,3-pentaméthyl-N,N'-diéthyl-3-aza-pentane- et N,N,N,N',N',N',3 heptaméthyl 3-aza pentane-15-d.iammonium, notamment le dibromure de N,N,N-',N,3-pentaméthyl-NN--diéthyl-3-aza-pentane-1,5- diammonium, de formule :
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et le diiodure de NN5NjNIN5Nee3-heptaméthyl-3-aza-pentane-1.5-diammo- nium de formule :
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Ces composés peuvent être employés en thérapeutique.
Suivant la présente invention, on obtient les composés d'ammo- nium quaternaires définis ci-dessus en traitant les azalcane-diamines de formule :
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ou les dérivés correspondants partiellement quaternisés, avec des agents de quaternisation, permettent d'introduire un radical alcoyle ou alcoylé- nique ayant 1 - 3 atomes de carbone. Comme agent quaternisant, on pourra -employer par exemple les halogénures d'alcoyle ou d'alcoylényle tels que le chlorure, le bromure ou l'iodure de méthyle, puis les sulfates de dial- coyle, par exemple le sulfate de diméthyle ou le sulfate de diéthyle, ou d'autre part les esters alcoyl- ou arylsulfoniques tels que l'ester méthy- lique de l'acide p-toluènesulfonique. Cette réaction est effectuée avan- tageusement en présence de dissolvants tels que l'alcool ou l'acétone.
De manière surprenante, les amines définies ci-dessus peuvent être quater- nisées par degrés, la quaternisation s'arrêtant après saturation de deux des atomes d'azote lorsqu'on opère dans des conditions modérées. Le com- posé diquaternaïre ainsi formé peut être transformé en un composé triqua- ternaire par un traitement plus énergique.
Un autre mode opératoire du procédé de la présente invention consiste à faire réagir les esters capables de réagir de composés hydroxyal- coylés correspondants contenant de l'azote, sur les amines permettant d'ob- tenir le produit final voulu. On pourra donc faire réagir un composé qua- ternaire de formule :
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sur une amine de formule :
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ou un composé de formule :
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sur une amine de formule :
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Dans ces formules R1- R8' A et B, ont la même signification que celle indiquée ci-dessus et E représente un groupe hydroxyle estérifié, par exemple un atome d'halogène ou le radical d'un acide sulfonique tel que l'acide éthane- ou toluènesulfonique. On effectuera ici aussi la réaction de préférence en présence d'un dissolvant tel que l'alcool.
Les produits initiaux définis ci-dessus peuvent être obtenus par des procédés analogues à des procédés connus de préparation d'amines alcoyléesa
Les produits conformes à ceux obtenus à l'aide de la présente invention ne sont pas protégés par le présent brevet en eux-mêmes, en tant qu'ils sont employés en thérapeutique humaine.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter. Sauf mention spéciale, les quantités indiquées s'en- tendent en poids.
Exemple 1.
On dissout 34,7 parties de N,N,N',N',3-pentaméthyl-3-aza-pen- tane-1,5-diamine dans 150 parties en volume d'alcool absolu. On ajoute peu à peu, en remuant, 71,0 parties d'iodure de méthyle dans 50 parties en volume d'alcool absolu. En refroidissant de temps en temps avec de l'eau, on maintient la température à 40 . Lorsque tout a été ajouté, on remue encore pendant 4 heures sur un bain-marie à 90 Il se sépare une bonne "quantité de cristaux que l'on essore, lave avec de l'alcool et re- cristallise en les dissolvant dans une faible quantité d'alcool aqueux, puis en précipitant au moyen d'alcool absolu. Le diiodure de N,N,N,N',N',N',
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3-heptaméthyl-3-aza-pentane-l,5-diammonium, de formule :
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fond à 227 - 229 .
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En traitant ce composé avec la quantité équivalente d'hydro-
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xyde d'argent, on obtient le dihydroxyde de N,N,N,N' ,N' ,N' ,3-heptaméthyl- 3-aza-pentane-1,5-diammonium.
Exemple 2.
On chauffe 6 heures, à 1400., dans un récipient fermé, 7,6 par-
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ties de diiodure de N,N,N, N',N',N',3-heptaméthyl 3-aza pentane-I,5-diammo- nium et 7,1 parties d'iodure de méthyle dans 75 parties en volume d'alcool absolu-.-- On refroidit,'filtre les cristaux bruns formés, les dissout dans de l'eau, filtre, évapore la solution aqueuse sous pression réduite, dis- sout le résidu dans une faible quantité d'alcool aqueux et précipite le
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triiodure de l,N,N,N',1'-,1V',3,3-octaméthyl 3azonium pentate 1,5-diammonium au moyen d'alcool absolu ; il fond à 168 - 170 et possède la formule :
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On peut obtenir directement le même composé à partir de la
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N,N,N',N',3-pentaméthyl 3-aza pentane 1,5-diamine et d'un excès d'iodure de méthyle, en opérant comme on l'a indiqué ci-dessus.
Lorsqu'on traite le composé de formule ci-dessus avec une quantité équivalente d'hydroxyde chargent, on obtient le diiodure-3-hydroxyde
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de N,N,N,N',N',N',3,3-octaméthyl-3-azonium-pentane-1,5-diammonium.
Exemple 3.
On chauffe 3J,'Ï parties de N,N,N',N',3Lpentaméthyl-3-aza-pen- tane-I,5-diamine et 47.9 parties de bromure d'éthyle dans 200 parties en volume d'alcool absolu, tout d'abord 30 minutes à 50 , puis 4 heures à 1'ébullition. On concentre la solution alcoolique dans le vide à un petit volume ; il se sépare un produit cristallino On recristallise ensuite ce produit dans de l'alcool, en ajoutant de l'ester acétique, et obtient
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ainsi le dibromure de N,N,N' ,N' ,3-pentaméthyl-N,N'-diéthyl-3-aza-pentane- 1,5-diammonium à l'état pur, de formule :
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fondant à 213 - 2150.
Exemple 4.
On chauffe 6 heures à 100 , dans un récipient fermé, 22,9 par-
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ties de 3-méthyl N,N,N',N'-tétraétlyl 3-aza pentâne-1,5 diamine et 54? 5 parties de'bromure d'éthyle, avec 50 parties en volume d'alcool absolu.
On reprend le produit réactionnel dans de l'alcool, précipite le sel d'am- monium avec de l'éther et le purifie en le dissolvant dans de l'alcool et en le précipitant avec de l'éther. En séchant le composé obtenu énergique-
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ment, on obtient le tribromure de 3 étl,Y1 IT,N,N,N',N',N',3-hepta-êthyl- 3-azoninm-pentane-1,5-diammonium hygroscopique, de formule
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On obtient également le même produit en chauffant le 3-méthyl-
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3-éthyl-3-azonium-pentane-1,3,5-tribromure avec de la triéthylamineo Exemple 50 A 17,3 parties de N,N,N',N',3-pentamêthyl-3-aza pentane 1,5- diamine dans 75 parties en volume d'alcool absolu, on ajoute peu à peu 25,2 parties de sulfate de diméthyle dans 25 parties en volume d'alcool absolu, puis on chauffe 3 heures au réfrigérant à reflux.
On évapore à sec et recristallise le résidu en le dissolvant dans de l'alcool et en ajoutant de l'ester acétique; on obtient ainsi le diméthosulfate de N,N,N,-
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li',N',N',3-heptanéthyl-3-aza-pentxne-1,5-diammonium, de formule :
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Ce composé donne des cristaux très hygroscopiques, dont le point de fusion varie suivant la teneur en eau; ils fondent sous une certaine forme à 85 - 87
Exemple 6.
On dissout 34,6 parties de N,N,N',N',3-pentaméthyl-3-aza-pen- tane-1,5-diamine, dans 150 parties en volume d'ester acétique et ajoute 48,4 parties de bromure d'allyle dans 50 parties en volume d'ester acéti- queo On élève peu à peu la température et maintient enfin 4 heures à l'ébullition au réfrigérant à reflux. On sépare par décantation le li- quide du produit huileux quaternaire formé, puis on secoue encore deux fois ce produit avec de 1.'éther; il devient peu à peu cristallin.
Le
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dibromure de N,N,¯N',N',3-pentaméthylN,N'-diallyl 3-aza pentane 15- diammonium ainsi'obtenu, de formule :
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fond à 176-179
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Exemple 7o Lx2m.ELe -7 - Après avoir remué pendant un certain temps à température ordi- naire 22,9 parties de 3-méthyl-N,N,N',N'-tétra-éthyl-3-aza-pentane-1,5- diamine dans 100 parties en volume d'alcool avec 24,- parties de bromure d'éthyle dans 30 parties en volume d'alcool, on chauffe le mélange pendant 4 heures à l'ébullition, au réfrigérant à reflux.
Onconcentre ensuite
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fortement, ajoute de l'ester acétique, puis on recristallise le produit précipité au moyen d'un mélange d'alcool, d'ester acétique et d'éther et obtient ainsi des cristaux hygroscopiques de dibromure de 3-méthfl-
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N,N,N,N',N',N'-hexaéthyl-3-aà-pentane-1,5-diammohàlp,fonàant â 1940 (suin- tement depuis 1890), de formule :
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Exemple 8.
Dans un récipient, on refroidit 34,7 parties de N,N-N',N',3- pentaméthyl-3-aza-pentane-l,5-diamine dans 150 parties en volume d'alcool, au moyen d'un mélange de sel et de glaceo On ajoute ensuite 32,3 parties de chlorure d'éthyle, on ferme le récipient, puis on chauffe à 90 . Après refroidissement on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et ajoute de l'ester acétique, de façon que le dichlorure de N,N,N',N'-3-
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pentaméthyl-N,N'-diêthyl 3-aza pentane-1,5-d.iammonium formé se sépare à l'état cristallin.
Ce composé fond à 236 et possède la formule :
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Exemple 9.
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On refroidit 34,7 parties de N,N,N' ,N'-3-pentaméthyl-3-aza- pentane 1,5-diamine dans 100 parties en volume d'alcool, puis on ajoute 57,0 parties de bromure de méthyle dans 100 parties en volume d'alcool absolu. La masse réactionnelle s'échauffe, puis il se forme une cristal- lisation au bout d'un certain temps, de sorte qu'il est nécessaire de refroidir de temps en temps. Après avoir remué pendant longtemps à tem- pérature ordinaire, on essore et lave avec de l'alcool. Le dibromure de
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N,N,N,N',N',N'-3-heptaméthyl-3-aza-pentane-1,5-diammonium, ainsi obtenu, de formule :
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fond à 233 - 235 .
Exemple 10.
On chauffe 10 heures, au réfrigérant à reflux, 39,3 parties
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de bromure de N'-(N-méthyl-amino-éthyl)-N'-méthyl-N',N'-diéthylammonium, de formule :
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(obtenu à partir de bromure de bromoéthyl-méthyl-diéthyl-ammonium et de
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méthylamine), dans 100 parties en volume d'alcool, avec 24,0 parties de bromure de bromoéthyl-méthyl-diéthyl-ammoniumo Du mélange réactionnel, on peut isoler par précipitation fractionnée le bromure de N,N'-3-tri-
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méthyl-N,N,N',N'-tétraéthyl-3-aza-pentane-1,5-diammonium, de formule :
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Exemple 11.
On chauffe 12 heures, dans un récipient ferme, à 150 - 155 , 19,2 parties de chlorhydrate de N-méthyl-bis-(ss -Chloréthyl)-amine avec 75 parties en volume de triéthylamine et 75 parties en volume d'alcool.
On refroidit, sépare du mélange réactionnel le chlorhydrate de triéthyla- mine formé, précipité en assez grande quantité à l'état cristallin, fon- dant à 246 - 250 En ajoutant une faible quantité d'ester acétique aux eaux-mères, on peut encore précipiter une certaine quantité de ce chlorhy- drate qui est éliminé pour ainsi dire quantitativement, avant que le sel quaternaire commence à se séparero On évapore à sec les eaux-mères dans le vide et obtient comme résidu le dichlorure de 3-méthyl-N,N,N,N',N',N'- hexa-éthyl-3-aza-pentane-1,5-diammonium hygroscopique, à l'état cristallin, de formule :
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Les triamines employées comme produits initiaux dans les exem- ples précédents peuvent être obtenues de la manière suivante :
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Pour obtenir la N,N,N',N' 3-pentaméthyl-3maza-pentane-1,5- diamine, on méthyle la 3 aza-pentane-1,5-diamine au moyen d'une solution aqueuse de formaldéhyde et d'acide formique.
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Pour préparer la 3-méthyl-N,N,N',N'tétraéthyl 3-aza pentane 1,5-diamine, on fait réagir la bis-( fi -chloréthyl)-amine sur la diéthyla- mine, puis on méthyle la N,N,N',N'mtétra-éthyl-3aza pentane1,5-diamine formée au moyen d'une solution aqueuse de formaldéhyde et d'acide formique.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.