BE517235A - - Google Patents

Description

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   PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES D'AZAPENTYLENEDIAMMONIUMS ET PRODUITS
INDUSTRIELS NOUVEAUX AINSI OBTENUS. 



   (ayant fait l'objet de demandes de brevets déposées en Suisse les 29 janvier et 31 janvier 1952 - déclaration de la   déposante   -). 



   On sait que le? composés tertiaires de 3-aza-pentylène-(1,5)-ditrialcoyl-ammoniums dont les restes alcoyles présentent de 1 à 3 atomes de carbone, ont pour effet de bloquer la fonction ganglionnaire. 



   L'objet de la présente invention est un procédé de préparation de composés secondaires de 3-aza-pentylène-(1,5)-di-trialcoylammoniums de formule : 
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 et de leurs sels au groupe amine secondaire. Dans cette formule, les restes R1 à R6 représengent des restes alcoyles   Remportant     de 1,   à 3 atomes de carbone ; A- et A-1 désignentdes anions, en particulier des ions halogène ou des anions d'autres acides utilisables en thérapeutique, par exemple, d'acides   alcoylulfuriques,   tels que l'acide méthylsulfurique; d'acides alcoyl- ou aryl- 

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 sulfoniques ou d'acides carboxyliques organiques, tels que les acides acétique, propionique, succinique, tartrique, citrique, ou benzoïque, ou Aet A-1 désignent d'autre part des ions hydroxyles. 



   Les composés d'ammoniums quaternaires indiqués sont obtenus en traitant des aza-alcane-diamines de formule : 
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 ou leurs dérivés partiellement quaternisés d'une manière correspondante, par des agents de   quaternisation   avec lesquels on peut introduire un reste alcoyle comprenant de 1 à 3,,atomes de carbone. Comme agents de quaternisation, on emploiera   notamment   des esters réactifs d'alcools correspondants, par exemple des halogénures d'alcoyles, comme le chlorure, le bromure ou l'iodure de méthyle ou d'éthyle, des sulfates de dialcoyles, comme le sulfate de diméthyle ou le sulfate de diéthyle, ou des esters d'acides alcoyl- ou aryl-sulfoniques, comme le para-toluène-sulfonate de méthyle. La réaction est effectuée avantageusement en présence de solvants comme l'alcool ou l'acétone. 



   Une autre forme de réalisation du procédé consiste à faire réagir un ester réactif d'un composé hydroxyalcoylé azoté correspondant sur l'amine nécessaire à l'obtention du produit final désiré. On peut ainsi faire réagir, directement ou en plusieurs stades, un composé quaternaire de formule : 
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 sur de l'ammoniaque, ou faire agir un composé de formule : 
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 sur une amine de formule : 
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 Dans les formules ci-dessus, R1 à R6 et l'anion A- ont la signification déjà indiquée et E représente un groupe hydroxyle estérifié, par exemple un atome d'halogène ou le reste   d'un acide   sulfonique, comme l'acide éthane- ou toluène-   @   

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 sulfonique.

   Ici également la réaction est effectuée, de préférence, en présence d'un solvant comme l'alcool.   @  
On obtient également ces nouveaux composés si, dans des composés de formule : 
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 dans laquelle R1 à R6 et les anions   1 et   A-1 ont la signification indiquée ci-dessus et X représente un reste remplaçable par de l'hydrogène, on remplace ce reste par de l'hydrogène. X est, de préférence, le reste acyleed'acides organiques carboxyliques ou sulfoniques, par exemple le reste des acides acétique, propionique, benzoique, ou de l'acide méthane-,   éthaney,   benzène, ou toluènesulfonique. 



   Lorsque les substances de départ sont des produits nouveaux, on peut les obtenir par des procédés analogues aux procédés connus.   On   peut, par exemple, obtenir les substances de départ   ci-dessusp   ce formule : 
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 dans laquelle X représente par exemple un reste acyle, en soumettant à la quaternisation les composés de formule :

   
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Les sels d'ammoniums quaternaires   obtenir   selon ce procédé peuvent être transformés de la façon habituelle en leurs hydroxydes d'ammoniums quaternaires, par exemple par réaction des   halogénure   avec'l'oxyde d'argent' fraîchement précipité, par réaction des sulfates avec l'hydroxyde de baryum ou par traitement des sels quaternaires avec des échangeurs   d'anions..   A   par.--   tir des bases ainsi préparées, on peut obtenir, en faisant agir des acides, les sels quaternaires d'acides inorganiques ou organiques, par exemple les sels des acides acétique , propionique, succinique, tartrique, citrique, ou benzoïque. 



   Selon la façon dont le procédé est mis en oeuvre, on peut obtenir les nouveaux composés sous forme de leurs bases aminées, secondaires, ou sous forme de leurs sels au groupe amine secondaire, en particulier d'acides forts inorganiques, par exemple des hydracides halogénés. 



   Bien que ne renfermant, à coté des deux groupes ammoniums,   qu'un   seul groupe amine secondaire, ces nouveaux composés possèdent de bonnes propriétés de blocage de la fonction ganglionnaire et.peuvent être utilisés en thérapeutique. 



   Sont particulièrement précieux les composés répondant à la formule précédente, dans laquelle R1 à R4 sont des restes méthyle, et en premier   lièu   les composés de   N,N,N',N'-tétra-méthyl-N,N'-diéthyl-3-aza-pentylène-   et 
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 de N , N, N, N-1 5 N-, N-1 -he xame 'thyl-3-aza-péntylène-(1,5)-diamnonium, de préférence le dibromure de N,N,N',N'-tétraméthyl-N,N'-diéthyl-3-aza-pentylène-(1,5)-diany' monium, de formule : 
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 et le diiodure de N,N,N,N',N',N'-hexamétbyl-3-aza-pentylène-(l,5)-diammonium de   f ormule :   
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Ces nouveaux composés peuvent également être employés comme produits intermédiaires pour la préparation de médicaments.

   On peut aussi les transformer en leurs dérivés   3-méthylés   bloquant la fonction ganglionnaire, ' dont la préparation par quaternisation des amines tertiaires correspondantes : est connue. Cette transformation est réalisée en traitant par des agents 
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 de méthylation les nouveaux composés secondaires de 3-aza-pentglène-(1,5)-dï- trialcoylammoniums. On peut ainsi les faire réagir avec le formaldéhyde en présence d'acide formique, ou avec des esters réactifs du méthanol, en parti-   cuMer   les esters d'hydracides halogénés, d'acides alcoyl-sulfuriques ou d'acides sulfoniques organiques, comme le   chlorur'en   le bromure ou l'iodure de méthyle, le sulfate de diméthyle ou,le para-toluène-sulfonate de méthyle. 



   La présente invention concerne également, à titre de produits 

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 industriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procédé défini ci-dessus. 



   L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non   limitatfis suivants. Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume, il existe le même rapport qu'entre le gramme et le centimètre cube. Des   températures sont indiquées en degrés centigrades. 



     EXEMPLE   1. 



   Dans 150 parties en volume d'alcool absolu, on dissout 15,9 par- 
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 ties en poids de W ,w 11-tétraméthyl-diéthylène-triamiiie (obtenue ppx hydro;- génation du diméthylamino-acétonitrile avec scission d'une molécule   d'ammonia@),   et on ajoute peu à peu 29,8 parties en poids d'iodure de méthyle dans 50 parties en volume d'alcool absolu. On refroifit par l'eau au cours de   l'addition,   puis on agite 5 heures au bain d'huile à 90 .   Au   bout de peu de temps, il commence à se séparer des cristaux.

   Ces cristaux fondent à une température de 222 à 224  et sont constitués par le diiodure de   N,N,N,N',N',N'-hexaméthyl-   
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 3-aa-pentyl,ne-(1,5)-d.iammonium de formule : 
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Sur   44,3   parties en poids de ce composé, on verse 25 parties en volume d'une solution à   40%   de formaldéhyde et 50 parties en volume d'aoide formique à   80%,   puis on porte à l'ébullition à reflux, dans un bain d'hui-   -le   à 125 , pendant 16 heures. On élimine par distillation sous pression réduite, l'agent(d'alcoylation, dissout le résidu dans 150 parties en volume d'alcool et filtre. Il se sépare au bout de peu de temps des qristaux   de-   diio- 
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 dure de N,N,N,N',N,N'-3-heptaméthyl-3-aza-pentylène-(l,5)-diammonium 'fondant à 227 à 229 .. 



   On arrive au même composé en partant de 57,1 parties en poids 
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 de l'iodhydrate du dîmodure. de N,N,N,N',N',N' hexaméthyl-3-aza-pentylène-(1,5)- diammonium décrit à l'exemple   4,   et en réglait à un pH de 6 environ, à l'aide d'une solution alcoolique   d'hydrqxyde   de sodium binormale, la solution alcoolique obtenue de façon décrite ci-dessus. 



   EXEMPLE 2. 



   ----------
Dans 150 parties en volume d'alcool absolu, on dissout 15,9 
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 parties en poids deca,,co-1-tétramëthyl-diétbylène-triamine, et ajoute 32,8 par- ties en poids d'iodure d'éthyle dans 50 parties en volume d'alcool absolu. 



  Après une agitation de 5 heures dans un bain d'huile à 90 , on essoré à la trompe les cristaux formés et les lave à l'alcool. On obtient de gros cris- 
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 taux massifs de diiodure de N,N,N' ,lP.-tétraméthyl-N,N'-diéthyl-3-aza-peritylène (1,5)-diammonium fondant à 222 à   224 ,   ce composer répond à la formule : 
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On traite comme à l'exemple 3, par le formaldéhyde et l'acide formique, 47,1 parties en poids de ce composé. On obtient le diiodure de N, 
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 N,N',N',3-per.ta.méthylN,N'dithyl3-aza-pentrléne-(1,5)-dionium, fmndant' à 210 , et se décomposant à 217 .      



     EXEMPLE     3.   .. 



   Dans 200 parties en volume   d'alcool,   on dissout 31,8   parties En   
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 poids decu,c --tétraméthyl-diéthylènetriamine.9 et'ajoute goutte à goutte 45,8 parties en poids de bromure de méthyle dans 50 parties en volume d'alcool. 



  On agite 5 heures dans un bain d'huile à   90 ,   évapore l'alcool dans une large mesure, sous pression réduite, et obtient, par   addition,d'acétone.,   au bout d'un certain temps, des cristaux fondant à   214   à 217 . Ils sont -constituez 
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 par le dibromure de N,N,N'N'-tétrt)métbyl-N,N'-diéthyl-3-aza-penty-lène-(l,5)- diammonium de formule : 
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On fait bouillir 16 heures, à reflux, 37,7 parties en poids   de   ce composé avec 40 parties en volume d'une solution à 40% de formaldéhyde et 60 parties en volumed'acide formique à   80%.   On élimine l'excès   d'agent'de   méthylation sous pression réduite, dissout le résidu dans de   l'alcool,   puis élimine le solvant par distillation.

   Le résidu sec ainsi obtenu est dissous dans 150 parties en volume d'alcool, puis on filtre. On concentre un peu, ajoute une petite quantité d'acétate   d'éthyle,   puis on sépare, le dibromure 
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 de N,N,N',N',3-p.taméthyl-N,N'-diéthyl 3-aza-pentylène-(1,5)-diamonium ob- tenu sous forme cristalline, fondant à 213 à 215 . 



    EXEMPLE 4.    



   Dans un bain d'huile à   145 ,   on fait bouillir pendant 4 heures, avec tube réfrigérant descendant, 14,9 parties en poids de diiodure de 3-(pa- 
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 ra-toluène-sulfonyl)-N,N,N,N',N',N'-hexaméthyl-3-aza-pentylène-(1;5)-diammo- nium de formule : 
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 avec 75 parties en volume d'acide iodhydrique (d = 1,5). 



   L'acide   para-toluène-sulfonique   séparé se rassemble dans le réfrigérant. Finalement, on fait bouillir 1 heure, à reflux, avec 25 parties en volume d'acide iodhydrique frais. On élimine l'excès d'acide par distillation sous pression réduite, verse sur le résidu 100 parties en volume   d'al-   cool absolu et isole les cristaux. On obtient ainsi   l'iodhydrate   de   diiodure   
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 de N, N, N, N',N',N'-hexaméthyl-3-aza-pentylène-(1,5) vdiawnonium de formule : 

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 fondant à une température de 184 à   187    et se décomposant à   189 .   
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  Le diiodure de 3-(para-toluène-sulfonyl)-N,N,N',N',N'-hexamethyl-3-aza-pentylène-(155)-diammonium utilisé dans cet exemple peut être préparé de la façon suivante : A 31,3 parties en poids de 3-(para-toluène-sulfonyl)-N;N;N',N'tétraméthyl-3-aza-pentylène-(1,5)-dianine (obtenue à partir d'4v c'ci'-tëtraméthyl-dié4tt,rlène-triamine et de chlorure de para-toluènesulfonque, dans le chloroformer dans 300 parties en volume d'alcool absolu, on ajoute, en agitant et en refroidissant, 42,6 parties en poids d'iodure de méthyle'dans 50 parties en volume d'alcool, après quoi on chauffe peu de temps dans un bain à 90 . 



  Les cristaux du composé mentionné ci-dessus, fondant à une température de ;. 



    239   à 242 , se séparent en un rendement quantitatif. 



   EXEMPLE 5. 
 EMI7.3 
 



  EnMPLE 
Dans un bain d'huile à 140 , on fait bouillir pendant 4 heures, avec un tube réfrigérant descendant,   54,1   parties en poids de   diiodure   de 3acétyl-N,N'-diméthyl-N,N,N',N'-tétra-éthyl-3   aza-pentylène-(,5)-diammonium   de formule : 
 EMI7.4 
 avec 250 parties en volume d'acide iodhydrique (d = 1,5). On évapore   l'acte   iodhydrique sous pression réduite et fait cristalliser le résidu au moyen d'alcool.

   On obtient ainsi l'iodhydrate de diiodure de N,N'-diméthyl-N,N,N',N'- 
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 tétraéthyl-3-aza-penty7âne-(1,5)-diammonium de formule : 
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Par dissolution de l'iodhydrate obtenu dans de l'alcool chaud à 90%, addition d'un équivalent   d'hydroxyde   de sodium et refroidissement, on 
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 obtient des cristaux de diiodure de N,N'-dimêthyl-N,N,N',N'-têtraêt7y1 3-azapentyléne-(1,5)-diammonium de formule : 

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 fondant à 207 , après suintement à 200 . 
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  Par traitement du dibromure de 3"acétyl-d3unétbyl-tétraéthyl-3aza-pentylène-(1,5)-dia.nium mentionné ci-dessus avec de l'acide bromhydrique à point d'ébullition cohptant, on obtient le bromhydrate de dibromure de diméthyl-tétraéthyl 3aza-pentylène-(1,5)-diammoniume Le diiodure de 3-acétyl-N,N;-diméthyl-N,N,N',N'-tétraétbyl-3-   aza-pentylèhe-(1,5)-diammonium   utilisé dans cet exemple peut être préparé comme suit :

  
A 25,7 parties en poids de   3-acétyl-N,N,N',N'-tétraéthyl-3-aza-   
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 pentylène-(1,5)-diamine (obtenue à partir d'r.u,c,v'-tétraéthyl-diéthylène-tria- mine et d'anhydride acétique dans le chloroforme) dans 200 parties en volume d'alcool absolu, on ajoute, an agitant,   42,6   parties en poids d'iodure de méthyle dans 50 parties en volume d'alcool, puis, après un court chauffage, on isole le produit cristallin de la composition indiquée ci-dessus. 



     EXEMPLE   6. 
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  A 14,2 parties en poids de bis-(/7-chloréthyl)-aminé dans 100 parties en volume d'alcool,on ajoute 43,9 parties en poids   d'éthyl-diméthy-   lamine, puis on chauffe 8 heures dans un tube à 140 à 160 . Après filtration, on concentre sous pression réduite et ajoute de l'acétone. On obtient des 
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 cristaux déliquescents de dichlorure de N,N,N',N'-tétramétl.yl-N,N'-diéthyl 3aza-pentylène-(1,5)-diamaonium de formule : 
 EMI8.6 
 
REVENDICATIONS.      

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 1) Un procédé de préparation de composés secondaires de 3-aza EMI8.7 penty1ène-(l,5)-di-trialcoy1-ammoniums de formule : <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 et de leurs sels d'amines secondaires, ainsi que de leurs dérivés 3-méthylés, formule dans laquelle R1 à R6 représentent des restes alcoyles comportant de 1 à 3 atomes de carbone et dans laquelle A et.

   A-1. représentent des anions, ledit procédé étant remarquable en ce que l'on traite des aza-alcane-diamines de formule : EMI9.2 dans laquelle R1 à R4 ont la signification ci-dessus, ou leurs dérivés par. tiellement quaternisés d'une manière correspondante, par des agents de quater- nisation permettant d'introduire un reste alcoyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien en ce que l'on fait réagir un ester réactif d'un composé hydroxyalcoylé azoté correspondant sur l'amine nécessaire à l'obtention du produit final désiré, ou encore en ce que, dans les composés de formule :

   EMI9.3 dans laquelle R1 à R6 et A- et A1- ont la signification donnée plus haut et X représente un reste remplaçable par de l'hydrogène,, on remplace ledit reste par de l'hydrogène, on transforme, si on le désire, les sels d'ammoniums qua- ternaires en leurs hydroxydes d'ammoniums quaternaires,, ou on les traite avec des acides et/ou, si on le désire, on fait agir sur les composés obtenus des agents de méthylation.

   2) L'application du procédé mentionné sous 1.) : s) A la préparation de composés de la formule indiquée et dans lesquels R1 à R4 au moins désignent des restes méthyles. b) A la préparation de composés de N,N,N',N-tétra-méthl-N,N- <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 diéthyà-3-aza-pentylène-(1,5)-diamnoniums ou de N,N,N,N',N',N'-hexaméthyl- 3-aza-pentylène-(1,5}-diammoniumso EMI10.2 cl la préparation de dibromure de N,N,N',N'-tétraméthyl-N,N'diéthyl-3-aza-pentylène-(1,5)-diammonium. d) A la préparation de diiodure de N,N,N,N',N',N'-hexaméthyl- 3-aza-pentylène-(1,5)-diammonium. e) Au traitement avec du formaldéhyde, en présence d'acide EMI10.3 formique, des composés de 3-aza-pentylène-(1,5}-di-tria3eoyl-ammoniums secondaires obtenus.

   3. A titre de produits industriels nouveaux : f) Les composés de 3-aza-pentylène-(1,5)-di-trialcoylammoniums de formule.: EMI10.4 et les sels d'amines correspondants, les symboles R1 à R6 et A et A-1 ayant la signification indiquée sous 1). g) Les composés de N,N;N',N'-tétraméthyl-N,N'-diéthyl-3-aza-pen- EMI10.5 tylène-(l,5)-diammoniums et de N;N;N,N',N',N' hegaméthyl 3-aza-pentylène-(1,5)diammoniums. h) Le dibromure de N,N,N',N'-tétraméthyl-N,Nt-diéthyl-3-aza-pentylène-(1,55)-diammonium. i) Le diiodure de N,N,N,N',N',N'-hexaméthyl-3-aza-pentylène-(1,5)- diammonium.