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PROCEDE DE PREPARATION D'AMINES NON SATUREES.
La présente invention a trait à la préparation d'amines tertiaires non saturées et elle est caractérisée par le fait que des amino-alcools de la formule générale
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dans laquelle R1 et R2 désignent des groupes alcoyles inférieurs, R3 et R4, de l'hydrogène ou du méthyle et R5 et R6,du phényle ou du phényle substitué, sont traités avec un agent de dissociation de l'eauo
A l'origine, on était d'avis, en travaillant à la présente inven- tion, que les matières préparées selon le procédé ci-dessus étaient des éthers de l'amino-alcool employé., mais il s'est démontré qu'elles étaient les amines tertiaires d'hydrocarbures aliphatiques non saturés dans lesquels les atomes d'hydrogène étaient remplacés par du phényle ou du phényle substitué.,
par l'in- termédiaire d'un atome de carbone terminal, et que,de même, en position voisi- ne de cet atome de carbone, il y avait une double liaison, D'où la matière a pour formule :
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Pour la réalisation du procédé, on part avantageusement d'un ami- no-alcool dans lequel soit R3 soit R4 est de l'hydrogène, tandis que l'autre de ces groupes est du méthyle, de telle sorte que l'hydrocarbure aliphatique
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englobera quatre atomes de carbone, d'où la composition d'un dérivé du butè- ne ou del'isobutèneo L'hydrochlorure du composé préparé selon l'invention, dans lequel R3 est du méthyle, R4, de l'hydrogène et R5 de même que R6, du phényle, a un point de fusion de 161-162 C,
tandis que le composé dans lequel R3 est de l'hydrogène et R4, du méthyle et dans lequel R5 de même que R6 sont également du phényle, a, à l'état partiellement pur dans sa forme d'hydrochlo- rure, un point de fusion de 172 C, qui peut toutefois être porté à 184 C par une purification ultérieure.
Ces deux composés, à points de fusion respectifs de 161-162 C et 184 C, furent comparés avec de la trasentine et de l'atropine, par quoi les valeurs suivantes de LD50 et de l'activité spasmolytique furent établies in vitro contre des spasmes qui avaient été produits au moyen d'histamine, d'a- cétyecholine ou de chlorure de baryum sur des intestins isoléso Les valeurs trouvées, qui n'ont évidemment qu'une signification relative,
ressortent du tableau suivant
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<tb> LD50 <SEP> Activité <SEP> in <SEP> vitro <SEP> contre <SEP> des
<tb>
<tb>
<tb> Composé <SEP> mg/kg <SEP> spasmes <SEP> produits <SEP> au <SEP> moyen <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> sous-cutanée <SEP> Histamine <SEP> Acétylcholine <SEP> BaCl2
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Trasentine <SEP> 500 <SEP> 1 <SEP> 1/7 <SEP> 1
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Atropine <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Composé <SEP> suivant <SEP> l'in-
<tb>
<tb>
<tb> ventiono <SEP> Pto <SEP> fusion
<tb>
<tb>
<tb> 161-162 C <SEP> 200 <SEP> 1 <SEP> 5/7 <SEP> 5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Composé <SEP> suivant <SEP> l'in-
<tb>
<tb>
<tb> vention.
<SEP> Pt.fusion <SEP> 184 C <SEP> 150 <SEP> 15 <SEP> 5/7 <SEP> 50
<tb>
Dans 1-'exécution pratique du procédé, il suffit de dissoudre dans un solvant un amino-alcool qui corresponde à la formule ci-dessus et de le traiter, à la chaleur, généralement à des températures se situant entre 30 et 80 C, avec un agent déshydratant.
Il s'est démontré que le chloroforme et l'éther étaient, dans la plupart des cas, des agents solvants bien appro- priés mais beaucoup d'autres peuvent évidemment être employés,, Comme agents déshydratants se sont avérés appropriés le chlorure de thionyle, SOCl, l'a- cide sulfurique concentré et le chlorure d'acéthyle mais dans ce but egalement, beaucoup d'autres matières à effet analogue peuvent évidemment être utilisées.
Quelques agents déshydratants appropriés à ce but, par exemple chlorure de thionyle, sont employés dans un procédé à deux phases, le groupe hydroxyle de l'alcool, étant, dans la première phase du procédé, remplacé par un autre groupe négatif, par exemple, du chlore, après quoi, dans une phase suivante du procédé, un composé hydrogéné du groupe négatif qui entre en combinaison dans le produit de substitution, est dissociée Lorsqu'on em- ploie du chlorure de thionyle, la dernière phase du procédé consiste en ce que l'acide chlorhydrique est séparée
Avec du chlorure de thionyle par exemple, les équations de la réaction sont les suivantes :
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Comme agent de séparation de l'acide chlorhydrique, on peut em- ployer un excès d'amino-alcool ou d'une autre amine, l'emploi d'une,amine tertiaire, comme, par exemple, la pyridine, étant avantageux.
Si donc la séparation de l'eau est réalisée soit en une, soit en deux phases, l'amine de l'hydrocarbure aliphatique substitué aromatiquement, non saturé, peut être isolée par application de procédés connus, tels que, par exemple, la précipitation de l'amine par addition d'une base ou la cris- tallisation de l'hydrocarbure de l'amine par modification de la composition de l'agent solvant, par exemple par écartement de l'agent solvant initial par distillation et addition d'un autre agent solvant, qui soit plus avanta-.
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geux pour la cristallisation de 1'hydrochlorureo
Une autre purification du produit primaire ainsi obtenu peut être réalisée de façon déjà connue, par exemple par transformations répétées en amine libre et par retransformation en hydrochlorure, par extraction de l'a- mine ou de l'hydrochlorure et par cristallisation.
Le procédé sera illustré ci-après, à l'aide de quelques exemples de réalisation qui, toutefois, ne peuvent limiter la portée de l'invention.
EXEMPLE 1.
Du cyanure d'allyle (CH2 = CH-CH2-CN) est transformé, de façon
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connue en soi, en.1 -diméthylaminobutyronitrile go3)2 N-CH2.GN) CH3
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à partir auquel est fabriqué du/q-diméthylaminoéthyl-ester d'acide butyrique.
L'ester en question est alors traité avec du bromure de phénylmagnésium, par la réaction de Grignard, avec utilisation de deux molécules de bromure de phénylmagnésium par molécule d'ester. Le composé formé par la réaction de Grignard est réduit, de façon connue, en l'alcool tertiaire correspondant de 1,1-diphényl-3-diméthylaminobutanol, à point de fusion de 120-122 C.
12 gr de l'hydrochlorure du l,l-diphényl-3-diméthylbutanol sont dissous dans 36 cm3 de chloroforme et l'on y ajoute 10 gr de chlorure de thio- nyle (SOC12), après quoi le mélange est chauffé au bain de vapeur pendant en- viron 1/2 heureo Le chloroforme et l'excès de chlorure de thionyle sont éli-. minés par distillation et le résidu de la distillation est dissous dans de la-
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cétone. Par addition d'éther, le 1,1-àiphényl-3-diméthylaminobutène-1 cris- tallise sous forme d'une poudre blanche.
Le composé ainsi formé est purifié par dissolution dans l'eau, par précipitation de l'amine libre avec addition d'hydroxyde de sodium, par extraction de l'amine, qui est huileuse, au moyen d'éther et par sé- chage de la solution d'éther au moyen de carbonate de potassium exempt d'eau.
Un peut d'acétone est ajouté et l'hydrochlorure est alors de nouveau préci- pité dans l'éther au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique sec. L'hydro-
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chlorure cristallise alors avec une mole d'éther par mole de 1,1-diphényl-3- diméthylaminobutène-1 et les cristaux ainsi formés ont un point de fusion de 63-66 C. Lorsqu'on chauffe les cristaux au bain de vapeur, l'éther disparaît et l'hydrochlorure exempt d'éther reste, avec un point de fusion de 161-162 C.
EXEMPLE 2
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De 19 é-méthyl-/-diméthylaminopropiophénone (C6H5oCOoCH.CH,2oN(CH3 )2) CH3 fut préparé, de façon connue, a partir de propiophénone (C6H5.CO.CH2-OH3)Par conversion de l'o,.méthyl-/.::5-diméthylaminopropiophénone au moyen de bro- mure de phénylmagnésium, 1 mole de bromure de phénylmagnésium étant utilisée par mole de cétone, et par décomposition du composé formé par la réaction de
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Grignard, du 1.1-diphényl-2-méthyl-3-diméthylaminopropanol-1 (C6H5)2 COR.
OH(OH3). CI3 11(CE3)2 est préparé. Le point de fusion de cette matière est 92 C.
12 gr de l'hydrochlorure de cet amino-alcool sont dissous dans du chloroforme et traités au bain de vapeur, pendant 1/2 heure, avec 12 gr.
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de chlorure de thionyle; après quoi, le chloroforme et l'excès de chlorure de thionyle sont éliminés par distillation., Le résidu est dissous dans de
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l'acétone, d'où. du chlorure del,1.-diphényl-2-méthyl-J-diméthylaminopropyle est précipité comme hydrochlorure, celui-ci formant des cristaux blancs.
Après cristallisation à partir d'un mélange d'acétone et d'éther, ces cristaux fondent à 125-131 C.
L'amine libre du composé chloré ne peut pas être isolée, tandis qu'elle est hydrolysée dès la formation du carbinol correspondant.
10 gr de l'hydrochlorure du composé chloré sont transformés en
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1,l-diphényl-2-méthyl-3-diméthylaminopropène-l, avec un rendement de 30 % environ, par chauffage dans du chloroforme avec une quantité équivalente de 1,1-diphényl-2-méthyl-3-diméthylaminopropanol, le rendement étant calculé sur la quantité totale de carbinol, y compris la quantité qui fut employée sous la forme de composé chlorée L'hydrochlorure du 1.1-diphényl-2-méthyl-3-di- méthylaminopropène est obtenu par distillation du chloroforme et extraction du résidu de distillation au moyen d'acétone, l'hydrochlorure du carbinol res- tant non dissous, tandis que l'hydrochlorure du 1,1-diphényl-2-méthyl-3-di- méthylaminopropène est dissous et peut être précipité par addition d'éther à la solution d'acétone.
Il forme des cristaux blancs, à point de fusion de
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17 0-172 C0 Pour purifier ce composé, l'hydrochlorure est dissous dans l'eau et l'amine correspondante est précipitée au moyen d'hydroxyde de sodiumo On retrouve le composé sous la forme d'une huile qui cristallise rapidement et qui a un point de fusion de 56 Co Les cristaux sont séchés et dissous dans l'éther sec, par quoi l'hydrochlorure est précipité par addition d'acide chlor-
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hydrique.sec. Après cristallisation à partir d'un mélange d'acétone et d'é- ther, l'hydrochlorure fond à 184 C.
EXEMPLE 3.
10 gr de l'hydrochlorure, cité à l'exemple 2, du chlorure de 1,1-
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diphényl-2-méthyl-3 diméthylaminopropyle sont chauffés pendant 15 minutes en- viron, au bain de vapeur, avec 30 cm3 de pyridine. Après cela, la majeure partie de la pyridine est éliminée par distillation et le résidu est traité avec de l'eau, d'où. le l,l-diphényl-2-méthyl-3-diméthylaminopropène-l, qui est la même matière que celle qui a été mentionnée à l'exemple 2, se sépare par cristallisationo Cette matière est filtrée et est libérée de la pyri- dine par lavage à l'eau. Point de fusion 56 C.
L'hydrochlorure correspondant est préparé de la manière exposée à l'exemple 20
Il n'est toutefois pas nécessaire, pour la mise en oeuvre du pro- cédé à deux phases décrit, d'isoler l'hydrochlorure du chlorure de 1,1-diphé- nyl-2-méthyl-3-diméthylaminopropyle, qui est employé comme matière première dans la dernière phase du procédé, mais on peut,également, dans cette phase, partir du mélange de réaction qui aura été obtenu par traitement de l'amine- alcool corresponiant avec du chlorure de thionyle et distillation du chloro- forme et de l'excès de chlorure de thionyle.
EXEMPLE 4.
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10 gr de 1.1-diphényl-3-diméthylaminobutanol, à point de fusion de 120-122 C, sont dissous dans 50 cm3 d'éther pur et 20 cm3 d'acide sulfuri- que concentré sont prudemment ajoutés; après quoi, le mélange est chauffé au bain de vapeur pendant 1/2 heure. .
De l'eau froide est ajoutée et l'éther est séparé de la solution aqueuse. Par sursaturation de cette solution avec de l'hydroxyde de sodium,
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le 1,1-diphényl 3-diméthylamânobutène-1 formé est précipé en une huile qui, alors, est extraite au moyen d'éthero La solution d'éther est soumise à ex- traction en présence de carbonate de potassium exempt d'eauo L'hydrochloru- re correspondant, exempt d'éther, est isolé de la manière décrire à l'exemple
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1. Il fond à 15159 Co Par cristallisations répétées à partir d'acétone, le point de fusion peut être amené à la valeur mentionnée à l'exemple 1, soit à 161-162 Co
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10 gr de 1,1-diphényl-3-diméthylaminobutanol sont dissous dans 30 cm3 de chlorure d'acétyle pur et la solution est chauffée pendant 1 heure, au bain de vapeur.
La majeure partie du chlorure d'acétyle est enlevée par distillation et le résidu de distillation est dissous dans l'eauo Par sur- saturation avec de l'hydroxyde de sodium, une huile mi-cristalline est préci- pitée, qui consiste en un mélange de la matière de départ avec du l,l-diphé- nyl-3-diméthylaminobutène-1.
La matière mi-cristalline est dissoute dans de l'éther et est trans- formée en un mélange de l'hydrochlorure correspondant par traitement avec de l'acide chlorhydrique sec. Les hydrochlorures sont séparés par cristallisa- tion à partir d'un mélange d'acétone et d'éther, d'hydrochlorure du carbinol étant insoluble dans l'acétone.
EXEMPLE 6.
En réalisant la réaction de Mannichs avec du p-méthoxyacétophéno- ne (CH3CO.C6H4OCH3), de l'hydrochlorure du diéthylamine et de la paraformal- déhyde, on obtient la cétone p-méthoxyphényl--diéthylaminoéthylcétone ((CH3)2 N.CH2CH2CO.C6H4.OCH3), à point d'ébullition de 170-175 C, pour une colonne de mercure de 30 mm. 46,8 gr d'aminophénone sont remplacés par du bromure de phénylmagnésium, qui a été préparé à partir de 7,5 gr de magnésium et 50 gr de bromure de phényle. De ce.fait, l'hydrobromure du 1,1-p-méthoxyphényl-1- phényl-3-diéthylaminopropanol se forme. Cet hydrobromure est converti, par traitement avec 'de l'eau.ammoniacale,en amino-alcool libre,d'ou l'amino- alcool est obtenu sous la forme d'une matière cristalline d'un blanc jaunâ- tre, à point de fusion de 74-75 C.
L'hydrochlorure correspondant est obtenu par précipitation d'une solution d'amino-alcool dans de l'éther, au moyen d'acide chlorhydrique sec. Point de fusion 197 Co Par précipitation d'une solution de cet hydrochlorure avec de l'hydroxyde de sodium, on obtient l'a- mino-alcool libre à l'état plus puro A cet état, son point de fusion est de 80 C.
5 gr de cet amino-alcool sont dissous dans 25 cm3 de chloroforme et de l'acide chlorhydrique sec est introduit dans la solution jusqu'à ce que l'amine soit neutralisée. On ajoute alors 5 gr de chlorure de thionyle et le mélange est bouilli à réfrigération de retour pendant 1/2 heure ; après quoi, le chloroforme et l'excès de chlorure de thionyle sont distillés sous vide.
Le résidu de distillation est dissous dans l'eau et la solution est traitée avec du charbon actif et filtrée; après cela, la quantité de 1-p-méthoxyphé- nyl-l-phényl-3-diéthylaminopropène-l contenue dans la solution est précipitée par addition d'hydroxyde de sodium. Elle se présente sous la forme d'une huile incolore, qui ne cristalline pas lors du refroidissement. En solution dans l'éther et avec addition d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique, l'hydrochlorure correspondant est précipité en un sirop incolore, qui ne cristallise pas lui non plus. D'autre part, le citrate forme des cristaux à point de fusion de 72-74 C.
REVENDICATIONS. la - Procédé de préparation d'une amine tertiaire non saturée, caractérisé en ce qu'un alcool de la formule générale
EMI5.1
dans laquelle R1 et R2 désignent des groupes alcoyles inférieurs R3 et R4, de l'hydrogène ou du méthyle et R5 et R6, du phényle ou du phényle substi- tué, est traité au moyen d'agents déshydratants.