BE569837A
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Publication number: BE569837A
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Description


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   La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de pipéridyl- 2 phénylméthanols, leurs sels d'addition et leur procédé de préparation. 



   Ces nouveaux composés peuvent être représentés par la formule généra- le 
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 ,dans laquelle Ar représente un radical phényle éventuellement substitué et R un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou acyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,, Ces dérivés possèdent deux atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous deux formes stéréoisomères thréo et érythro à l'effet racémique comme à l'état de composés optiquement actifs. 



   Les nouveaux dérivés peuvent être obtenus par benzylation, selon les méthodes classiques., d'un composé de formule 
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 de forme thréo ou érythro utilisé à l'état racémique ou   optiquement   actif. Ce procédé peut être mis en oeuvre par exemple par l'action d'un halogénure de ben- zyle sur un composé de formule (II) 
Quand R   rèprésente   un radical alcoyle ou acyle, les nouveaux dérivés peuvent être obtenus par éthérification ou estérification selon les méthodes clas- siques des N-benzyl   pipéridyl-2   phényl méthanols de formule (I) dans laquelle R-H.

   Ce procédé peut être mis en oeuvre, pour les dérivés pour lesquels R= alcoy- le, par exemple par action d'un sulfate d'alcoyle sur un   N-benzylpipéridyl-2   phé- nyl méthanol en présence d'amidure de sodium et pour les dérivés'pour lesquels R =   acyle ,   par exemple par action de l'anhydride de l'acide R-COOH sur,le   N-ben-     zyl-pipéridyl-2   phényl méthanol. 



   Les nouveaux dérivés possèdent des propriétés   pharmaco-dynamiques   in- téressantes ; ce sont, en particulier, d'excellents analeptiques. 



   Pour l'emploi thérapeutique, ces composés, racémiques ou optiquement actifs, sont utilisés de préférence à l'état de base ou de sel non toxique tel que chlorhydrate,sulfate, citrate, tartrate ou oxalate. 



   Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent com- ment l'invention peut être mise en pratique : EXEMPLE 1.- 
A une solution de 28,6 g de phényl   pipéridyl-2   méthanol de forme é- rythro dans 200 cm3 de benzène anhydre, on ajoute, en agitant, 9,5 g de chlorure de benzyle et chauffe à reflux pendant 5 heures et demieo Après refroidissement et filtration, on lave la solution benzénique avec 3 fois 50 cm3 d'eau, la sèche sur sulfate de sodium anhydre et évapore le solvant au bain-marie sous une pres- sion de 20 mm de mercure. L'huile résiduelle est distillée sous vide èt l'on re- cueille¯12,3 g de phényl   (benzyl-1     pipéridyl-2)   méthanol de forme érythro bouil- lant à 185-190  sous 1 mm de mercure. 

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   A une solution de 4 g de ce composé dans 125 dm3 d'éther, on ajoute 7 cm3 d'une solution à   15%   (poids/volume) d'acide chlorhydrique dans l'éther. 



  Le précipité formé est cristallisé dans 200 cm3 d'un mélange de butanone   (95%)   
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 et d'isopropanol (5,)a essoré, lavé à l'éther et séché. On recueille 3,17 g de chlorhydrate de phényl (benzyl-1 pipéridyl-2) méthanol fondant à 222 . 



   Le phényl pipéridyl-2 méthanol, forme érythro, de départ se prépare de la façon suivante : 
On hydrogène à 23 , sous pression atmosphérique, 785,4 g de benzoyl- 
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 2 pyridine dissous dans 5 litres d'acide acétique enBrésanoede 40 g de platine Adams préalablement hydrogéné. On filtre le catalyseur et on évapore l'acide acétique sous vide en chauffant au bain-marie. On reprend le résidu d'évapora- tion par 7 litres d'eau et on alcalinise en ajoutant peu à peu 2 litres de sou- de (d = 1,33) en agitant et en refroidissant extérieurement. On essore le préci- pité formé et on le lave abondamment à l'eau. Après séchage, on obtient 781 g d'une base fondant à 138 .

   On purifie   cettè   base par passage au chlorhydrate par action d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol sur la base dis- soute dans   l'éthanol.   Le chlorhydrate ainsi obtenu fond à   195-200 .   



   Par recristallisation dans un mélange d'alcool et d'éther, il fond 
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 à 202-203 . La base préparée à partir de ce chlorhydrate fond à l°11°2 . 



    EXEMPLE   2. - 
On chauffe à ébullition pendant 24 heures une solution de 66,3 g de (méthoxy-4 phényl)   pipéridyl-2')   méthanol, forme thréo fondant à 180  (P.F. du 
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 chlorhydrate s I53-155 ) 1,32 g d'iodure de potassium et 19 g de chlorure de benzyle dans 1,4 litre d'éthanol absolu. Après évaporation du solvant, on reprend le résidu par 0,8 litre de benzène bouillant. Après filtration, lavage à l'eau et évaporation à sec de la phase benzénique, le résidu est recristallisé dans 150 
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 cm3 de cyclohexane.

   On obtient ainsi 39,6 g de (métboxy-4 phényl) (benzyl-l' pi- péridyl-2') méthanol, forme thréo fondant à 9°,5ri95,5 p Par addition d'une so- lution d'acide chlorhydrique dans l'éther à la solution   cyclohexanique   de la ba- se, on obtient le chlorhydrate qui, recristallisé dans l'eau, cristallise sous forme hydratée et fond à 94-96 . 



    EXEMPLE   3.- 
On chauffe à ébullition pendant 24 heures 5 g de (méthylènedioxy-3,4 phényl) (pipéridyl-2') méthanol, forme thréo, fondant à 145  (P.F. du chlorhydra- 
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 te = 19o-rI92 ) 3,5 g d'iodure de potassium et 2,7 g de chlorure de benzyle dans 100 cm3 d'éthanol. Après évaporation de l'alcool et reprise du résidu par 60 cm3 de benzène bouillant, on sépare par filtration 9 g'de précipité qui, dissous dans l'eau, alcalinisé et extrait au chloroforme, conduit, par-évaporation à sec de 
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 la phase chloroformique séchée, à 4e2 g de (méthylène-dioxY-3e4 phényl) (benzyl- l' pipéridyl-2') méthanol forme thréo qui, recristallisé dans l'hexane, fond à 95 . Le chlorhydrate, recristallisé dans l'eau fond à   218-219 .   



    EXEMPLE   4.- 
On chauffe 6 g d'(éthoxy-4 phényl) (pipéridyl-2) méthanol 
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 forme thréo fondant à 157-1580e z3 g d'iodure de potassium et 3,2 g de chlorure de benzyle dans 150 cm3 d'éthapo1o Après évaporation du solvant et re- prise du résidu par 80 cm3 de benzène, on sépare 9,8 g de précipité qui, dissous dans l'eau, alcalinisé, extrait au chloroforme et évapore à sec, conduit à 5,4 g 
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 d'(éthoxy-4 phényl) (benzyl-1' pipéridyl-2') méthanol, forme thréo. Le chlorhy- drate, obtenu par dissolution des 5,4 g de base dans   18 cm3   d'acide chlorhydrique normal à ébullition, donne un produit hydraté qui, recristallisé dans l'eau, fond à   71-73 .   

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  EXEMPLE 5.- 
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 Après 24 heures d'ébullition de 15 g de (méthylène-dioicy3j4'phényl) (pipéridyl-2) méthanol, forme érythro (P.F. du chlorhydrat = 190 ), 10,6 g d'io- dure de potassium et 8 g de chlorure de benzyle dans 250 cm3 d'éthanol, on évapo- re le solvant, reprend le résidu par 300 cm3 de benzène et essore 30 g de   préci-     pité.   Celui-ci, dissous dans l'eau, alcalinisé, extrait au chloroforme et évapo- ré à sec, conduit à 17 g de (méthylènedioxy-3,4 phényl)   (benzyl-1'     pipéridyl-2')   méthanol, forme érythro.

   Le chlorhydrate, obtenu par addition d'une   solution   dl acide chlorhydrique dans l'éther à la solution de la base dans l'éther, fond, après recristallisation dans l'eau, à   227-228 o   
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 Le (méthylènedioxy3',4' phényl) (pipéridyl-2) méthanol, forme érythro de départ se prépare de la façon suivante: 
On hydrogène catalytiquement, en présence de Platine Adams, 31,6 g de méthylènedioxy-3',4' phényl)   (pyridyl-2)   méthanol de P.F. = 70-71  (picrate : P.F. = 158-159 ) dissous dans 950 cm3 d'acide acétique, à pression et températu- re ordinaires. Après filtration du catalyseur, évaporation du solvant, reprise à l'eau du résidu,   alcalinisation   par la soude 10 N et essorage du précipité, on 
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 obtient 31 g de (méthylênedioxy3;q.

    phényl) (pipéridyl-2) méthanol, mélange des formes érythro et thréo de P.P. = 134-1350- (L'hydrogénation de la (méthylènedioxy-31,41 benzoyl)-2 pyridine de P.F. = 1390 (picrate P.F. = 177-178 ) conduit, dans les mêmes conditions, à un produit de réduction identique)o 
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 30 g du mélange des bases de PoFo 134-135  sont dissous dans 150 cm3 d'éthanol; additionnés de 36 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 3,85 N dans l'éther et de 900 cm3 d'éther.

   Le chlorhydrate de   (méthylènedioxy-3',4'   phényl)   (pipéridyl-2)   méthanol, forme érythro, peu soluble, précipite., On sépa- 
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 re ainsi par filtration,28,5gde ce chlorhydrate de PaFo 190% la base correspondante fond à 234-2350- EXEMPLE 6.- 
On fait bouillir pendant 6 heures un mélange de 100 g de phényl pipé- ridyl-2 méthanol de forme thréo fondant à 173  et de 35 g de chlorure de benzyle dans 1 litre de benzène anhydreo On refroidit et filtre le précipité. Puis on lave le filtrat benzénique par de l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore. 



  On obtient 57 g de phényl   (benzyl-1   pipéridyl-2) méthanol de forme thréo fondant, 
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 après recristallisation dans l'hexane, à 91-92 o Le chlorhydrate fond à 188 m EXEMPLE7.- 
Après 24 heures d'ébullition d'une solution de 22 g de (chloro-4 phé- nyl) (pipéridyl-2') méthanol de forme thréo fondant à 155 , 500 mg d'iodure de potassium et 7,5 g de chlorure de benzyle dans 300 cm3 d'alcool absolu, on évapo- re le solvant et on traite le résidu par 100 om3 de benzène. Le produit se dis- sout. On ajoute-100 cm3 d'éther de pétrole et laisse cristalliser. Après filtra- tion et évaporation du   filtraty   on recueille 14,5 g de (chloro-4 phényl) (benzyl- 
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 lU pipéridyl-21) méthanol de forme thréo qui peut être recristallisé dans l'éther de pétrole.

   La base fond alors à   100-101 .   Le chlorhydrate fond à 230 . 



    EXEMPLE   8.- 
On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 193 g de phényl   (benzyl-1   pipéridyl-2) méthanol de forme thréo fondant à 91  et de 29,5g d'ami-    dure de sodium dans 3,75 litres de benzène anhydre. On ajoute peu à peu, en 330 minutes, une solution de 180 g de para toluène sulfonate d'éthyle dans 150 cm   de benzène anhydre et on poursuit l'ébullition pendant 3 heures. Le mélange réac- tionnel refroidi est lavé   à   l'eau et extrait à la température de 50  par de   l'aci-   
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 de chlorhydrique dilué (acide 0,5 N, 500 cm3 en 5 fuis)0 Le chlorhydrate hydraté 

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   du phényl (benzyl-1 pipéridyl-2) éthoxyméthane de forme thréo précipite dans les solutions CI! acide. dilué servant à l'extraction.

   Après filtration et séchage, on obtien   179 g de produit qui, recristallisé dans la   méthyléthylcétone,   fond entre 110  et 1200. 



    EXEMPLE 9.-    
On chauffe à reflux pendant 3 heures, en agitant, un mélange de 36 g de phényl   (benzyl-1     pipéridyl-2)   méthanol de forme thréo et de 5,5 g   d'amidure   de sodium dans 550 cm3 de benzène anhydre puis on ajoute peu à peu, toujours en agitant, une solution de 26 g de sulfate neutre de n propyle dissous dans 50 cm3 de benzène anhydre. On poursuit l'ébullition pendant 3 h 30. 



   On laisse refroidir, lave par 3 fois 100 cm3 d'eau et extrait la so- lution benzénique par 500 om3 d'acide   chlorhydrique   0,5 N en 4 fois. Le chlor- hydrate du phényl (benzyl-1 pipéridyl-2 n propoxy méthane de forme thréo cris- tallise peu à peu dans les solutions aqueuses d'extraction. On en receuille 38,8 g fondant à   95-110 .   Après recristallisation dans l'eau en présence de noir décolorant, il fond à 111-115  et contient d'après l'analyse 1,5 molécules d'eau par molécule. 



    EXEMPLE   10.- 
On chauffe à reflux en agitant pendant 2 h 1/4 un mélange de 4,3 g d' amidure de sodium et de 28 g de phényl   (benzyl-l-@péridyl-2)   méthanol de forme thréo dans 550 cm3 de benzène anhydre puis on ajoute peu à peu toujours en agitant une solution de 25 g de sulfate neutre de butyle normal dans 75 cm3 de benzène. 



  On poursuit le chauffage pendant 3 h 1/2. 



   On laisse refroidir, lave le mélange réactionnel par 3 fois 100 cm3 d'eau et reprend la phase benzénique par 400 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5 N. 



    Le chlorhydrate du phényl (benzyl-1 pipéridyl-2) n butoxy méthane hydraté de forme thréo précipite. On en obtient 27,6 g fondant à 80-90 . Après en avoir recris-   tallisé 4,8 g dans   20 om3   d'eau, on obtient 3,9 g fondant à   91-94 .   D'après 1' analyse, il cristallise avec 1,5 molécules d'eau par molécule. 



    EXEMPLE   11.- 
On chauffe à l'ébullition 21 g de phényl (benzyl-1 pipéridyl-2) mé- thanol, forme érythro, de P.E.1 = 185-190  (chlorhydrate P.F. = 222 ) en présence de 3,6 g d'amidure de sodium dans 550 cm3 de benzène pendant 3 heures. On coule alors 15,0 g de paratoluènesulfonate d'éthyle dissous dans 30 cm3 de benzène et poursuit pendant 5 heures le chauffage à ébullition. La phase organique est la- vée à l'eau, extraite à l'acide chlorhydrique 4 N (6 fois 30 cm3). L'extrait chlorhydrique, lavé au benzène, alcalinisé par la soude 10 N, est extrait par 3 fois 50 cm3 d'éther.   L'extrait   éthéré, lavé à l'eau, séché sur carbonate de potassium, filtré, évaporé à sec, conduit à 12 g d'huile.

   Par addition de la quantité théorique d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther à la solution de cette huile dans l'heptane, on obtient 12,7 g de chlorhydrate de phényl (ben- zyl-1 pipéridyl-2)   éthoxy   méthane, forme érythro, qui, recristallisé dans l'acéta- te d'éthyle, fond à 164-165 . 



    EXEMPLE   12.- 
On dissout 16,2 g de phényl   (benzyl-1   pipéridyl-2) méthanol de forme thréo fondant à 92  dans 30 cm3 d'anhydride acétique et laisse reposer pendant une nuit. On reprend la suspension obtenue par 100 cm3 d'eau en refroidissant et en agitant. On alcalinise par de la soude (d = 1,33) et on extrait par 400 om3 de chloroforme en 4   fois.   Après lavage de cet extrait par l'eau et.séchage, on é- vapore le chloroforme et on obtient 18,3 g d'un solide incolore fondant à 105 . 



  On dissout cette base dans 100 cm3 d'isopropanol et on prépare le chlorhydrate 

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 par addition de 16 cm3 d'une solution à 15%   (poids/volume)   d'acide chlorhydrique anhydre dans   l'éther.'   On ajoute 250 cm3 d'éther anhydre et on filtre le chlorhy- drate de   phényl   (benzyl-1 pipéridyl-2) acétoxy méthane de forme thréo fondant à 2000 obtenu avec un rendement de   92%   (19,2 g)o EXEMPLE 13.- 
12,5 g de (diméthoxy-3',4' phényl)   (pipéridyl-2)   méthanol, forme éry- thro, sont chauffés à ébullition pendant 40 heures dans. 200 cm3 d'éthanol en pré- sence de   6 om3   de chlorure de benzyle et 8,5 g   d'iodure   de potassium.

   Après éva- poration de l'éthanol et reprise du résidu par 300 cm3 de benzène, on sépare 24,6 g d'un précipité qui est dissous dans 800 cm3 d'eau et alcalinisé par la soude 10 N ; on extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche sur carbonate de potassium et évapore à sec. On obtient ainsi 14,1 g de (diméthoxy-3', 4' phényl) (benzyl-1 pipéridyl-2) méthanol, forme érythro. Le chlorhydrate obtenu par addition en quantité théorique d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther à la solution éthérée de la base, fond, après recristallisation dans un mélange éthanol/éther (2/5), à 191-192 . 



  EXEMPLE 14.- 
35 g du chlorhydrate du (diméthoxy-3',4' phényl)   (pipéridyl-2)   métha- nol, mélange des formes érythro et thréo sont traités à température ordinaire pendant une heure par le chlorure de thîonyle dans le chloroforme (7,5 cm3 dans 200 cm3). Après évaporation à sec on obtient 36 g d'une huile brute qu'on dissout dans 400 cm3 d'eau. On ajoute 400 cm3 d'une solution aqueuse 0,6 N de nitrate d' argent et porte 3/4 d'heure au bain-marie. 



   Après filtration du chlorure d'argent, alcalinisation et extraction au chloroforme du filtrat, on obtient, après évaporation à sec de l'extrait chlo- roformique, 20 g de   (diméthoxy-3',4'     phényl)(pipéridyl-2)   méthanol, forme thréo qui, recristallisé dans l'éther isopropylique, fond à 149-150 . 



   10 g de (diméthoxy-3',4' phényl)   (pipéridyl-2)   méthanol, forme thréo, sont chauffés à ébullition pendant 40 heures dans 160 cm3 d'éthanol, en présence de   4,8   cm3 de chlorure de benzyle et 6,8 g d'iodure de potassium. Après évapora- tion du solvant, reprise du résidu par 250 cm3 de benzène, on sépare 15,8 g d'un précipité qui, repris par 500 cm3 d'eau et alcalinisé par la soude 10 N est ex- trait au   chloroformée   L'extrait, lavé à l'eau, séché sur carbonate de potassium, évaporé à sec conduit à 8,4 g de   (diméthoxy-3',4'   phényl) (benzyl-l pipéridyl-2) méthanol, forme thréo dont le chlorhydrate, obtenu par addition en quantité théo- rique d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther à la solution éthérée de la base, fond,

   après recristallisation dans le mélange   éthanol/éther   (1/2), à 114- 116 . 



   Le (diméthoxy-3',4' phényl) (pipéridyl-2) méthanol forme érythro uti- lisé à l'exemple 13 et le mélange des formes érythro et thréo utilisé à l'exemple 14 peuvent être préparés de la façon suivante : 
On chauffe à 170  pendant 20 heures une solution de   1.024   g d'aldéhy- de vératrique (P.E. 0,8 =   143-146 )   et 151 g d'acide picolinique dans 620 cm3 de   p-cymène.   On extrait la phase organique par 300 cm3 puis 5 fois 100 cm3 d'acide chlorhydrique 6 N.

   L'extrait chlorhydrique est lavé à l'éther, alcalinisé par la soude 10 N, extrait à l'éther puis au chloroforme; on réunit les solutions éthé- rées et   chloroformiques,   évapore à sec, reprend par 500 cm3 d'éthanol, acidifie par 250 cm3 d'une solution à   17%     (p/v)   d'acide chlorhydrique dans l'éther, et a- joute 750 cm3 d'éther. On sépare ainsi par filtration, 83 g de chlorhydrate brut de (diméthoxy-3',4' - phényl) (pyridyl-2) méthanol fondant à 159-161 . 



   On hydrogène catalytiquement en présence de platine Adams la base libérée de 70 g de ce chlorhydrate brut, dissous dans 700 om3 d'acide acétique, à pression et température ordinaires. Après filtration du catalyseur, évapora- 

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 tion du solvant, reprise du résidu à l'eau, alcalinisation, extraction au chloro- forme et évaporation à sec de l'extrait chloroformique, on obtient 60 g de (di- méthoxy-3',4'-phényl) (pipéridyl-2) méthanol, mélange brut des bases de formes érythro et thréo. 



   Ce mélange de bases dissous dans 300 cm3 d'éthanol est acidifié par 50 cm3 d'une solution à 17%   (p/v)   d'acide chlorhydrique dans l'éther et addition- né de 200 cm3 d'éther. Le chlorhydrate de (diméthoxy-3',4' phényl) (pipéridyl-2) méthanol, forme érythro, peu soluble, précipite. Par filtration, on obtient 44 g de ce chlorhydrate qui, recristallisé dans le mélange éthanol/éther (3/2), fond à 204-205 . 



   Par   aloalinisation   et extraction au chloroforme de la solution aqueu- se de 15 g de chlorhydrate (P.F. = 204-205 ), on obtient, après évaporation à sec, 13 g de (diméthoxy-3',4' phényl) (pipéridyl-2) méthanol, forme érythro, fondant à 113-115 .
Claims

RESUME.

La présente invention concerne : 1 / A titre de produits industriels nouveaux a) les dérivés de formule générale EMI6.1 dans laquelle Ar représente un radical phényle éventuellement substitué et R un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou acyle renfermant 1 à 4 atomes de car- bone. b) les sels des dérivés selon a) 2 / Un procédé de préparation des composés selon 1 / a) consistant en la benzyla- tion selon les méthodes classiques, d'un composé de formule EMI6.2 de forme thréo ou érythro, racémique ou optiquement actif.

3 / Un procédé de préparation des composés selon 1 / a) dans lesquels R = al- coyle ou acyle, consistant en l'éthérification ou 1 estérification selon les mé- thodes classiques, d'un N-benzyl pipéridyl-2 phényl méthanol de forme thréo ou érythro, racémique ou optiquement actif.