CH338197A - Procédé d'obtention de peptides - Google Patents
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Procédé d'obtention de peptides La présente invention a pour objet un procédé de préparation de peptides de formule générale
EMI1.1
dans laquelle R représente l'hydrogène, un radical alcoyle, aryle ou hétérocyclique pouvant en outre être hydroxylé ou soufré, R' représente l'hydrogène, un radical alcoyle, aryle ou hétérocyclique pouvant en outre être hydroxylé ou soufré, identique ou non à R, n est 0 ou un nombre entier compris entre 1 et 8 et ri est 0 ou un nombre entier compris entre 1 et 8, identique ou non à n, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un N-trityl-peptide de formule
EMI1.6
dans laquelle R, R', n et n' ont la signification définie ci-dessus,
l'hydrolyse étant effectuée par chauffage du N-trityl-peptide au sein d'acide acétique aqueux.
Il suffit de poursuivre le chauffage pendant quelques minutes. Le triphénylcarbinol formé par l'hydrolyse se laisse facilement séparer par simple filtration.
Ce procédé inédit de libération d'une fonction NH. n'impliquant que des conditions douces évite de ce fait les racémisations. De plus, il est plus rapide, plus simple et mieux adapté aux exigences industrielles que l'hydrogénolyse.
Les N-trityl-peptides de départ peuvent être obtenus de la manière décrite ci-après : On traite selon les méthodes connues une solution refroidie au voisinage de 0o C d'un N-trityl-a-aminoacide par un chloroformiate d'alcoyle comme, par exemple, le chloroformiate d'éthyle, en présence d'une base tertiaire comme la triéthylamine, la pyridine, etc.
La solution d'anhydride mixte ainsi obtenue est directement traitée à une température, de préférence voisine de 0o C, par un (x-aminoacide ou un peptide bloqué au carboxyle, c'est-à-dire sous forme, par exemple, d'un de ses esters, d'amide ou d'anilide. On isole ensuite et cristallise directement le N-trityl- peptide bloqué au carboxyle et le saponifie en N-trityl-peptide libre.
Bien entendu, on peut également trityler l'ester d'un peptide, libérer le carboxyle, en faire l'anhydride mixte et faire réagir celui-ci sur un ester d'aminoacide ou de peptide en vue de l'obtention dés polypeptides.
Les aminoacides N-tritylés peuvent être obtenus selon les méthodes de la littérature par action du chlorure de trityle sur les esters d'aminoacides au sein d'un solvant indifférent (chloroforme, dichlor- éthane, etc.) et en présence d'une base tertiaire (tri- éthylamine, pyridine ou méthyléthylpyridine). Il est souvent plus avantageux d'utiliser le chlorhydrate de l'ester. Dans ce cas, on emploie deux molécules de base tertiaire dont l'une sert à libérer l'ester de son chlorhydrate. L'ester de l'aminoacide N-tritylé obtenu est saponifié et l'on obtient le N-trityl-amino- acide cherché.
Lorsqu'il s'agit d'un hydroxy-amino-
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ester, l'emploi d'une molécule de chlorure de trityle conduit au dérivé N-tritylé.
On peut également selon les méthodes connues faire réagir le chlorure de trityle sur un aminoacide libre au lieu d'employer son ester, mais les rendements sont alors généralement moins bons.
Dans les exemples suivants de mise en oeuvre de l'invention, les points de fusion sont des points de fusion instantanée déterminés sur bloc de Ma- quenne.
Exemple 1 On a préparé comme suit le N-trityl-peptide de départ On dissout 1,4 g de chlorhydrate de glycinate d'éthyle dans 14 ce de chloroforme anhydre contenant 3 ce de triéthylamine également anhydre, refroidit à 00 C et ajoute 2,8 g de chlorure de trityle qui se dissout immédiatement par agitation. Le chlorhydrate de triéthylamine formé cristallise. La réaction terminée, on lave à l'eau au bout d'une heure environ, sèche la solution chloroformique sur sulfate de magnésium et distille à sec. Le N-trityl- glycinate d'éthyle formé est huileux et se prend en masse cristalline par reprise avec un peu de méthanol.
On peut le saponifier, soit tel quel, soit le purifier par recristallisation en benzène-éther de pétrole. Le produit purifié fond à 112-113 C.
L'ester brut obtenu précédemment est chauffé à reflux pendant deux à trois minutes avec 5 ce de potasse méthanolique à 20 0/0. On ajoute 20 à 30 ce d'eau et distille le méthanol. La solution aqueuse restante est acidifiée, après refroidissement par l'acide acétique. La N-trityl-glycine précipite à l'état huileux, puis cristallise. On essore, lave à l'eau et sèche. On obtient 3 g d'aminoacide N-tritylé, soit un rendement supérieur à 95 0/0, F = 176-178,1 C. Après recristallisation dans l'alcool, le point de fusion est de 179-180 C.
Le produit est soluble à chaud dans les solutions alcalines aqueuses, peu soluble dans l'acétone, le benzène, le chloroforme, l'alcool et l'éther, insoluble dans l'eau. Le sel de triéthylamine est bien soluble dans le chloroforme.
EMI2.26
<tb> Analyse: <SEP> C,1HlqO,N <SEP> = <SEP> 317,37
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 79,47 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,03 <SEP> % <SEP> N <SEP> 4,41 <SEP> 0/0
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 79,3 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,1 <SEP> '% <SEP> N <SEP> 4,4 <SEP> %
3,17 g de N-trityl-glycine sont dissous dans 30 ce de chloroforme anhydre renfermant 2 ce de triéthylamine. On refroidit à -100 et ajoute 1,1 cm3 de chloroformiate d'éthyle, puis abandonne une heure et demie au bain d'eau glacée.
On ajoute à la solution chloroformique de l'anhydride mixte, se trouvant dans un bain d'eau glacée, 1,4 g de chlorhydrate de glycinate d'éthyle dans 14 ce de chloroforme contenant 2 ce de tri- éthylamine. On cesse le refroidissement après l'introduction et abandonne une heure à la température ambiante. La solution est ensuite lavée à l'eau, à l'ammoniaque et à l'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium, on filtre et évapore à sec au bain- marie sous vide. L'huile résiduelle reprise au benzène cristallise par addition d'éther de pétrole.
On essore, lave à l'éther de pétrole et obtient 3,6 g, soit un rendement de 90 0/0, de N-trityl-glycyl- glycinate d'éthyle, F = 1621, C, qui peut servir directement à la saponification en peptide N-tritylé libre. Après recristallisation dans le benzène, il fond à 163-1640 C. Ce produit est solvaté. Pour l'analyse, on le sèche sous vide à 1201, C.
Il perd alors 8 0/0 de son poids.
EMI2.42
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> C,5H,fi0 <SEP> 3N, <SEP> = <SEP> 402,5
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 74,6 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,51 <SEP> % <SEP> N <SEP> 6,96 <SEP> 0l0
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 74,8'% <SEP> H <SEP> 6,7 <SEP> % <SEP> N <SEP> 7,0 <SEP> 0/0
Le N-trityl-alycyl-glycinate d'éthyle précédemment obtenu est porté deux minutes au reflux avec 2 volumes de potasse méthanolique à 20%. On dilue par 10 volumes d'eau, chasse le méthanol par distillation, refroidit et acidifie à l'acide acétique. La N-trityl-glycyl-glycine précipite sous forme d'un gel qui se résout en fines aiguilles par addition d'un peu d'éther.
On essore et lave à l'eau. Le produit brut ainsi obtenu, encore humide, peut servir directement à la détritylation en glycyl-glycine.
Le produit brut humide est porté une à deux minutes au reflux avec environ 5 volumes d'acide acétique aqueux à 50 %. Le triphényl-carbinol qui cristallise est essoré à froid et lavé avec un peu d'eau. Les eaux de lavage sont ajoutées au filtrat acétique, on concentre à faible volume et ajoute de l'alcool: La glycyl-glycine cristallise en petits feuillets qu'on essore et lave à l'alcool. Le rendement est de 85 % par rapport au N-trityl-glycyl-glycinate d'éthyle. F (dée.) = 210-215 C.
Le produit possède toutes les propriétés décrites dans la littérature. Exemple 2 On soumet à la détritylation, dans les conditions opératoires décrites dans l'exemple 1, la N-trityl- DL-a-alanyl-glycine que l'on peut obtenir à partir du chlorhydrate de l'ester éthylique de la DL-alanine par une série de réactions analogue à celle décrite dans l'exemple 1. On obtient la DL-a-alanyl-glycine avec un rendement de 80% et présentant les pro- priétés physiques et chimiques déjà décrites dans la littérature.
Exemple 3 On détrityle la N-trityl-DL-o:-alanyl-DL-sérine, que l'on peut obtenir de la manière décrite dans l'exemple 1, par deux minutes d'ébullition avec 5 volumes d'acide acétique aqueux à 50 0/0. Après le traitement habituel, l'alcool précipite le peptide sous forme huileuse. On le décante, reprend par
<Desc/Clms Page number 3>
environ un volume d'acide chlorhydrique concentré et ajoute 10 volumes d'acétone. Le chlorhydrate de DL-a-alanyl-sérine cristallise.
On l'essore et lave à l'acétone. Le rendement est de 60 % par rapport à l'ester éthylique de la N-trityl-DL-a-alanyl-sérine. On peut recristalliser le produit par dissolution dans le minimum d'acide chlorhydrique normal et addition d'acétone.
Aiguilles incolores, F (peu net) 190-195 C.
EMI3.12
<tb> Analyse: <SEP> CrH130.1N,Cl <SEP> = <SEP> 212,64
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 33,89 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,16 <SEP> % <SEP> N <SEP> 13,18 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 16,67 <SEP> %
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 34,0 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,3 <SEP> % <SEP> N <SEP> 12,8 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 16,1 <SEP> %
Exemple 4: On détrityle, dans les conditions opératoires décrites dans les exemples précédents, le N-trityl- DL-a-alanyl-DL-tryptophane (obtenu par une série de réactions analogue à celle décrite dans l'exemple 1).
On obtient ainsi le DL-a-alanyl-DL-trypto- phane. Le dipeptide précipité à l'alcool est recristal- lisé dans l'eau ou l'alcool aqueux. Le produit est solvaté et perd 7 % de son poids par séchage sous vide à 120 C. Il fond à 210,1 C en perdant le solvat, puis à nouveau vers 250,1 C.
Le rendement est de 85'% par rapport à l'ester méthylique du dipeptide N-tritylé de départ.
EMI3.44
<tb> Analyse <SEP> (du <SEP> produit <SEP> désolvaté): <SEP> C14H1;ON3=275,31
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 61,08 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,22 <SEP> % <SEP> N <SEP> 15,26 <SEP> 0/0
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 61,2 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,4 <SEP> % <SEP> N <SEP> 15,3 <SEP> %
Exemple 5 On détrityle, dans les conditions opératoires décrites dans l'exemple 1, le N-trityl-glycyl-DL-trypto- phane (préparé par une série de réactions analogue à celle décrite dans l'exemple 1).
On obtient ainsi le N-glycyl-DL-tryptophane avec un rendement de 80 % par rapport au N-trilylpeptide brut de départ, après purification par dissolution dans la soude aqueuse et cristallisation par acidification acétique. Le N-glycyl-DL-tryptophane obtenu, déjà connu, fond à 280 C environ.
EMI3.59
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> C1;H1,;03N3 <SEP> = <SEP> 261,28
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 59,76 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,79 <SEP> % <SEP> N <SEP> 16,08 <SEP> %
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 59,3 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,0 <SEP> % <SEP> N <SEP> 16,0 <SEP> %
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation de peptides de formule générale EMI3.60 dans. laquelle R représente l'hydrogène, un radical alcoyle, aryle ou hétérocyclique pouvant en outre être hydroxylé ou soufré, R' représente l'hydrogène, un radical alcoyle, aryle ou hétérocyclique pouvant en outre être hydroxylé ou soufré, identique ou non à R, n est 0 ou un nombre entier compris entre 1 et 8 et h' est 0 ou un nombre entier compris entre 1 et 8, identique ou non à n, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un N-trityl-peptide de formule H C,H, N-CH-CO-NH-CH-COOH CH,-C (CH-.) (CH,) n, C,H, R R' dans laquelle R, R', n et rc' ont la signification définie ci-dessus,l'hydrolyse étant effectuée par chauffage du N-trityl-peptide au sein d'acide acétique aqueux. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on poursuit le chauffage pendant quelques minutes, le triphénylcarbinol formé par hydrolyse étant séparé par filtration. 2. Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, caractérisé en ce qu'on détrityle la N-trityl-glycyl-glycine par l'acide acétique aqueux bouillant pour obtenir la glycyl-glycine. 3.Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, caractérisé en ce qu'on détrityle le N-trityl-glycyl-DL-tryptophane par l'acide acétique aqueux bouillant pour obtenir le glycyl-DL-trypto- phane. 4. Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, caractérisé en ce qu'on détrityle la N-trityl-DL-a-alanyl-glycine par l'acide acétique bouillant pour obtenir la DL-a-alanyl-glycine. 5.Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, caractérisé en ce qu'on détrityle la N-trityl-DL-a-alanyl-DL-sérine par l'acide acétique aqueux bouillant pour obtenir la DL-a-alanyl-DL- sérine. 6. Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, caractérisé en ce qu'on détrityle le N-trityl-DL-a-alanyl-DL-tryptophane par l'acide acétique aqueux bouillant pour obtenir le DL-a-alanyl- DL-tryptophane.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR338197X | 1954-08-18 | ||
| FR190854X | 1954-08-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH338197A true CH338197A (fr) | 1959-05-15 |
Family
ID=26214031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH338197D CH338197A (fr) | 1954-08-18 | 1955-08-11 | Procédé d'obtention de peptides |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH338197A (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0094815A3 (en) * | 1982-05-18 | 1986-03-12 | Smithkline Beckman Corporation | Oligopeptide prodrugs |
-
1955
- 1955-08-11 CH CH338197D patent/CH338197A/fr unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0094815A3 (en) * | 1982-05-18 | 1986-03-12 | Smithkline Beckman Corporation | Oligopeptide prodrugs |
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