BE566659A

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Info

Publication number: BE566659A
Authority: BE

Description


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   La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la pipéridine et leurs sels, ainsi que leur préparation. 



   Ces nouveaux dérivés de-la pipéridine comprennent les alcools de formule générale: 
 EMI1.1 
 et leurs esters avec des acides minéraux ou organiques. 



   Dans cette formule R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et Ar1 et Ar2, identiques ou différents, représentent des radicaux phényle éventuellement substi, 

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 tués en particulier par des atomes d'halogène ou des radicaux alcoyles ou alcoxyles. 



   Les esters avec les acides minéraux comprennent en particulier le dérivé chloré, l'ester nitriaue. Parmi les esters avec les acides organiques il faut citer plus spécialement les esters acétique, propionique, butyrique, benzoïque éventuellement substitué, phénylacétique etc... 



   L'invention comprend également les sels obtenus par réaction de ces alcools et esters avec les acides thérapeutique- ment utilisables, comme les acides chlorhydrique, sulfurique,   maléique,   succinique. 



   Selon l'invention les nouveaux alcools dérivés de la pipéridine peuvent être obtenus par réduction d'un diphényl (pipéridyl-2) acétate de formule générale: 
 EMI2.1 
 dans laquelle R1, Ar1 et Ar2, sont définis comme ci-dessus et R3 représente un radical hydrocarboné monovalent. 



   Cette réduction peut être effectuée par toute méthode connue pour réduire un ester en alcool. Dans le cas où R1 repré- sente un radical alcoyle la réduction peut être effectuée direc- tement sur l'ester de formule (II) pour lequel R1 = alcoyle, ou l'alcoylation de l'atome d'azote de la pipéridine peut être réalisée après réduction de l'ester. Les nouveaux alcools peuvent être préparés également par réduction d'un   diphényl-2,2   (pyridy1-2')¯ 2 éthanol de formule générale : 
 EMI2.2 
 'ou d'un dérivé à ammonium quaternaire correspondant 

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 EMI3.1 
 selon que dans le dérivé de formule I désiré R1 désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle. Dans la formule IV ci-dessus X désigne un atome d'halogène ou un reste d'ester sulfurique et R2 un radical alcoyle inférieur.

   Les symboles Ar1 et Ar2 des formules III et IV ont la même signification que pour la formule I. 



   La réduction des dérivés de formules III et IV s'effectue -par les moyens habituellement utilisés pour la transformation du noyau   pyridinique   en noyau pipéridinique- Dans le cas des composés de formule III on effectue toutefois cette réduction de préférence par l'hydrogène en présence de platine   d'Adams   et en milieu acide acétique. Dans le cas des composés de formule IV on procède égale- ment de préférence à une réduction par l'hydrogène en présence de platine d'Adams mais en utilisant un milieu alcoolique ou hydro- alcoolique comme milieu réactionnel. 



   Les esters sont préparés   à.   partir des alcools pa.r les méthodes classiques d'estérification. 



   Les produits obtenus selon l'invention possèdent des propriétés pharmacodynamiques précieuses, ce sont en particulier des diurétiques puissants. Certains peuvent en outre être utilisés comme intermédiaires pour d'autres synthèses. 



   Les exemples suivants, à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Les points de fusion, sauf indication contraire, ont été déterminés au banc   Kofler.   



  EXEMPLE 1. - 
A une suspension de 10,7 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 400 cm3 d'éther anhydre on ajoute en 1 h 30 en refroidissant par un bain   d'eau   glacée, 48 g de diphényl   (pipéridyl-2)   acétate d'éthyle dans 250 cm3 d'éther anhydre. Après 2 heures d'agitation 

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 à la température ordinaire on ajoute successivement 10 cm3 d'eau distillée, 10 cm3   deoude   à 15% et 20 cm3 d'eau distillée. La sus pension est filtrée et la solution éthérée séchée sur sulfate de sodium anhydre. L'éther est chassé au bain-marie. On obtient 
39 g de diphényl-2,2 (pipéridyl-2')-2 éthanol sous forme d'une huile jaune pâle. 



   A 11,2 g de la base précédente en solution dans 70 cm3 de méthanol on ajoute 4,7 g d'acide succinique et chauffe jusqu'à    dissolution. Par refroidissement le sel cristallise : est essoré,   lavé à. l'alcool éthylique et séché sous un vide de 0,2 mm de mer- cure à 60 . On obtient 10 g de succinate de diphényl-2,2 (pipéri-   'dyl-2')-2   éthanol, fondant à   214-215 .   



    EXEMPLE 2 . -    
On agite jusqu'à dissolution une suspension de 25 g de chlorhydrate de diphényl-2,2   (pipéridyl-2')-2   éthanol dans 50 cm3 d'anhydride acétique et 175 cm3 de chlorure d'acétyle. Après 4 heures de repos à la température du laboratoire, on filtre le précipité formé que l'on lave avec 2 fois 25 cm3 d'acétone et sèche sous vide de 0,2 mm de mercure à la température ordinaire. On obtient 16,5 g de chlorhydrate de diphényl-2,2 (pipéridyl-2')-2 acétoxy-1 éthane fondant à   257-259' .   



   EXEMPLE 3. - 
On chauffe à reflux pendant   24   heures un mélange de 
28,2 g de diphényl-2,2 (pipéridyl-2')-2 éthanol, 16 cm de formoll à 30%, 9,2 g d'acide formique (98-99%)f et   64   cm3 d'eau distillées 
Après refroidissement on ajoute 300 cm3 d'éther et alcalinise avec une solution de soude (d : 1,33). L'extrait éthéré est séché sur sulfate de sodium anhydre et on chasse l'éther. On orient 29 g de diphényl-2,2 (méthyl-1' pipéridy1-2')-2 éthanol fondant à   124-125 .   



   A 29 g de la base précédente on ajoute 17 cm3 d'une solution;6"N d'acide chlorhydrique dans l'alcool puis à la solu- tion obtenue 200 cm3 d'acétone   jsqu'à   apparition de trouble. On laisse alors à la glacière pendit   24   heures. On filtre, lave à 

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 l'acétone et sèche sous vide de 0,2 mm de mercure à. 60 : on ob- tient 21 g de chlorhydrate de diphényl-2,2   (méthyl-l'     pipéridyl-2')   
2 éthanol fondant à.   259-261    (bloc   Maquenne).   



    EXEMPLE 4.-    
On hydrogène à 70  et sous 80 kg/cm2 de pression un mélange de   74   g de bis   (méthoxy-4'   phényl)-2,2   (pyridyl-2")-2   éthanol, 25J cm3 d'acide acétique cristallisable et 3 g de platine 
Adams. En 20 minutes la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée. On filtre le catalyseur, et on chasse l'acide acétique sous une pression absolue de 10 mm de mercure au bain-marie. 



   Le résidu huileux est repris par   400   cm3 d'eau distillée et 25 cm3 d'acide chlorhydrique 10 N. On extrait par 2 fois 
200 cm3   d'éther.   La solution aqueuse décantée est alcalinisée par 
50 cm3 de soude 10 N. Une huile précipite que l'on extrait par 
2 fois 300 cm3   d'éther.   Les extraits éthérés réunis, sont séchés .sur sulfate de sodium anhydre, On filtre et chasse l'éther au bain-marie. 



   On obtient ainsi 68 g d'une huile jaune pâle que l'on reprend par 250 cm3 d'eau distillée. On ajoute 23,5 g d'acide succinique puis porte au bain-marie jusqu'à dissolution totale. 



   On ajoute 2 g de noir et filtre. Le filtrat est abandonné pendant une nuit à la glacière. 



   On essore le précipité formé que l'on lave ensuite avec 
2 fois 20 cm3 d'eau glacée puis sèche à   60    sous un vide de 0,2 mm de mercure. 



   On obtient ainsi 33 g de succinate de bis (méthoxy-4'   phényl)-2,2     (pipéridyl-2")-2   éthanol fondant à 207-208  (bloc   Maquenne).   
 EMI5.1 
 



  Le bis (méthoxry-4' phényly-2,2 (pyriùyl-2u)-2 éthanol qui sert de matière première peut être préparé par réduction au moyen d'hydrure de   lithium-aluminium   du bis (méthoxy-4'   phényl)   pyridyl-2 acétate   d'éthyle.   Ce dernier est préparé par condensa-   .tion   du chloroformiate d'éthyle sur le dérivé potassique du (méthoxy-4'   phényl)   pyridyl-2 méthane.

Claims

REVENDICATIONS La présente invention concerne: 1.- A titre de produits industriels nouveaux: a) les alcools dérivés de la pipéridine de formule géné- rale ; EMI6.1 et leurs esters avec des acides minéraux ou organiques ; cette formule R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, et les radicaux Ar1 et Ar@' semblables ou différents, représentent des radicaux phényle éventuellement substitués, en particulier par des radicaux alcoyles ou alcoxyles inférieurs ou par des atomes d'halogène. b) les sels des dérivés de la pipéridine' selon a).

2.- Un procédé de préparation des dérivés selon 1, carac- térisé en ce que l'on réduit en l'alcool correspondant un diphényl (pipéridyl-2) acétate de formule générale : EMI6.2 dans laquelle R1 Ar1 et Ar2 sont définis comme ci-dessus et R3 représente un radical hydrocarboné monovalent, cette réduction étant éventuellement suivie de l'estérification de l'alcool obtenu et/ou de l'alcoylation des composés pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène, et/ ou de la salification par un acide thérapeuti- quement utilisable.

3. - Un procédé de préparation des produits selon 1, caractérisé en ce que l'on réduit, de préférence par l'hydrogène en présence de platine d'Adams, un composé de formule généra.le: <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 Ar1 et Ar2 étant définis comme ci-dessus le symbole R2 désignant un radical alcoyle inférieur, et X un atome d'halogène ou un reste d'ester sulfurique, cette réduction étant éventuellement suivie de l'estérification de l'alcool obtenu et/ou de la salification par un acide thérapeutiquement utilisable.