BE504490A - - Google Patents

Description

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  SUBSTANCES CHIMIQUES A ACTIVITE TYPANOCIDE. 



  La présente invention concerne des substances chimiques à ac- 
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 tiviéchimiothérapeutique. 



   La plus importante maladie du bétail dans toute l'Afrique tro- picale est due à l'infection par le trypanosome (Trypanosoma congolense). 



  Les agents chimiothérapeutiques les plus efficaces contre cette maladie, décrits à ce jour, sont   l'Antrcyde   et les composés de phénanthridinium ayant la structure générale 
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Dans ces composés, les   substituants R   sont deux groupes amino et un atome d'hydrogène. 



   Vu la nature complexe de telles molécules et la difficulté de faire la synthèse de composés avec des groupes amino dans une combinaison de positions choisie quelconque, les inventeurs se sont efforcés de trouver des composés ayant des propriétés trypanocides et pouvant être synthétisés plus facilement que de tels composés de phénanthridinium. 



   Il y a lieu de croire que l'activité trypanocide de tels dérivés 

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 du phénanthridinium dépend entre autres du poids moléculaire élevé du cation du sel quaternaire; la présente invention a été basée sur la théorie que, pour présenter une activité trypanocide., uns substance doit   tre   capable da produire un cation d'un poids moléculaire comparable à celui.du dérivé du phé- nanthridinium sus-mentionné. 



   Selon la présente invention, uns substance chimique offrant des propriétés chimothérapeutiques comporte un sel quaternaire d'une base orga- nique symétrique ayant un cation comprenant deux radicaux hétérocycliques bi- cycliques comportant chacun un cycle contenant deux atomes d'azote, les radi- caux hétérocycliques bicycliques étant liés par une. liaison -NH.C.NH-, -NH.C.NH-, - N=N- -NH- ou -CH=CH - " " 
NH 0 
Les substances englobées dans la définition ci-dessus sont les dérivés de la cinnoline de la quinazoline, de la phtalazine et de la quinoxa- line. 



   De préférence, le noyau hétérocyclique comprend, à titre de subs- tituant, un groupe 4- ou 2- amino, ce substituant étant supposé augmenter con- sidérablement l'activité trypanocide de ce cation, l'objet principal de la pré- sente invention étant précisément de produire une substance chimiothérapeuti- que offrant une activité trypanocide. 



   La liaison entre les deux radicaux hétérocycliques bicycliques est de préférence assurée par un groupement   gua,nidino,   urée ou azo-, afin de fournir une activité trypanocide maximum. 



  Les substances préférées sont les sels quaternaires de bases ayant la forme générale 
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Les meilleurs résultats obtenus à ce jour avec un composé en- trant dans le cadre de la présente invention l'ont été avec l'iodure méthyli-   que quaternaire dérivé de la N1 N3- bis ( 4'-amino-cinnolyl - 6' ) - guanidine, ou R = NH2 - dans la formule ci-dessus.   



   Les autres composés de cette série sont les sels quaternaires de bases tertiaires du type général. 
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   Dans les formules de structure ci-dessus, R = H ou un groupe ami- no primaire, Les sels quaternaires ayant une activité trypanocide peuvent être préparés comme halogénures bialcoyliques ( de préférence diméthyliques) des bases ci-dessus mais aussi sous la forme de halogénures aralcoyliques, ou bien, les bases peuvent être quaternisées à l'aide de sulfates bialcoyliques ou bia- ralcoyliques ou de sulfonates alcoyliques ou aralcoyliques. Ainsi, le toluène p-sulfonate méthylique peut être employé pour la quaternisation. 



   Les bases ci-dessus sont toutes des dérivés de la cinnoline; ce- pendant, les dérivés dont les groupes cinnolyl sont remplacés par d'autres ra- dicaux hétérocycliques bicycliques, dans lesquels une chaîne comprend deux ato- mes d'azote, tombent également dans le domaine couvert par la présente inven- tion. 



   A titre d'exemple d'une méthode de préparation d'un type de subs- tance couvert par la portée de la'présente invention, on décrira ci-après d'   une façon très détaillée la préparation de la biméthiodure de N1 N3 bis (4', . aminocinnolyl - 6' ) guanidine.   



   Une solution de 4-chloro-6-nitrocinnoline ( 14 g) (Schofield et Simpson, J.Chem.Soc., 1945, 512) dans du phénol   (140   g) a été traitée par un courant d'ammoniaque sèche pendant une demi-heure à une température de 135 -   1400.   On a traité le produit avec un excès d'hydroxyde de sodium aqueux et la base brute ainsi obtenue a été recueillie et dissoute dans l'acide acétique aqueux à 30%.

   Une addition d'une solution d'hydroxyde d'ammonium à la solu- tion filtrée a donné lieu à la précipitation de 6-nitro-4-aminocinnoline ( 13,3 g ), point de fusion   297-298    (   décomp.)   
Une solution de bihydrate de chlorure stanneux pur (18,8 g) dans l'acide chlorhydrique concentré (25 cc) et dans l'eau ( 25 cc) a été intro- duite au compte-gouttes pendant un quart d'heure, à une température de 25- 30 , dans une solution agitée de la base ci-dessus ( 5 g) dans l'acide acé- tique (25 ce). Après agitation pendant un autre quart d'heure à 25-30 , on a chauffé rapidement la suspension jaune à 60 ; on a maintenu cette température pendant cinq minutes et on a ensuite basifié avec un excès d'une solution d' hydroxyde de sodium à 20% en présence de glace.

   En traitant convenablement la solution ainsi obtenue, on a provoqué une séparation rapide de   4:   6- diamino- cinnoline brute. Les produits de quatre expériences exécutées de cette façon ont été combinés et dissous dans l'acide acétique chaud fortement dilué (500cc). 



  La basification de la solution filtrée avec l'hydroxyde de sodium à 10% a don- né la diamine pure sous la forme d'aiguilles couleur de paille, point de fu- sion 266-267  (12,2 g). - 
Une solution de la 4:6-diaminocinnoline ( 5 g) ci-dessus dans l'acétone aqueux à 50% (200 cc) a été traitée à la température ambiante par le thiophosgène ( 1,3 cc) et le mélange a été chauffé lentement au reflux sur un bain de vapeur pendant un quart d'heure.

   Le produit a été refroidi et le solide a été recueilli, lavé avec de l'acétone aqueux   à 50%   et séché sous vide; il consistait en bihydrochlorure de sym.-bis- (4-amino-cinnolyl- 6) - thiourée (4,9 g), qui fondait dans des limites comprises entre 245 et 270 , après décomposition à   240-245 o   Sa solution dans l'eau chaude a donné 

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 naissance au sulfure d'hydrogène. 



   Le sel ci-dessus réduit en fine poudre (2,5 g), était introduit pendant cinq minutes à une suspension agitée d'oxyde mercurique jaune (2,5 g) dans l'ammoniaque (w/v méthanolique à 12% (125 cc), le tout étant maintenu à 35-40  avec agitation pendant quatre heures. Le mélange a été filtré à froid et le résidu digéré par l'acide 0,5 N-chlorhydrique chaud (30 cc). Le sulfu- re mercurique a été précipité   -du   filtrat par l'addition d'hydrogène sulfuré d'ammonium, après quoi la solution a été à nouveau filtrée et ensuite basi-   fiée avec l'hydroxyde de sodium.

   La Ni N3 -bis-(4' -aminocinnolyl-6') - guanidine (1,4 g) s'est séparée sous la forme d'un épais précipité jaune,   lequel est entré en effervescence et a tourné au rouge à   245-250 ,   ceci étant suivi d'une fusion partielle et d'une décomposition poussée. La base s'est sé- parée, à la suite d'une addition d'ammoniaque à une solution dans l'éthanol contenant l'acide acétique, sous la forme d'une masse gélatineuse- de fines ai- guilles jaunes, dont le comportement thermique est resté inchangé. Des aiguil- les incolores du trihydrochlorure, point de fusion 335  (décomp. ), se sont sé- parées d'une solution de la base dans l'acide 2N-chlorhydrique. 



   La base ci-dessus à l'état finement divisé ( 1,5 g purifié via le trihydrochlorure) du iodure de méthyle (15 cc) et du méthanol (75 ce) ont été chauffés au reflux pendant deux heures; au bout de ce temps, la plus gran- de partie du iodure de méthyle était éliminée par distillation, après quoi la solution a été finalement évaporée, complètement sous vide, fournissant une substance solide granulaire de couleur orange, point de fusion 265  (décomp.). 



  La composition exacte de cette substance n'est pas encore connue, mais l'on croit qu'elle constitue un composé d'addition avec l'iodure de méthyle ou l'iodure d'hydrogène. Une solution de cette matière ( 1 g ) dans l'eau, ( 20 ce ) a donné lieu à un dépôt, qui s'est opéré lentement, de petites ai- guilles jaunes (0,51   g),   point de fusion 270  (décomp.), de diméthiodure de 
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 Nl N3-bis-(4'-aminocinnolyl-6') - guanidine, qui n'a pas subi de modifications à la suite d'une recristallisation ultérieure à partir de l'eau.

   La formule de structure de cette substance est supposée être 
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Chez les souris traitées par voie sous-cutanée, on a constaté que la dose léthale   (LD50)   administrée sous la forme de 0,4 ml de solution aqueu- se, se situait entre 1,30 et 2,20 mg par 20 g du poids de l'animal, tandis que la dose curative (CD50) pour les infections causées par la Trypanosoma congo- lense se situait entre 0,062 et 0,095 mg par 20 g du poids de l'animal. 



   Une autre substance envisagée par la présente invention est 
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 où X=Cl ou I. Cette substance est préparée d'une 'manière exactement identique à celle de la substance précédente, sauf que la base tertiaire nécessaire est préparée en traitant la 4-chloro 6-nitrocinnoline par la   méthylaminè   au lieu de   l'ammoniaque.   



   Pour préparer la base   azoique   sus-indiquée, on prépare d'abord 
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 le dérivé azoïque de l'o-amino-acétophénone. 

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   Ce-composé est ensuite biazoté à l'aide d'acide nitreux dans l'acide formique, pour fournir le composé de bis-4-hydroxy cinnoline, le   groupe hydroxy de ce dernier composé étant remplacé par le chlore à la suite du traitement par le P.Cl5 ou PO Cl Ceci est d'abord suivi par le   remplacement du chlore par un groupe amino et suivi ensuite par la bisquater- nisation de la base résultante. 



   Des bases ayant deux radicaux cinnolyl liés par une liaison - CE=CE- ou   -NH-   peuvent être obtenues en préparant d'abord un dérivé de l'o- amino acétophénone ayant la formule générale 
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 où X représente CH = CH ou NH. 



   A partir de ce point, le sel quaternaire voulu peut être préparé en suivant les mêmes stades que dans le cas de la base azolque. 



   REVENDICATIONS 
1. Procédé de préparation d'un sel bis-quaternaire d'une base or- ganique symétrique, caractérisé par l'obtention d'un cation comprenant deux radicaux hétérocycliques bicycliques dont chacun présente un cycle contenant deux atomes d'azote, les radicaux hétérocycliques bicycliques étant reliés par une liaison -NH.C.NH-, -N=N-,   -NH.GO.NH-,   -NE-ou- CE=CE- " 
NH 
2. Procédé de préparation d'un sel bis-quaternaire d'une base organique symétrique, caractérisé par l'obtention d'un cation comprenant deux radicaux hétérocycliques bicycliques, chacun de ces radicaux bicycliques com- portant un cycle comprenant deux atomes d'azote, ces radicaux bicycliques étant liés par une liaison guanidinoo 
3.

   Procédé de préparation d'un sel quaternaire symétrique d'une base organique, caractérisé par l'obtention de deux radicaux cinnolyl liés par une liaison guanidino, azo-ou urée. 



   4. Procédé de préparation d'un sel quaternaire symétrique selon 3, caractérisé par l'obtention d'un groupe 4-amino. 



   5. Procédé de préparation d'un sel quaternaire symétrique selon une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par la production d'un halogénure biméthylique d'une base tertiaire. 



   6. Procédé de préparation d'un sel quaternaire, caractérisé en ce que celui-ci est le diméthyliodure de N1 N3 - bis- (4' aminopinnolyl-6') -guanidine. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 7. Procédé de préparation d'un dérivé d'une base organique ayant une formule générale R-X-R, où R est un radical hétérocyclique bicyclique, dont un des cycles comprend deux atomes d'azote, tandis que X est un groupe- EMI5.2 NH.C.NH-.,-NH.00.NH-,, " NH N=N-, - CH=CH- ou NH - caractérisé par la bis-quaternisation de cette base par un halogénure ou un sulfonate alcoylique ou aralcoylique ou par un sul- fate bialcoylique ou biaralcoyliqueo 8. Procédé de préparation d'un dérive d'une base organique selon 7, caractérisé par la bis-quaternisation d'une substance de la formule géné- rale <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 où X est un groupe -NE.CONE-, -NH.CO.NH-, - N=N- , " NH - CE=CE- ou - NH-avec un halogénure alcoylique.

   9. Procédé de préparation d'un dérivé d'une base organique se- lon 7 ou 8, caractérisé par la bis-quaternisation de la N1 N-bis-(4' amino - 6' ) cinnolyl guanadine par l'iodure de méthyle.