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PERFECTIONNEMENTS AUX' SELS DE PENICILLINE INSOLUBLES DANS L'EAU, 'ET
PROCEDE POUR LEUR PREPARATION.
L'invention est relative aux dérivés d'éthylène diamine et ses homologues, et, plus particulièrement,à des nouveaux sels d'amino-alkylène diamine mono- et poly-substituée.
On a trouvé que certaines alkylène diamines substituées ont une action bronchodilatoire et antihistaminique, et qu'elles sont utiles é- galement comme produits intermédiaires dans la préparation de composés orga- niques désirés. En outre, on a découvert que beaucoup de ces composés sont utiles pour séparer la pénicilline de solutions aqueuses en formant un sel avec elle. Beaucoup de ces sels sont en substance insolubles, ou, tout au moins difficilement solubles dans un milieu aqueux.
On peut ainsi séparer et, si on le désire, purifier la pénicilline, car on a trouvé qu'on peut sé- parer cette dernière presque quantitativement de ses solutions par addition de deux molécules de pénicilline à ces diamines particulières,
On a trouvé en outre que ces sels en substance insolubles ou difficilement solubles de pénicilline ont de la valeur au point de vue phar- macologique parce qu'ils sont relativement inoffensifs et que, une fois en ' contact avec des humeurs du corps, ils libèrent lentement de la pénicilline servant à la lutte contre des infections bactériennes. On peut réaliser ain- si une action antibiotique prolongée sans difficulté.
En utilisant ces nou- veaux sels de pénicilline, on réduit grandement le nombre d'injections né- cessaires pour entretenir le niveau de concentration de pénicilline désiré dans le sang.
Suivant la présente invention, on produit comme composés nou- veaux des sels de pénicilline substantiellement insolubles dans l'eau, con- sistant en sels de pénicilline d'alkylène diamine mono- ou disubstituée.
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La présente invention procure aussi un procédé de prépara- tion de sels de pénicilline de diamine substantiellement insolubles dans l'eau, suivant lequel on forme un sel soluble dans l'eau d'une alkylène dia-
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mine en la faisant réagir avec un acide, on sépare le sel d'alkflène diami- ne soluble dans l'eau, on dissout ce sel dans un milieu aqueux, on ajoute à cette solution aqueuse un sel de pénicilline pour former un sel de pénicilline relativement insoluble dans l'eau de l'alkylène diamine et on précipi- te le sel de la solution aqueuse.
Les diamines utiles sont celles correspondant aux formules gé--
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nérales suivantes : R-NH(CH2) NH2; R-NH(CH2)nNH-RI et RR1N(H)nNHZ ou R, Ri peuvent représenter des radicaux aliphatiques, aromatiques, a7...eyclâ.ques ou hétérocycliques avec et sans substituants sur les noyaux. Dans la por- tion alkylène de la molécule, n représenté un nombre supérieur à 1, choi- si de préférence de 2 à 120
Des alkylène diamines importantes, utiles pour la séparation
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de sels de pénicilline, sont la N,N'-dlbenzyl éthylène diamine non-substi- tuée et les composés aralkylés ne contenant aucun substituant nuisible sur le noyau.
Ces substituants, qui peuvent exister également sur les noyaux alicycliques et hétérocycliques aussi bien que sur les chaînes ailles, peu- vent comprendre un ou plusieurs substituants d'alkyles, alkoxy, halogènes, nitro, amino, oxy ou hydroxy sur le noyau. En fait, on ne trouve aucun substituant qui nuise à la réaction des diamines secondaires N,N'-disubsti- tuées avec des sels de pénicilline pour former avec elles des produits de réaction.
@ Suivant un procédé de préparation des diamines disubstituées de cette invention, on part d'un aldéhyde ou d'une cétone, qui, si on le désire, peut être dissoute dans un solvant approprié tel que de l'alcool ou du benzène. On ajoute l'alkylène diamine à l'aldéhyde ou cétone, généra- lement en solution aqueuse. Le produit de réaction est une diamine et a pour
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formule R = N(CH2)n = Rl ou R, Rl et n sont les mêmes que ceux cités plus haut, on le sépare puis on l'hydrogénise par réduction catalytique ou par une combinaison métal-alcool ou métal-acide.
On peut encore préparer les bases polysubstituées par la réac-
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tion d'un dihalogénure d'alylène, tel que le dibromure, le dichlorure ou le diiodure avec l'amine appropriée.
On peut également préparer des sels d'éthylène diamine substi- tuée en faisant réagir des quantités approximativement équivalentes d'un sel d'éthylène diamine, tel que le dichlorhydrate, le dibromhydrate, le di-
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nitrate, le diform..ate, le diacétate ou d'autres sels appropriés d'éthylène diamine et un acide, avec de la formaldéhyde sous forme de sa solution aqueu- se ou sous sa forme polymérique solide, la paraformaldéhyde,, et avec un com- posé contenant un hydrogène actif tel que l'hydrogène alpha de thiophènes, picolines, quinaldines, phénols, composés nitrés aliphatiques, acides et es- ters organiques, et aldéhydes et cétones à chaîne ouverte et cycliques dans un solvant approprié tel que l'eau,
l'alcool ou d'autres solvants organiques ou leurs mélanges pour obtenir un sel d'éthylène diamine N,N'-disubstituée qu'on peut transformer en base libre par un traitement par un alcalio
On peut également préparer des éthylène diamines substituées ou leurs sels en faisant réagir ensemble de l'éthylène diamine ou son difor- miate avec un aldéhyde ou une cétone et de l'acide formique dans l'acide for- mique comme solvant.
Ce procédé est maintenant perfectionné par l'emploi du
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diformiate d'éthylène diamine, nouveau sel d'éthylène diamine, et le- rempla- cement de l'acide formique comme solvant par de l'éthanol, d'autres alcools ou des solvants organiques ou de l'eauo La réaction produit à la fois des
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éthylène diamines N-substituée et N,N'-disu.bstituée, et on peut choisir l'u- ne ou l'autre comme produit principal de la réaction en modifiant de façon appropriée la période de réaction et les proportions de corps réagissants :
des quantités équimoléculaires d'aldéhyde ou cétone et diformiate d'éthy-
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lène diamine favorisent la formation d"éthylène-diamines N-substituées, et
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en doublant la quantité d'aldéhyde ou de cétone,et augmentant la période de réaction, on favorise la formation d'éthylène diamines N, N'-disubstituées,
Si le produit doit servir à la préparation de composés de pé- nicilline, on l'utilise au mieux sous forme de sel plutôt que sous forme de la 'base libre. On peut former les sels à partir de la base libre si on dis- sout celle-ci dans un solvant tel que l'éther, auquel on ajoute l'acide ap- proprié, correspondant au sel particulier désiré.
Les sels formés peuvent être des monosels ou des disels suivant les quantités de base et d'acide utilisées. Ainsi, si on utilise un équiva- lent moléculaire d'acide et de base, on forme le mono-sel. D'autre part, si on utilise deux équivalents moléculaires ou un excès d'acide, avec une molé- cule de la diamine, on forme le disel. Pour préparer des sels de pénicilli- ne à partir des diamines, on préfère en général le double sel au mono-sel parce qu'on combine ainsi deux moles de pénicilline en utilisant le premier, et seulement une mole de pénicilline se combine dans le cas du mono-sel.
On peut utiliser des acides inorganiques ou organiques pour former les sels à partir de la base libre d'alkylène diamines substituées.
Comme exemple d'acides inorganiques utiles, on peut citer les acides chlor- hydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique ou bromhydrique. Des acides organiques qui se sont montrés utiles sont les acides acétique, lactique, succinique, malique, aconitique, aminoacétique et tartrique. Bien que d'au- tres forment des sels appropriés, les composés organiques cités forment des sels solubles hautement désirables dont la solubilité dans l'eau dépasse environ 5 % en poids par unité de volume liquide à environ 30 C.
Pour la préparation de sels de pénicilline, on dissout en géné- ral les sels de diamine dans un milieu aqueux et on les fait réagir avec une solution aqueuse de sel de pénicilline. Quand la réaction doit avoir lieu en milieu aqueux, on trouve avantageux d'utiliser des sels de diamine relativement solubles à la préparation de leurs sels de pénicilline parce que le volume de liquide à traiter est moindre et que par conséquent les per- tes ont tendance à etre moindres que si on utilise des sels relativement in- solubles. Bien qu'on puisse utiliser à la préparation des composés de péni- cilline, des sels préparés au moyen des acides inorganiques, on a trouvé que leur solubilité est très faible et bien en dessous de 5 % en poids.
Les diacétates qui ont une solubilité voisine d'environ 10% ou supérieure, sont particulièrement efficaces quand on désire traiter des. volumes de liquide relativement faibles, et par conséquent des concentrations élevées.
On peut utiliser n'importe quels sels solubles connus de péni- cilline pour les combiner aux diamines substituées. Ainsi on peut utiliser les sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux de pénicilline G, dihydro F, X ou pénicilline K pour les combiner à la diamine choisie. Cependant, les sels de pénicilline qu'on préfère surtout sont les sels de sodium ou de po- tassium de pénicilline G. Une ou deux molécules d'une quelconque des péni- cillines indiquées ci-dessus se combinent à une molécule de la diamine, sui- vant qu'on utilise le mono-sel ou le di-sel.
Les exemples suivants illustrent l'invention, mais il est bien entendu qu'ils ne doivent pas être considérés comme limitatifs.
E X E M P'L E 1 Préparation n 2 de N, N'-dibenzyléthylènediamine et de ses sels*
On ajoute goutte à goutte 15 gr. (0,25 mole) d'éthylène diamine à 100 ml d'acide formique à 98-100 % dans un flacon de 500 ml à deux -tubulu- res, muni d'un tube d'alimentation et d'un condenseur à reflux avec tube de séchage, refroidi dans un bain de glace. Après addition complète de la base, on ajoute en une fois 53 gr de benzaldéhyde (0,5 mole). On enlève le bain de glace et on chauffe le flacon à la température de reflux. Le débit ini- tial de dégagement de l'anhydride carbonique est trop rapide pour être mesu- ré. Après 20 minutes, le débit est environ de 100 ml par minute, et il dimi- nue rapidement à 8 ml par minute au bout d'une heure.
On continue à chauffer au reflux pendant 35 heures.
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Dans une seconde expérience, analogue, ne différant de la pre- mière que par le remplacement de 100 ml d'acide formique à 98-100% par 100 ml diacide formique à 88-90 %, l'anhydride carbonique se dégage à. un débit légèrement plus lente
On combine les deux produits et on sépare la plus grande par- tie de l'acide formique en excès sous pression réduite. On ajoute 200 ml d'a- cide chlorhydrique 6N au résidu ambré visqueux et on chauffe à reflux. Après 15 minutes, des secousses nécessitent le refroidissement et la filtration pour séparer le dichlorhydrate cristallisé, qu'on sèche après lavage au moyen d'isopropanol; il fond à environ 300 .
On reflue les liqueurs mères pendant 1 heure et on refroidit pour obtenir une quantité supplémentaire de produit, qui fond à environ 300 . On concentre le filtrat sous vide à 100 ml, on le refroidit et on le rend alcalin par du NaOH à 40 %. On extrait l'huile qui surnage par de l'éther, on sèche et on fractionne dans une cuve- colonne remplie de laine de verre et chauffée au bain de sable à 320 . La première fraction, obtenue à 106 sous 0,6-0,7 mm est de la N-benzylétbylène- diamine dont le dipicrate fond à 222 . On recueille la N, N'-dibenzyléthylè- nediamine à 177-206 . sous 0,6-1,0 mm sous forme de liquide incolore.
On transforme le dichlorhydrate cristallin en base libre par de l'hydroxyde de sodium aqueux et on distille sur de l'hydroxyde de sodium à 153-158 sous 0,5 mm. Le distillat incolore se solidifie en cristaux blancs qui fondent à 24-25 .
EXEMPLE 2 Préparation n 2 de N, N'-dipipéronyléthylènediamine et ses sels.
On prépare d'abord du diformiate d'éthylènediamine en ajoutant goutte à goutte 120 ml d'éthylènediamine brut dilué par 100 ml d'acétone à un mélange refroidi et remué de 200 ml d'acide formique à 88-90 % et 200 ml d'acétone. Quand l'addition est complète, on recueille le solide-précipité sur un filtre et on le lave à l'acétone. On pulvérise le produit dans un mortier pour faciliter le lavage par mise en suspension dans de l'acétone.
Après séchage, le produit pèse 200 gr. Un échantillon recristallisé à par- tir de méthanol forme des cristaux blancs ayant un point de fusion de 132 (bar)L'analyse calculée d'après la formule C4H12N2O4 donne N : 18,42; on trouve N : 18,43.
Ce sel n'a jamais été mentionné dans la littérature et on l'a préparé parce qu'il possède une utilité marquée dans certaines réactions d'alkylation. On peut l'obtenir et le maintenir sous forme anhydre beaucoup plus facilement que la base libre qu'on ne sèche que difficilement et qui est excessivement hygroscopiqueo L'utilisation du sel permet de peser une quantité exacte sans devoir estimer la teneur en eau, elle évite de diluer la réaction avec de l'eau qui a une influence nuisible, et évite l'addition lente, refroidie à la glace de la base libre à l'acide formique concentré dans le flacon de réaction.
Un avantage supplémentaire et peut-être plus important, actuellement à l'examen, consiste dans l'emploi du diformiate d'éthylène diamine pour introduire des équivalents exacts des corps réagis- sants dans des solvants autres que l'acide formique.
On mélange dans un flacon de 250 ml muni d'un condenseur à re- flux avec tube de séchage, 30 gro (0,2 mole) de pipéronal., 15,2 gro (0,1 mo- le) de diformiate de diétbylènediamine, et 50 ml d'acide formique à 98-100 %.
On chauffe le mélange de réaction au reflux; après 10 minutes, le débit d'anhydride carbonique qui se dégage est de 20 ml par minute, après 54 heures, le débit est de 0,3 ml par minute. On sépare la plus grande partie de l'a- cide formique en excès sous pression réduite. Puis on ajoute 50 ml d'acide chlorhydrique 6N au résidu foncé et on chauffe sur un cone de vapeur pen- dant deux heures. Par refroidissement, il se forme des cristaux foncés. On les filtre et on les lave par de l'isopropanol pour obtenir des cristaux à peu près blancs, fondant à 300 (bar)On concentre les liqueurs mères à 50 ml et on dilue au moyen de 50 ml- d'eau quiprécipite une huile foncée qu'on sépare par extraction au moyen de benzène.
On dilue la phase aqueuse
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au moyen de 50 ml d'éthanol, on chauffe, on traite par du charbon de bois, et par concentration à environ 75 ml et refroidissement, on obtient une nouvelle quantité de cristaux. Une recristallisation à partir d'éthanol a- queux et d'eau n'élève pas le point de fusion du dichlorhydrate blanc, cris- tallin, au-delà de 300 .
On prépare le dinitrate en ajoutant de l'acide nitrique dilué au chlorhydrate aqueux. On fait recristalliser le précipité blanc à partir d'éthanol aqueux. Il fond à 263 (bar) .
On prépare le dipicrate en ajoutant du picrate de lithium aqueux au dichlorhydrate aqueux. On fait recristalliser le précipité jaune à partir d'éthanol. Il fond à 213 (bar).
EXEMPLE 3
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Préparation de N N9-dùrf léth lènedae et de ses sels.
On remue vigoureusement 170 gr. d' éthylènediamine à 78 % avec 500 cm3 de benzène dans une atmosphère d'azote pendant qu'on refroidit dans de la ;glace. On ajoute alors lentement 454 gr. de furfural et on remue une heure après addition complète. On sépare la couche de benzène et on la sè- che sur de l'hydroxyde de sodium solide.
Sans séparer le produit ci-dessus, on réduit une partie du benzène représentant 200 gr. de produit dans 3 litres d'alcool absolu par 350 gr. de sodium. On sépare partiellement l'alcool, on ajoute de l'eau et on extrait par l'éther. On sèche alors la couche d'éther, on sépare l'éther
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et on fractionne le résidu. La N,N'-difm±myléthylènediamine distille a 131-141 sous 0,15 mm. nD 22,5 1,5183.
Le diacétate se forme quand on le prépare par dissolution de la base dans l'éther et addition d'acide acétique suivie de recristallisa- tion du solide filtré à partir d'acétate d'éthyle. On obtient des aiguilles blanches qui fondent de façon peu nette à environ 100-104 . En calculant
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d'après la formule C16H24N206, on trouve : C: 56,5 ; H: 7,G6 ; N: 8,23. On trouve à l'ahâlyse C: 56,84 ; H: 7,02 ; N: 8,32.
On obtient le picrate sous forme de grands prismes jaune d'or, fondant à 165-167,5 ou sous forme de grandes tablettes jaune foncé limpi- des qui fondent à 178 en se décomposant. En calculant d'après la formule
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12H16Û2N2" 2 C6H3Û?N3 on trouve 0:42,5 ; H: 3,24.e On trouve à l'analyse C: 42,73 ; H: 3,11.
EXEMPLE 4.
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Préparation de 11.N'-bis-,(zanna-PhénYlProDYl)-éthYlènediamine et ses sels.
On ajoute lentement 44 gr. de cinnamaldéhyde à 15 cm3 d'azéo- trope d'éthr.èx.ed,.amne-eau. En un temps court, le mélange de réaction se solidifie. On ajoute du benzène pour dissoudre le corps solide et on éli- mine l'eau de réaction par séchage sur du chlorure de calcium. Après re- froidissement et addition d'une petite quantité d'éther, il se forme des cristaux brun blair qu'on filtre et sèche à l'air. On hydrogénise le corps solide dans du méthanol sur un catalyseur de platine d'Adam. et après absorp- tion de 5,4 kgr. (12 livres) (0,15 mole) de jauge d'hydrogène, on sépare le méthanol et on fractionne le résidu.
La première fraction consiste en gamma-
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phénylpropanol, bouillant à 101-1080/1 mm indice de-réfraction nf1 1,5309.
La seconde fraction consiste en N,N'-bis-(ga,a-phény7.prapyl)-étlylèned.a- mine, bouillant â 155-162 /0,25 mamy n0 1,5551. Le dichlorhydrate se dé- compose entre 260 et 270 , point de fusion 2740 (bar). En calculant d'après la formule C2Q2g120 2 HOI. on trouve a C: 65,0 ; H: 8,2 ; N: 7,6. On trou- ve à l'analyse : C: 66,43 ; H: 8,18 ; N: 7,30
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EXEMPLE 5.
Préparation de N, N'-dicyclohexyléthylènediamine et ses sels.
On chauffe au bain-marie pendant plusieurs heures 200 gr de cy- clohexylamine et 50 gr. de chlorure d'éthylène, juqu'à ce que la matière devienne solide. On ajoute de l'eau. chaude et on rend le mélange fortement alcalin. La couche huileuse commence à cristalliser aussitôt qu'elle s'est refroidie de quelques degrés, et on la sépare du liquide sous forme de grands cristaux incolores, ayant un point de fusion de 99 . Par recristallisation à partir d'alcool dilué, le solide obtenu fond à 82 , rendement 77,5 gr. En calculant d'après la formule C14H28N2.H2O, on trouve N: 11,6e L'analyse donne N.- 10,91.
On obtient les sels suivants en ajoutant les acides correspon- dants à une solution alcoolique de la base jusqu'à ce qu'il ne se produise plus de précipitation, et en faisant recristalliser les produits bruts à partir d'eau : Dichlorhydrate, tablettes blanches, fondant à 315 (bar)
Calcul sur C14H28N2 2HCl : N 9,43; Analyse -N: 9,14
Dieromhydrate, tablettes blanches, fondant à 339 (bar) en se décomposant.
Dinitrate, petits cristaux blancs, fondant en se décomposant à 230 (bar)o
Diflavianate, petits cristaux jaunes, fondant à 312 (bar) en se décomposant.
Phosphate, tablettes blanches, fondant à 313 (bar).
Picrate, cristaux jaunes,fondant à 218 (bar) Sulfate, grandes tablettes blanches, fondant au-delà de 3500 (bar).
On prépare l'acétate à partir de la base et d'acide acétique dans l'éther sous forme de grands cristaux blancs, fondant à 144 .
Si on traite l'acétate en solution aqueuse par du cyanate de potassium, on obtient la bis-urée correspondante, sous forme de petits cristaux blancs à partir d'alcool dilué, fondant à 2480 (bar)
On prépare le composé dinitrosé à partir de l'acétate et de ni- trite de sodium dans l'eau. Paillettes blanches cristallines, fondant à 130-1 (bar)
EXEMPLE Préparation de N, N'-bis-(4-méthul-2-pentyl)-éthylènediamine.
On chauffe au bain-marie 200 gr. de 2-amino-4-méthyl-pentane et 94 grs de bromure d'éthylène. La réaction est très vigoureuse. On traite la matière par une solution concentrée d'hydroxyde de sodium et on extrait la couche huileuse foncée par l'éther.. On sèche la couche d' éther sur un alcali, on élimine l'éther et on fractionne le résidu. Après que l'on a porté la totalité de la matière à une température de bain de 200 à la pres- sion atmosphérique, la matière restante comprenant le produit désiré dis- tille entre 95 et 97 sous 1 mm, nD/25 1,4419.
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de p-chlorbenzyl, 5 gr. deéthylènediamine à peu près anhydre et 50 cri3 de :xylène. Il se forme graduellement un corps solide.
Pendant le refroidisse--- ment de la masse, on ajoute de l'eau puis une solution concentrée d'hydre- xyde de sodium. On extrait la couche huileuse par l'éther et on extrait en- suite la couche d'éther par de l'acide acétique dilué. On rend la couche acide alcaline et on extrait par l'éther. On sèche la couche d'éther sur du sulfate de magnésium et on filtre sur du carbone. On ajoute alors de l'a- cide acétique glacial à la solution d'éther aussi longtemps qu'il se forme un précipité, on sépare le précipité et on le fait recristalliser à partir d'acétate d'éthyle pour obtenir de fins cristaux blancs qui fondent à 126
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(bar). En calculant d'après la formule G1H1N2G12.2GH3GOOH, on trouve N:.
7,8. L'analyse donne N: 7,21.
On obtient le picrate à partir d'une solution aqueuse de l'a- cétate en ajoutant du picrate de lithium. On obtient de fins cristaux jau-
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nes, fondant à l93 . (bar) e E X E M P L E 8.
Préparation de N N'-bi-. nitroben 1 -ét léned.amin.e et ses sels.
On introduit dans un flacon de 50 ml 'm1:Iid d'un condenseur à reflux et d'un tube de séchage, 3,0 gr. (0,02 mole) de p-nitrobenzaldéhyde,
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1,5 gr. (0,01 mole) de d3.for.m.ate d'éthylène-diamine et 10 ml d'acide for- mique à 98-100%. Au cours du chauffage pendant 30 heures, on recueille 385 ml (84%) d'anhydride carbonique dégagé. On ajoute 10 ml d'acide chlor- hydrique 6 N et on reflue le mélange pendant 1 1/2 heure. Après dilution par 10 ml d'eau et refroidissement, il se sépare des cristaux brun clair.
On recueille le dichlorhydrate sur un filtre, on lave à l'eau froide et
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on sèche. On obtient 2,5 gr. (62%). Une portion, recristallisée à partir d'éthanol aqueux (charbon de bois), produit des cristaux blancs qui fon- dent à 2900 (bar). En calculant sur la formule C16H2oN4OlA12, on. trouve : G: 47,66 ; H: 5500 ; N: 13,89 ; Cl : 17,54ç. L'analyse donne C: 47,73 ; H: 5,02; N : 13,87 ; Cl: 17,38.
On prépare le dinitrate en ajoutant de l'acide nitrique dilué au chlorhydrate aqueux. On fait recristalliser les cristaux blancs préci- pités à partir d'éthanol aqueux; ils fondent à 220 en se décomposant.
On peut également préparer la base libre en faisant réagir
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du chlorure de p-nitrobenzyl et de l"étbylènediamine dans du xylène de la façon décrite dans les exemples précédents. On peut préparer les différents sels comme on l'a déjà décrit. On peut préparer les composés de o- et m-nitrobenzyle par l'un ou l'autre procédé en partant de l'aldéhyde ou halogénure approprié. Les mêmes considérations s'appliquent aux composés di-nitro.
EXEMPLE 9.
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Préparation de N mono- dro ben 1 éth lénediamne et ses sels.
On ajoute goutte à goutte 30 gr. (0,5 mole) d'éthylène diami- ne à 150 ml d'acide formique à 98-100% dans un flacon de 500 ml à deux tubu- l'Ures, muni d'un tube de chargement et d'un condenseur à reflux à tube de séchage, plongeant dans un bain de glace. Apres addition complète, on ajoute en une fois 122 gr. (1,0 mole) de p-hydroxybenzaldéhyde, on remplace le bain de glace par un appareil de chauffage et on chauffe le mélange de réaction à reflux. Après 18 heures, le dégagement d'anhydride carbonique est tombé à 3,4 ml par minute. On sépare environ 65 ml d'acide formique sous pression réduite, et on verse le résidu rougeâtre dans 400 ml d'acide chlorhydrique 6 N, on remue et reflue pendant une heure.
Après refroidissement et fil- tration pour séparer une écume rougeâtre, on dilue le filtrat par de l'acé-
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tone, en précipitant 25 gr. de dichlorhydrate d'éthylenediamine sous forme de cristaux blancs, fondant à 310 (bar). On évapore les liqueurs à sicci- té au bain-marié, et on obtient un résidu solide noir qu'on lixivie à l'eau chaude et filtre (en enlevant la couleur par du superfiltrol). On évapore le filtrat à siccité sous pression réduite pour produire un résidu solide
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brun clair qu'on met en suspension dans l'alcool et qu'on filtre, pour ob- tenir des cristaux blancs, fondant à 208 o Un échantillon recristallisé à partir d'alcool aqueux fond à 214 (bar)
- et s'identifie comme dichlorhydra-
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te de N=mono- (p-hydroxybenzyl)..." éthylène=diamine
On prépare le dipicrate en ajoutant du picrate de lithium a-- queux à une solution aqueuse de dichlorhydrate; il fond à 214 . On fait cristalliser le précipité jaune deux fois à partir d'éthanol aqueux; il fond à 142 (bar).
EXEMPLE 10.
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Préparation de N,N'bis-(1J-'a:minobenz:vl)...éthvlènediamine et d'un de ses sels.
On introduit dans un flacon Erlenmeyer de 50 ml, avec 10 ml de méthanol, 0,43 gr. (1,16 millimole) d'acétate de N,N'-bis-(p=-nitroben2yl)- éthylenediaminey préparé en faisant réagir un équivalent molaire de base li bre avec une mole d'acide acétique, et 0,10 gr. d'oxyde de platine. On re- lie le flacon à un réservoir d'hydrogène, on le rince à l'hydrogène puis on le remue à la température ordinaire et à la pression atmosphérique. La ré- duction est complète en 70 minutes en absorbant la quantité théorique d'hy- drogène. On sépare le catalyseur par filtration, et on précipite le dichlor- hydrate en ajoutant 0,4 ml d'acide chlorhydrique 6 N au filtrat. On fait re- cristalliser les cristaux blancs à partir de méthanol aqueux; ils fondent au-delà de 3000.
EXEMPLE 11.
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Préparation de N N' bi m.étho ben 1 ét lènsd..amin.s et ses sels.
On ajoute goutte à goutte 30 gr. (0,5 mole) d'éthylène diamine à 150 ml d'acide formique à 98-100% dans un flacon de 500 ml à deux tubulu- res, muni d'un tube d'alimentation. et d'un condenseur à reflux avec tube de séchage, plongeant dans un bain de glace. Quand l'addition est complète,
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on ajoute en une fois 136 gro (1 mole) d'anisaldéhyde, on remplace le bain de glace par un appareil de chauffage, et on chauffe le mélange de réaction à reflux. On mesure de temps en temps le dégagement d'anhydride carbonique par le tube de séchage par déplacement d'eau. Dix minutes après avoir at- teint le reflux, le débit est de 175 ml par minute, après 1 heure, de 21 ml par minute, et après 17 heures de 3 ml par minute, et à ce moment, on cesse le chauffage.
On sépare l'excès d'acide formique sous pression rédui- te à la température du bain-marie. On reprend le résidu visqueux foncé dans 800 ml d'éthanol et 500 ml d'acide chlorhydrique 6 N et on remue et reflue le mélange pendant six heures. On refroidit le mélange- résultant de solvant et de cristaux dans un bain de glace, on filtre et on lave les cristaux blancs par de l'éthanol. Le dichlorhydrate séché a un point de fusion de 278-280 .
Une partie recristallisée à partir d'alcool aqueux à 50% fond à
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2$7 o En calculant d'après la formule Gl$H26N2Ü2C12, on trouve ce . 57,90 ; H: 7,02 ; N: 7,51; Cl: 19,0. On trouve a l'analyse C: 58,41 ; H: 7,31 ; N : 7,37; Cl : 19,40
On prépare un dipicrate à partir d'une solution aqueuse de dichlorhydrate en ajoutant du picrate de lithium aqueux. On fait recristal- liser le précipité jaune d'abord à partir d'éthanol puis à partir d'acétone
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aqueux. Il fond à 215 o En calculant d'après la formule C3oH3oN8ÛJ.6, on trouve C: 47,50 ; H: 3,99 ; N: 14,77. On trouve à l'analyse D: 47,65 Es 4, 2' ; N: 14,53.
On prépare un dinitrate en ajoutant de l'acide nitrique dilué à une solution aqueuse du dichlorhydrateo On fait -recristalliser le préci- pité à partir d'eau; il fond à 220 en se décomposant. En calculant d'après la formule : C18H26N408, on trouve 0: 50,70 ; H: 6,15 ; N4 13,14. A l'analy- se, on trouve C: 50,97 ; H: 6,1l ; N : 13,44.
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EXEMPLE 12.
Préparation de N,N'-bis-(2-thényl)-éthylènediamine et un de ses sels.
On mélange dans un flacon de 500 ml à trois tubulures, muni d'un agitateur, d'un condenseur et d'un thermomètre, 42 gr. (0,5 mole) de thiophè- ne, 33 gr. (0,25 mole) de dichlorhydrate d'éthylènediamine et 43 ml de for- maldéhyde aqueux à 36 % (0,5 mole). On remue le mélange et on chauffe pour élever progressivement la température. Une réaction vigoureuse commence à 60 . On arrête le chauffage et on applique un bain de glace au flacon. La température intérieure monte à 73 et le mélange de réaction se solidifie.
On ajoute 200 ml d'alcool aqueux à 50 % et on remue et on chauffe le mélan- ge pendant 1 1/2 heure de plus. Après refroidissement, on filtre le produit de réaction et on le lave à l'eau. Le produit blanc obtenu est amorphe et ne se sèche pas bien; on ne peut pas non plus le faire cristalliser.
On le dissout dans 250 ml d'eau chaude, on refroidit et on le rend alcalin par de l'hydroxyde de sodium à 40 %. La base libre qui se sépa- re n'est pas très soluble dans l'éther; on la reprend dans du benzène,on la sèche sur de l'hydroxyde de sodium et on l'obtient sous forme d'huile vis- queuse incolore en éliminant le benzène dans le vide. On transforme 1*'huile en diacétate en la dissolvant dans 200 ml d'acétate d'éthyle, et en ajoutant 12 ml d'acide acétique glacial. On filtre le sel précipité, on lave au moyen d'acétate d'éthyle et on sèche. Il fond à 84 (bar).
De façon essentiellement semblable à ce qu'on décrit dans l'exem- ple 12, on peut également faire réagir une alkylène diamine telle que l'é- thylène diamine et un acide, comme par exemple l'acide chlorhydrique, sulfu- rique ou formique, pour former le sel di-acide de l'alkylène diamine, et si on utilise 0,25 mole du sel di-acide avec une demi-mole de formaldéhyde, on peut faire réagir avec ce mélange une demi-mole des composés suivants pour former les alkylène diamines di-substituées symétriques correspondantes cyclohexanone, 2,3 et 4-méthyl-cyclohexanone, 4-méthoxycyclohexanone, cyclo- pentanone, 2-méthyl-thiophène, isoquinoléine, 3-méthyl-isoquinoléine et quinaldine.
EXEMPLE 13.
Préparation de N-benzyl-N'-alpha-éthylbenzyl-éthylènediamine et ses sels.
On mélange 49 gr. (0,25 mole) de benzylaminoacétal diméthylique et 34 gr. (0,25 mole) de 1-phénylpropylamine dans un flacon de 500 ml muni d'un condenseur à reflux avec tube de séchage. On ajoute 75 ml d'acide for- mique à 98-100 % en une foiso Il se produit une réaction vigoureuse, le mé- lange devient foncé, il se dégage de la chaleur et de l'anhydride carboni- que. Quand la réaction initiale vigoureuse cesse, on chauffe le mélange. Dix minutes après avoir atteint le reflux, le débit de dégagement de CO2 est de 250 ml par minute, et il diminue à 0,6 ml par minute en deux heures. On éli- mine l'excès d'acide formique sous pression réduite, ce qui laisse un rési- du goudronneux foncé auquel on ajoute 150 ml d'acide chlorhydrique 6 N.
A- près chauffage sous reflux pendant une heure, on refroidit au bain de glace et on rend alcalin.par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de so- dium à 50 %. On sépare la couche surnageante noire- produite, on dilue au moyen de 400 ml d'éther et on filtre pour enlever le goudron. On sèche le filtrat sur de,l'hydroxyde de sodium et on traite par de l'acide' chlorhydri- que dans le méthanol. On fait recristalliser le précipité brun résultant à partir d'isopropanol aqueux en présence de charbon de bois, et on forme du dichlorhydrate cristallisé blanc fondant au-delà de 3000.
Une partie recristallisée à partir de méthanol aqueux fond à 306 (bar). En calculant d'après la formule C18H26N2Cl2, on trouve- C.- 63,33; H: 7,68 ; N: 8,21. A l'analyse, on trouve C: 61,81; H: 6,96 ; Ns 8,28.
On prépare le dipicrate en ajoutant du picrate de lithium a- queux à du dichlorhydrate aqueux. On fait recristalliser les cristaux jaunes
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à partir d'éthanol aqueux. En calculant d'après la formule C3pH3oN$14s on trouve s Cs49,59 ; Hg 4el6 ; Ng 15,43. A l'analyse, on trouve Os 4,'; H: 3,70 ; N: 15,55.
On prépare le dinitrate par addition d'acide nitrique dilué à du dichlorhydrate aqueux. On fait recristalliser les cristaux blancs à par- tir d'éthanol aqueux; ils fondent à 278 C. En calculant d'après la formule
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Gl$H26406, on trouve G 54,80 ; Hg 6,65 ; Ng 14520. On trouve à l'analy- se: C: 52,85 ; H: 5,94 ; Ng 14,920
EXEMPLE 14.
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Préparation de N N'bis mét lben 1 éth lènediamine et ses selso
On reflue pendant une heure 6 gr. de p-xylylamine, 4,3 gr. de bromure d'éthylène et 10 cm3 de butanolo Par refroidissement, la solution devient solide. On sépare le solide par filtration, on lave au butanol et à l'éther et on sèche à la température.ordinaire. Après une recristallisa- tion à partir d'alcool dilué, il a un point de fusion de 296 (bar) @
On met le sel en suspension dans l'eau et on le'traite par une solution d'hydroxyde de sodium à 40 %.
On extrait 1 'huile à l'éther, on sèche la couche d'éther sur du sulfate de sodium, on filtre et on sé- pare l'éthero On reprend le résidu dans un-petit peu d'éther, on ajoute de l'acide acétique glacial en quantité suffisante pour former le diacétate, on filtre le solide et on le recristallise à partir d'acétate d'éthyleo On obtient des cristaux blancs, qui fondent à 116 C.
On peut préparer de fagon semblable les composés ortho ou mé- ta-méthylbenzyl en partant de o- ou m-xylylamine.
EXEMPLE 15.
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Préparation de 1,10-bj,s(%kaàlwdno)-décane et ses sels On reflue pendant environ 4 à 5 heures une solution de 39,4
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gr. d'iodure de décaméthylène et 21,4 gro de benzylamine dans 200 cm d'.som propanol. En laissant reposer jusqu-au lendemain, il se sépare un solide cristallisé blanc qu'on filtre, lave à l'éther et sèche pour produire du
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diiodbydrate de l,l0abis(benzylamiuo)décane9 qui fond à 238 (bar). On peut en obtenir davantage par concentration de la liqueur mère.
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On met en suspension dans l'eau cinq grammes de l9iadhydraté et on traite par une solution d'hydroxyde de sodium à 40 %, on extrait à l'éther et on évapore l'éthero L'huile à peu près incolore se solidifie en un corps solide incolore qui fond au voisinage de 40 .On reprend le solide dans l'éther et on ajoute de l'acide acétique glacial en quantité équivalen- te pour former un diacétateo Il se sépare un solide cristallin blanc qu'on fait recristalliser à partir d'acétate d'éthyleo On obtient des 'Paillettes blanches, brillantes, fondant à 99 (bar)o Si on calcule sur la formule
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C2t,I33N2o2CH3C00Hr on trouve Ns 5,94 ; l'analyse donne Ns 5,87.
EXEMPLE 16.
Préparation de 1 mbis benz lamino ro ane et ses sels..
On chauffe au bain-marié 45 gr. de benzylamine et 40,4 gro de bromure de triméthylène. Au bout de quelques minutes, il se produit une réaction vigoureuse, le liquide devient très visqueux puis se solidifie ra- pidement en une masse cristalline. On rend le mélange alcalin par une solu- tion d'hydroxyde de sodium, on extrait à l'éther, on extrait la couche d'é- ther par l'acide acétique dilué. On rend la couche acide alcaline et on ex- trait à l'éthero On sèche la couche d'éther sur du sulfate de magnésium, on filtre sur du carbone, on enlève l'éther et on fractionne le résidu.
Le 1,3- bis-(benzylamino)-propane a un point de fusion de 124 sous 0,55 mm, n23/D 1,55800
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On prépare l'acétate par dissolution de la base dans l'éthen et addition d'acide acétique glacial aussi longtemps qu'il se forme un
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précipitéo On filtre le corps solide, on lave à l'éther et on recristalli- se à partir d'acétate d'éthyle. Il se forme de petites paillettes cristal- lines blanches, qui fondent à 132 . En calculant d'après la formule
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GI7N22N2a2CH3C0aH, on trouve Na 7,49 ; l'analyse donne Nus 7,29.
On obtient le bromhydrate en lavant une partie du produit de réaction initial solide original par de l'eau et recristallisant à partir d'eau puis à partir d'alcool.. Petites paillettes brillantes blanches, fon-
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dant à 2940. En calculant d'après la formule G17H22N2a2HBr, on trouve N: 6,73; Br: 38,4 ; l'analyse donne N: 7,0 ; Br: 38,4. Le picrate fond à 143 en se décomposant.
EXEMPLE 17.
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Préparation de N,N "-bis.-t(beta-j2hén,71étbvl) -é-h-vlènediamine et d'un de ses sels..
On chauffe au bain-marié 48,2 gr de bêta-phényléthylamine et 18,8 gr de bromure d'éthylène. La réaction est vigoureuse et après repos pendant quelque temps à la température ordinaire, la masse cristallise. On rend le produit de réaction alcalin, on extrait par l'éther et on extrait la couche d'éther par l'acide acétique dilué. On rend l'extrait acide al- calin, on l'extrait à l'éther; on sèche la couche d'éther sur du sulfate de magnésium, on filtre sur du carbone et on sépare l'éther. On distille alors le résidu; toutes les matières volatiles se dégagent jusque 210 sous 1,5 mm. On reprend le résidu dans l'éther et on traite par de l'acide acé- tique glacial.
On filtre la matière solide et on recristallise à partir d'acétate d'éthyle pour obtenir de petites aiguilles blanches qui fondent à 114 .
En opérant de la manière décrite dans les exemples 5-6 et
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dans les exemples 16-17, on peut faire réagir un di-halogénure d'alkyl,êne tel que du 1,2-dichloréthane avec de .la laurylamine, 3-méthylcyclohexyla- mine, m-nitraniline, 2-amino-6-méthyl-pyridine, 2-enino-À-néthyl-pyridine, 2-amino-5-méthyl-pyridine, 2-amino-3-méthyl-pyridine,, 2-a.minothiazol ou 2- amino-5-méthyl-furane pour former l'alkylène diamine di-substituée symétri- que et ses sels désirés. Après l'avoir rendu fortement albasique par un alcali tel que l'hydroxyde de sodium, on peut extraire le mélange de réaction par l'éther et distiller l'extrait, d'éther pour obtenir le produit désiré sous forme de résidu cristallisé ou solide.
EXEMPLE 18.
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Préparation n 1 de N,N-bis-(P-hvdrozvbenul)éthy . lènediamine et ses sels.
On mélange 7,2 gr (0,03 mole) de dichlorhydrate de N-(p-hydro- xybenzyl)-éthylènedia-mine, 3,7 gr (0,03 mole) de p-hydroxybenzaldéhyde et 4 gr (0,06 mole) de formiate de sodium avec 25 ml d'acide formique à 98- 100% et on chauffe sous reflux pendant 20 heures. Il se dégage de l'anhy-
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dridecarbonique. On ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique 6N au mélange de réaction, on chauffe sous reflux pendant une heure puis on évapore à sicci- té sous pression réduite. On reprend le résidu solide dans de l'alcool chaud, on filtre pour séparer du chlorure de sodium, et on ajoute de l'acétone au filtrat chaud pour faire cristalliser le produit, de dichlorhydrate de N,N'-
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bism(;h-e'froxybenzrl)-éthlên.ediam.in.e, fondant à 242 (bar). On fait recria- talliser le dipicrate à partir d'alcool aqueux.
Il fond à 193 .
EXEMPLE 19.
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Préparation n 2 de N,N*'-Uis-(D--hzd-roxybenzyl)-ét ediamine et ses sels.
On chauffe sous reflux pendant plusieurs heures 10 gr de di- chlorhydrate de N.,N'-bis.-(p-méthoxybenzyl)-éthylenediamine., 50 ml d'acide bromhydrique à 48% et 15 ml d'acide acétique glacial. Après refroidissement,
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on sépare par filtration la matière de départ insoluble, et on évapore le filtrat à siccité au bain--marie. On reprend le résidu solide dans de l'iso- propanol chaud, on filtre pour séparer une certaine quantité de matière de départ, et on dilue le filtrat chaud par de 1 'hexane jusqu'au point de trouble. Par refroidissement, il cristallise du dibromhydrate de N,N'-bis-
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(p-hydroxybenzyl)-éthylènediamine, qui fond à 218 (bar).
On recristallise le dipicrate à partir d'alcool aqueux; il fond à 193 et il ne se produit aucun abaissement du point de fusion quand on le mélange au picrate de la préparation précédente.
En suivant les procédés décrits plus haut, on peut préparer les composés suivants qui rentrent dans le cadre général de l'invention* On considère également ces composés comme utiles sous forme de la base li- bre ou des sels d'addition d'acide, pour leur action thérapeutique, comme produits intermédiaires et pour servir à isoler des sels de pénicilline.
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<tb>
Diamines <SEP> mono <SEP> substituées <SEP> Matières <SEP> de <SEP> départ
<tb>
<tb> N-undécyléthylènediamine <SEP> undécylaldéhyde <SEP> et <SEP> diformia-
<tb>
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te d'éthylèned1RmTIe N-heptyléthylènediamine heptaldéhyde et dit'formiate d' éthylèned:i l3:rn:1ne N=(3, 5 , 5-triméthylhexYl) - 3, 5, 5mtro.éthylheal.déhyde
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<tb> éthylènediamine <SEP> et <SEP> diformiate <SEP> d'éthylènediamine
<tb>
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N-2-thényléthylènedimine thiophène, formaldéhyde,
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<tb> dichlorhydrate <SEP> d'éthylènediamine
<tb>
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N-p- hloroo ou p-bro+phényl N-phényléthylènediamine et éthy-lènediamine Cl ou Br ltvan.7.lyl éthylènediami.ne vanilline., difoirniate d'éthylènediamine N-2,4 ou autres dichlor-ou 1V ph.ényléthylèned3.an.e et dibropphényléthylènediaome 01 ou Br N-2- ou 4-pyridyléthyl- 2- ou 4-picoline,
f ormq 1 cl éthylenediamine de, dichlorhydrate d'éthyle- nediamine N-2- ou 4-quinoléyléthyléthylène 2- ou 4-quinaldine., fomaldé- diamine hyde, dichlorhydrate d'éthy= leiie#dia.cu-c.e N-4-méthoxycyclohexylétlène- 4manéthorcyclohexa,none et di-
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<tb> diamine <SEP> formiate <SEP> d'éthylènediamine
<tb>
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Diamines disubsituées N,N'-di-n-heptyléthylène- Heptaldéhyde, diformîate diamine d'éthylènedianine N,N'di undécyl éthylène- Undécylaldéhyde, diformiate diamine d'éthylènediam3..e N.9 N - di ryaloq entyl ep thyl %eno- Gyc.opentanone9 diformiate diamine d'éthylènedia±be N,N'-di=4-méthoxy cyclohexyl 4-mëthosy cyclohexanone, ,éthylènedimine diformiate detbylenediamine N,N9divanâ.llyle''Ghyléned.amia.e Vanilline., difxaniate d'éthy- lène diamine N-cyclohexyl-N' -éthyléthylène- Nmeycloheyléthylèneâiau.n.e,
diamine acëtaidéhyde, Ii2 (ns)
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N-benzyl-N -vanillylethylene- N-benzy3.ézhylèned.ae, diamine vanilline, acide foriqne Nnméthyl-N-phényléthylène- Méthyl aniline, chloracëtal diaìnu suivi de formiate ammoniaque-
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<tb> acide <SEP> formique.
<tb>
Les exemples qui suivent illustrent la préparation de sels de pénicilline à partir des alkylènes diamines substituées correspondantes.
EXEMPLE 20.
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Préparation de N-mono--benz:vlé-thvlènediamine di-pénicilliI1E!" On dissout 224 mgr de diehlorhydrate de N-mono-benzyléthylène- diamine dans environ 2 cm3 d'eau. On y ajoute une solution de 712 mg de pé- nicilline de sodium dissoute dans 2 ou 3 cm3 d'eau. Il se forme une solution claire, de laquelle il se précipite une huile en quelques minutes. On décan- te la couche aqueuse et on place l'huile dans un exsiccateur sur du pentaoxy- de de phosphore. En un temps court, apparaissent des cristaux blancs et la totalité de l'huile se solidifie. Par chauffage à une température quelconque comprise entre 124 et 191 , cette substance fond et se solidifie immédiate- ment en une masse blanche mousseuse, très visqueuse.
A 191 (bar), le solide fond en un liquide qui devient foncé et se décomposa sans produire la masse mousseuse blanche.
EXEMPLE 21.
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Préparation de N-mono-- dro benz 1 -ét lènediamine di- p énicillîne.
On dissout 240 mgr de N mono-(p-hpdroxybenzyl)-éthylènediamine dichlorhydrate dans environ 2 cm3 d'eau. On ajoute à cette solution 712 mgr de pénicilline de sodium dissous dans environ 2 à 3 cm3 d'eau. Il se forme immédiatement un précipité granuleux blanc qu'on sépare par filtration, lave à l'eau et sèche sur du pentaoxyde de phosphore. Le point de fusion est de 131 (bar).
EXEMPLE 22.
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Préparation de N1N'-diben.zyléth:vlènedia:mine du-pénicilline
On ajoute goutte à goutte en remuant, à une solution de 60 gr. de pénicilline G de sodium dans 800 cm3 d'eau distillée refroidie à 0-4 dans un bain de glace, une solution de 35 gr de diacétate de N,N'-dibenzyl-
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éthylènediamine dans 200 cm3 d'eau distillée. On filtre la suspension épais- se en aspirante on lave deux fois au moyen de 100 cm3 d'eau froide, on sèche par aspiration et on étale en une couche mince pour compléter le séchage.
Le produit pèse 80 gr.
La poudre séchée à l'air a un point de fusion, étendu,- s'agglo- mère à 1000; fond au delà de 1100 en un liquide trouble qui devient clair à 135 . Il contient 7,7-9,6% d'eau de cristallisation qu'on peut enlever par séchage dans un pistolet de FISCHER. L'analyse de l'échantillon séché donne : C: 63,86; H: 6,41; S: 6,74.- En calculant d'après la formate
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2 C16H1804N2S" C16HZ0NZ9 on obtient : c: 63,$ ; H: 6,20; S: 7,08. La te- neur en cendres est négligeable. Un essai accuse sur base sèche 1235 uni- tés par mg (calculé 1307)
EXEMPLE 23.
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Préparation de N N'>di i éron léth lèned.iat.n.e di- énici3line
On ajoute lentement en remuant à une solution de 1,07 gr de pénicilline de sodium dans environ 2 ml d'eau froide, une solution de 0,7
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gr d'acétate de N,N'-dipipéron,yléthlèned.amine dans environ 2 ml d'eau froide. On filtre le corps solide blanc insoluble, on le lave à l'eau et on sèche sur du pentaoxyde de phosphore.
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EXEMPLE 24.
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Préparation de NtN'-dif'urfur:vléth:vlèneèJjRm:irte di- énicil.lineo
On dissout 1,07 gr de pénicilline de sodium dans environ 2 ml d'eau refroidie dans un bain de glace. On ajoute lentement à la solution
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claire, en remuant, 0, 5 gr d'acétate de N,K'-d5ùrfuryléthylèneUmdne dis- sous dans environ 2 ml d'eau froide. Il se forme une poudre cristalline blanche, insoluble qu'on filtre, lave à l'eau froide et sèche dans un exsic,- cateur sur du pentaoxyde de phosphore.
Il est évident que les sels de pénicilline de base organique insolubles formés contiennent deux moles de pénicilline par mole de base organique quand on utilise un di-sel de la diamine substituée,- et quand un excès de sel de pénicilline est présent, comme l'indiquent l'analyse du sel
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de N,N'-dibenzyléthvlènediamine les essais effectués sur les sels de pénx" cilline de N,N'-dibenzyl-N,N'-difurf11!'Yl et NN*-dipipéronyléthylene-diamine et Inobservation que, si on ajoute la solution de pénicilline aux sels de la base organique, il se forme un précipité immédiat qui se redissout quand on le remue. Il est également possible que le sel formé soit le mono-sel,
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c'est-à-dire la, combinaison d'une molécule de base organique à une molécule de pénicilline.
On peut alors séparer ce sel de mono-pénicilline si on le désire. En continuant à ajouter de la solution de pénicilline de sodium, il se forme un-précipité permanent qui est le di-sel, c'est-à-dire la combi- naison d'une mole de base organique à deux moles de pénicilline. On peut également préparer les sels de pénicilline en ajoutant des solutions non aqueuses de pénicilline libre à des solutions non aqueuses des bases orga- niques en utilisant des solvants appropriés tels que l'éther, l'acétone, l'acétate d'éthyle, l'acétate d'amyle, etc.
A côté des sels de pénicilline mentionnés ci-dessus, les sels de mono- et de di-pénicilline suivants sont également considérés comme u- tiles pour les. raisons indiquées.
N-octyléthylènediamine di-pénicilline.
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N,N'-di-n-(iso, sec. ou tert.) butyléthylenediamine d3-pénd- cilline.
N,,N*'-di-phényléthylènediamine di péni.c.llineo ' N,K '-di-1( ou 2) naphtyléthylènediamine di-pénicilline.
N,N' -di-2-pyridyléthylènediamine di-pénicillineo Nbenzhydryléthylènediaix.e di-pénicillineo N,N'-d benzhydrylé-hylé,nediamir3.e di-pénicilline N-vératryléthylenediamine di-pénicilline.
N, N'-di-vératryléthylenediamine di-pénicillinee N-benzyl-N'-p-méthoxybenWléthylenediamine du-pénicilline N,N'-dibénzyl-1-méthyl éthylènediamine di-pénicillineo N,N-dicyclohléthylènedj8mrte mono-pénicilline.
T,,Ndia,yl éthylènediamine mono-pénicilline.
N-thyl-N-phényléthylènedj arn:.111e mono-pénicilline.
Les sels de pénicilline correspondant aux exemples sont donnés dans la liste suivante, avec leurs points de fusion
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<tb> Sel <SEP> de <SEP> base <SEP> organique <SEP> Forme <SEP> du <SEP> sel <SEP> de <SEP> di- <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb>
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¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ "pénicilline QC-
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<tb> Diacétate <SEP> de <SEP> N,N'-dibenzyl- <SEP> Poudre <SEP> cristalline <SEP> env.
<SEP> 110-135
<tb>
<tb> éthylènediamine <SEP> blanche
<tb>
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Diacétate de N,N'-dip.lpé- Poudre blanche ou ronyl éthylènediamine cristaux incolores 112-119 Diacétate de N N'mbis Cristaux blancs 110-117 (p-cblorbenzyl) éthylène-
EMI15.5
<tb> diamine
<tb>
EMI15.6
Diacétate de N,N '-bis- Prismes jaunâtres 95-100 (2,chlorbenzyl) éthylènediamine Diacétate de N Ne-bis..- Cristaux blancs 95-100 (p...nitrobenzyl)- éthylenediamine
EMI15.7
<tb> Dichlorhydrate <SEP> de <SEP> N,N'-bis <SEP> Cristaux <SEP> blancs <SEP> 140-145
<tb>
<tb> (p-hydroxybenzyl) <SEP> - <SEP>
<tb>
<tb> éthylènediamine
<tb>
<tb> Diacétate <SEP> de <SEP> N,N'-bis- <SEP> Cristaux <SEP> blancs <SEP> 100-103
<tb>
<tb> (p-méthoxybenzyl)-
<tb>
EMI15.8
éthylènedianine Dichlorhydrate de N,N'-bis- Cristaux blancs 144-8 (p-aminobenzyl)
éthylène- granuleux
EMI15.9
<tb> diamine
<tb>
<tb> Dichlorhydrate <SEP> de <SEP> N-benzyl- <SEP> Cristaux <SEP> blancs <SEP> 105-8
<tb>
EMI15.10
N'-( c-éthylbenzyl) ëthylenediamine Diacétate de'NN-1-bi,,:>- Cristaux blancs 95-102
EMI15.11
<tb> (bêta-phényléthyl)
<tb>
EMI15.12
éthylènediaÉàe Dichlorhydrate de NN'-bis- Cristaux blancs 78-83 (gamw-phénylpropyl ëthylenediandjae Diacétate de 1,3-bis- Cristaux blancs 100-102 (benzylmàbo)-propane Diacétate de 1,5-bis- Verre blanc 120-144 (benzyla.m.ino)-pentane Diacétate de N,N'-doem Poudre cristalline 83-86
EMI15.13
<tb> furyl <SEP> éthylènediamine <SEP> blanche
<tb>
EMI15.14
Diacétate de N,iI'-di-2- Cristaux blancs 145-7 thényl éthy1ènediamine
EMI15.15
<tb> Diacétate <SEP> de <SEP> N,
N'-di- <SEP> Cristaux <SEP> blancs <SEP> 155-6
<tb> cyclohexyl <SEP> éthylènediamine
<tb> Diacétate <SEP> de <SEP> N,N'-bis- <SEP> Solide <SEP> incolore <SEP> 165
<tb>
EMI15.16
(4.méthyl 2 pentyl)
EMI15.17
<tb> éthylènediamine
<tb>
<tb> Diacétate <SEP> de <SEP> N,N'-bis- <SEP> Solide <SEP> cristallisé <SEP> 75-85
<tb>
EMI15.18
( 2-heptyl) ëthylëne- diamine N,N'-bzs(3,5,5--triméthyl Cristaux blancs 90-95 hexyl)éthy1ènediamine
<Desc/Clms Page number 16>
Diacétate de N,N'-bis- Cristaux blancs 90-97 (p-méthylbenzyl) éthylènediamine Diacétate de 1,10-bis Solide blanc 106.
(benzylamino)-décane
Ces sels sont insolubles dans la plupart des solvants' de labo- ratoire usuels,mais ont une solubilité très appréciable dans la diméthyl formamide. Si on précipite les sels à partir de ce solvant en ajoutant de l'eau judicieusement, on peut régler les dimensions des particules à toute grandeur désirée. On peut également effectuer la recristallisation à partir d'acétone et de formamide.
Les propriétés de solubilité des sels de pénicilline de la présente invention sont telles qu'on peut utiliser de nombreuses alkylène diamines substituées à une phase quelconque du procédé d'obtention pour la séparation de la pénicilline. Du fait qu'un nombre substantiel de composés, particulièrement ceux ayant des poids moléculaires plus élevés, sont ou bien insolubles ou seulement difficilement solubles dans l'eau, il est pos- sible d'effectuer une précipitation à partir de l'extrait de pénicilline tamponné. En ce qui concerne par exemple la N,N'-dibenzyléthylènediamine, on peut utiliser la base libre à la précipitation de pénicilline à partir des liqueurs d'extraction à l'acétate d'amyle puisque la base est soluble dans ce milieu.
On peut utiliser du reste le diacétate ou un autre sel quelconque soluble dans l'eau pour la précipitation aqueuse. La versatilité de ces composés est bien évidente.
Quand on utilise les sels de diamine pénicilline à des fins thérapeutiques, on peut les utiliser pour des injections avec un agent d'é- talement tel que l'hyaluronidase, avec un agent de suspension tel que la carboxyméthylcellulose ou la pectine, ou dans un véhicule d'huile végétale avec de la cire d'abeille ou du gel de monostéarate d'aluminium, la com- position étant préparée en substance de la même manière que tout autre sel de pénicilline peu soluble connu.
Les sels de diamine pénicilline décrits varient au point de vue de leur solubilité dans l'eau depuis une solubilité difficile jusqu'à une insolubilité substantielle. A cause de cette action, leurs effets théra- peutiques varient entre des niveaux dans le sang pouvant être mesurés rapi- dement jusqu'à ders mesures de niveau dans le sang retardées. Les cliniciens disposeront donc d'un grand choix de produits de pénicilline ayant diffé- rentes durées de mise en action. On peut obtenir d'autres variations en mé- langeant des composés à action rapide et à action lente, que ceci comporte des combinaisons de la pénicilline diamine ou des combinaisons de procaine pénicilline ou d'autres composés avec un ou plusieurs composés de l'inven- tion.
De nombreuses modifications peuvent évidemment être apportées sans sortir du cadre de l'invention- REVENDICATIONS.
1.- A titre de nouveaux composés des sels de pénicilline subs- tantiellement insolubles dans l'eau consistant en sels de pénicilline d'al- kylène diamine mono- ou disubstituée.