MC799A1 - Benzene-sulfonyl-urées et leur préparation - Google Patents

Description

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BEEVËT D'INVENTION

Benzène-suifonyl-urées et leui? préparation.

Société dite* EARBWEKKE HOEGHST AKTIENGESELLSCHAET VORMàLS MEÏSÎER LUCIUS & BRUNING.

1

La présente invention a pour objet des benzène-sulfonyl-urées hypoglycémiantes qui répondent à la formule

X-CO-NH-CH^-CH^-// \VS02-NH~CO-NH-

qui, telles quelles ou sous forme de leurs sels, possèdent des propriétés hypoglycémiantes et se distinguent par une activité hypoglycémiante intense et, surtout, de longue durée.

Dans la formule précédente X désigne le groupe

OR

/

ou z ' jl dans lesquelles

R désigne un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone

Z désigne un halogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

Z' désigne un halogène ou un groupe alkyle contenant de

1 à 4 atomes de carbone.

Les benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule

*1v

V VcO-NH-CHg-CHg-// ^ VS02-NH-C0-NH-

X)CH,

•i dans laquelle X désigne un halogène, de préférence le chlore, ou le groupe méthyle, sont préférées en raison de leur activité hypoglycémiante particulièrement bonne.

Les benzène-sulfonyl-urées et leurs sels, objet de la présente invention, peuvent être préparés selon l'un des modes opératoires décrits ci-dessous :

a) on fait réagir un isocyanate de benzène-suifonyle, un ester d'acide benzène-suifonyl-carbamique ou -thiol-carbamique, une benzène-sulfonyl-urée, une benzène-sulfonyl-semicarbazide ou

2

benzène-suifonyl-semicarbazone, portant chacun le groupe

X-C0-ffl-CH2-CH2-

en position para, avec la^2-cyclohexényl-amine ou un sel de cette aminé, ou on fait réagir un sulfonamide répondant à la formule

X-C0-m-CH2-CH2-// V>-S02-M2

ou un sel d'un tel sulfonamide, avec un isocyanate, un ester d'acide carbamique ou -thiol-carbamique, un halogénure d'acide carbamique ou une urée, portant chacun comme substituant le 10 groupe A 2-cyclohexényle; ou b) on fait réagir des halogénures de benzène-sulfo-nyle portant les substituants correspondants, avec la Zh 2-hexényl-urée ou un sel alcalin de ce composé,

on hydrolyse un éther de benzène-suifonyl-iso-urée, 15 un ester de benzène-sulfonyl-iso-urée,un éther de benzène-sulfo-nyl-iso-thio-urée, ou l'acide benzène-suifonyl-parabanique ou une amidine d'acide benzène-suifonyl-haloformique,chacun portant les substituants correspondants, ou on hydrolyse un composé répondant à la formule

20 X-Ç=N-CH2-CH2-// Vyso2-m-co-iH-/ \

u \z=/ \r=y ou un dérivé d'un tel composé, avec l'acide parabanique, ou on hydrolyse un composé répondant à la formule

x-ç=ïï-ch2-ch M V>-so2-nh-ç=n. 25 h Û

formules, dans lesquelles U désigne chaque fois ion groupe 0-alkyle inférieur ou S-alkyle inférieur ou un halogène (de préférence le chlore) ou c) dans des benzène-suifonyl-thio-urées portant les 30 substituants correspondants, on remplace l'atome de soufre par un atome d'oxygène, ou on fixe de l'eau sur des carbo-di-imides portant les substituants correspondants, ou dans des thio-amido-alkyl-benzène-sulfonyl-urées 35 portant les substituants correspondants on remplace l'atome de soufre par un atome d'oxygène; ou d) on oxyde des benzène-suifinyl-urées ou des benzè-ne-sulfényl-urées correspondantes; ou e) on introduit par acylation, le cas échéant en

3

plusieurs stades, le reste

X-CO-

dans des benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule

5 ou f) on fait réagir des halogénures de l'acide benzène-suif inique portant les substituants correspondants ou encore, en présence d'agents de condensations acides, des acides benzèner-sulfiniques portant les substituants correspondants ou leurs 10 sels alcalins avec la H- A 2-cyclohexényl-«N'-hydroxy-urée;

et on traite ensuite éventuellement les produits obtenus par l^une ou l'autre des méthodes précédentes avec des agents alcalins, pour obtenir les sels correspondants.

Les esters benzène-sulfonyl-carbamiques ou -thiol-15 carbamiques mentionnés peuvent contenir dans leur composante alcoolique un reste alkyle ou aryle ou un reste hétérocyclique. Ce reste étant séparé pendant la réaction, sa constitution chimique n'a aucune influence sur la nature du produit final et peut donc être très variée. Il en va de même pour les esters 20 carbamiques portant comme substituant le groupe£2-cyclohexényl'aminé ou pour les esters thiol-carbamiques correspondants.

Les halogénures d'acides carbamiques qui conviennent le mieux sont les chlorures.

Les benzène-sulfonyl-urées utilisables comme substan-25 ces de départ peuvent être dépourvues de substituant sur le côté de la molécule d'urée opposé au groupe sulfonyle, ou bien elles peuvent porter un ou, en particulier, deux substituants. Ces substituants étant séparés pendant la réaction avec les aminés, leur nature peut être très variée. A côté de benzène-30 sulfonyl-urées portant comme substituants des groupes alkyles, aryles, acyles ou hétérocycliques, on peut aussi utiliser des carbamoyl-imidazoles de benzène-sulfonyLe ou des composés similaires ou des bis-(benzène-sulfonyl)-urées, qui portent sur l'un des atomes d'azote un autre substituant, par exemple le reste 35 méthyle. Par exemple, on peut traiter de telles bis-(benzène-sulfonyl)-urées ou aussi N-benzène-sulfonyl-N'-acyl-urées avec la A2-cyclohexényl-amine et chauffer les sels obtenus à des températures élevées, en particulier à -une température supérieure à 100°C.

4-0 Il est également possible de partir deA2-cyclohexényl-

4-

urée ou de,A,2-cyclohexényl-urées qui portent sur l'atome d'azote libre encore un ou, en particulier, deux substituants et de les faire réagir avec des "benzène-suifonamides qui portent en position para le groupe 5 Z-CO-HH-OH -CH

Comme substances de départ de ce type, on peut utiliser, par exemple la N-^2-cyclohexényl-urée, les N'-acétyl-, N'-nitro-, N'-/û 2-cyclohexényl-, N'.N'-diphényl- (dont les restes phényles peuvent porter des substituants ou être reliés l'un à l'autre 10 directement ou par l'intermédiaire d'un pont tel que

-CH -, -KH-, -0- ou -S-), N'-méthyl-N'-phényl-, N".N'-dicyclo-hexyl-urées ainsi que desA2-cyclohexényl-carbamoyl-imidazoles, -pyrazoles ou -triazoles.

L'hydrolyse des acides benzène-suifonyl-parabaniques, 15 des éthers de benzène-suifonyl-iso-urée, des éthers de benzène-suif onyl-iso-thio-urée, des esters de benzène-suifonyl-iso-urée ou des amidines d'acides benzène-suifonyl-haloformiques, mentionnés comme substances de départ, se fait convenablement dans un milieu alcalin. Les éthers et les esters d'iso-urées peuvent aussi 20 être hydrolysés avec succès en milieu acide.

Le remplacement de l'atome de soufre par un atome d'oxygène dans des benzène-suifonyl-thio-urées portant les substituants correspondants peut se faire, de manière connue, par exemple, à l'aide d'oxydes ou de sels de métaux lourds, ou 25 également au moyen d'oxydants tels que le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde de sodium, l'acide nitreux ou des permanganates.

Il est également possible de désulfurer les thio-urées par un traitement avec du phosgène ou du pentachlorure de phosphore. Les amidines ou carbo-di-imides de l'acide chloro-30 formique obtenus comme produits intermédiaires peuvent être transformés en benzène-sulfonyl-urées cherchées par des méthodes appropriées, par exemple, par saponification ou par addition d'eau.

L'acylation des amino-éthyl-benzène-sulfonyl-urées 35 peut être effectuée soit en un stade, par exemple par réaction d'halogénures d'acide benzoïque portant les substituants correspondants, soit en plusieurs stades. Comme exemple des nombreuses possibilités d'une acylation en plusieurs stades, on mentionnera la réaction d'amino-éthyl-benzène-sulfonyl-urées avec 4-0 le chlorure de 2-méthoxy-benzoyle et l'introduction subséquente

5

d'un atome d'halogène sur le noyau benzénique du groupe benzamido..

En ce qui concerne les conditions réactionnelles, les modes opératoires du procédé de l'invention peuvent en général être très variés et peuvent être adaptés à chaque cas particulier. 5 On peut, par exemple, effectuer les réactions dans des solvants ou sans solvants, à la température ambiante ou à température élevée.

Suivant la nature des substances de départ, l'une ou l'autre des méthodes décrites ne peut donner une benzène-suifo-10 nyl-urée cherchée qu'avec des rendements très faibles ou peut ne pas convenir pour la synthèse de ce composé.Dans de tels cas relativement rares, le spécialiste n'aura pas de difficultés de synthétiser le produit cherché par une autre des méthodes décrites.

^5 Les substances de départ se préparent selon les méthodes connues. Par exemple, les benzène-suifonamides substitués s'obtiennent par réaction des composés benzéniques correspondants avec l'acide chlorosulfonique et ensuite avec l'ammoniac ou par acylation du p-aminoéthyl-benzène-sulfonamide avec les 20 chlorures d'acides correspondants. Les benzène-suifonyl-urétha-nes ou le benzène-sulfonyl-urées s'obtiennent, par exemple, à partir des benzène-sulfonamides correspondants et d'esters al-kyliques d'acides haloformiques avec le cyanate de potassium(KOCN) Les benzène-sulfinyl-urées ou benzène-sulfényl-urées s'obtien-25 nent, par exemple, par condensation des chlorures de sulfinyle ou de chlorures des sulfényle correspondants avec des urées.

Les benzène-sulfonyl-urées décrites, objet de la présente invention, se signalent par une forte action hypo-glycémiante,de longue durée.

30 Pour examiner l'action hypoglycémiante des nouvelles benzène-sulfonyl-urées, on administre le corps actif à étudier sous la forme du sel sodique, à la dose de *10 mg/kg, par la voie perorale, à des lapins nourris normalement et on mesure la glycémie pendant un certain temps, par la méthode classique 35 de Hagedorn-Jensen, ou au moyen d'un auto-analyseur.

C'est ainsi qu'on a trouvé, que la N-[ 4~({3- <2-méthoxy—5-chloro—benzamido^> -éthyl)-benzène-suifonyl ]-N'—(A 2— cyclohexényl)-urée (I) provoque l'abaissement de la glycémie indiqué dans le tableau suivant:

40 A titre de comparaison, on a indiqué dans le tableau les

6

valeurs de l'abaissement de la glycémie obtenues avec la N-T 4-(6 2-méthoxy-5-chloro-benzamido > -éthyl)-benzène-suifony 11 -N'-cyclohexyl-urée (II), composé connu.

TABLEAU

Abaissement de la glycémie chez le lapin en %, après administration de 10 mg/kg par la voie perorale au bout de heures

1

3

6

24

48

72

96

120

10

I

32

25

24

27

36

36

25

0

15

II

19

23

28

13

0

Les benzène-sulfonyl-urées décrites sont destinées, de préférence, à la fabrication de préparations hypoglycémiantes administrables par la voie buccale, pour le traitement du diabète 2q sucré. On peut les administrer telles quelles ou sous forme de leurs sels ou en présence de substances capables d'engendre des sels. Pour la formation de sels, on utilisera, par exemple, des agents alcalins comme les hydroxydes, carbonates ou bicarbonates alcalins ou alcalino-terreux.

2^ Comme préparations médicinales, on préférera des comprimés formés avec des adjuvants et excipients usuels comme, par exemple le talc, l'amidon, le lactose, la gomme adragante ou le stéarate de magnésium.

Une préparation, par exemple des comprimés ou une poudre, contenant une des benzène-sulfonyl-urées décrites comme matière active, avec ou sans les additifs mentionnés, sera, de préférence, présentée sous ure forme cbsée, adaptée à l'efficacité du corps actif choisi et à l'effet désiré. La dose pourra être, par exemple, d'environ 0,5 à 100 mg par unité, de préférence de 2 à 10 mg, ^ ou bien plus faible ou plus forte, et on pourra la diviser ou la multiplier avant l'administration.

Les exemples suivants montrent quelques unes des nombreuses variantes du procédé de l'invention, qui peuvent être utilisées pour la synthèse des benzène-sulfonyl-urées de la 2^ présente invention, sans aucunement limiter l'objet de l'invention.

7

EXEMPLE 1 :

N-/~ 4-( $-< 2-méthoxy-5~méthyl-benzamido> -éthyl)-benzène-sulfonyl_7-N'- (A 2-cyclohexényl)-urée.

On met en suspension 7 g de N—/" 4— (p -< 2-méthoxy-5-5 méthylbenzamido > -éthyl)-benzène-sulfonyl_/-méthyl-uréthane (point de fusion 175-177°C) dans 200 ml de xylène et on ajoute, à 80°C, 1,9 g de A2-cyclohexényl-amine. Après un court temps, on porte la température du bain d'huile à 150°C et l'on maintient pendant 30 minutes cette température. Pendant ce temps, le 10 mélange réactionnel passe en solution, tandis que le méthanol est chassé par distillation. Lorsqu'on refroidit, la N-/~~4_(p _ < 2-méthoxy-5-méthyl-benzamido > -éthyl)-benzène-sulfonyl_/-N'-(A2-cyclohexényl)-urée formée précipite sous la forme de cristaux et fond, après recristallisation dans un mélange de méthanol et 15 de diméthylformamide, à 194-196°C.

EXEMPLE 2 :

N-/~4-(p -< 2-méthoxy-5-chloro-benzamido > -éthyl)-benzène-suifonyl_/-N'- (A 2-cyclohexényl)-urée.

On fait bouillir, à reflux, pendant 2 heures, 2,45 g de 20 N-/~4-(p -< 2-méthoxy-5-chloro-benzamido > -éthyl)-benzène-

sulfonyl_/-phényl-uréthane (obtenue à partir de 4-/~ p -(2-méthoxy-5-chloro-benzamido)-éthylJ7-benzène-sulfonamide et de chloro-formiate de phényle) avec 0,5 g de A2-cyclohexényl-amine dans 30 ml de dioxanne.

2^ Après dilution avec de l'eau et acidification avec de l'acide chlorhydrique dilué, on obtient un précipjié que l'on traite avec de l'ammoniac à 0,5 %. On acidifie la solution aqueuse alcaline et on recristallise le précipité obtenu dans du méthanol. On obtient ainsi la N-/ 4-( p -< 2-méthoxy-5-chloro-2Q benzamido > -éthyl)-benzène-sulfonyl_/-N'-(A 2-cyclohexényl)-urée fondant à 169-170°C.

EXEMPLE 3 :

N-/" 4- (p - <2-méthoxy-5-chloro-benzamido > -éthyl)-benzène-suifonyl_/ -N'-(A 2-cyclohexényl)-urée. 25 On chauffe pendant une heure et demie, dans un ballon muni d'un réfrigérant descendant, 4,26 g de N-/ 4-( p-< 2-méthoxy-5-chloro-benzamido > -éthyl)-benzène-suifonyl_/-méthyl-uréthane avec 1,6 g d'acétate deA2-cyclohexényl-amine dans 100 ml de dioxanne. Après addition d'eau et recristallisation du produit 40 précipité dans du méthanol, on obtient avec un très bon rendement

8

la N-/~ 4-( p-< 2-méthoxy-5-chloro-benzamido5-éthyl)-benzène-sulfonyl_/-N'-(A2-cyclohexényl)-urée, point de fusion 169-170°C. De manière analogue, on obtient :

la N-/ 4-(p-< 2-méthoxy-5-bromo-benzamido>-éthyl)-5 benzène-suifony1_/-N'- (A 2-cyclohexényl)-urée, point de fusion 175-177°C (recristallisée dans de l'éthanol),

la N-/ 4_(p_< 4-chloro-2-méthoxy-benzamido> -éthyl)-benzène-sulfony 1__7-N'- (A 2-cyclohexényl )-urée, point de fusion 170°C (recristallisée dans un mélange d'eau et d'éthanol), 10 la N-/ 4— ((3 —c 2-méthoxy-4-méthyl-benzamido> -éthyl)-

benzène-sulfonyl_7-N'-(A2-cyclohexényl)-urée, point de fusion 188-190°C (recristallisée dans de l'éthanol),

la N-/~4-(p-< 2-éthoxy-5-ehloro-benzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl_/-N'-(A 2-cyclohexényl)-urée, point de fusion ^ 175-177°C (recristallisée_dans un mélange d'eau et d'éthanol), la N-/~4-(p-< 2-éthoxy-5-méthyl-benzamido>-éthyl)-benzène-suifony1_/-N'-(A2-cyclohexényl)-urée, point de fusion 159-161°C (recristallisée dans un mélange d'eau et d'éthanol), la N-/~4-(p-< 2-éthoxy-4-chloro-benzamido>~éthyl)-^ benzène-sulfonyl_/-N'-(A2-cyclohexényl)-urée, point de fusion 148-150°C (recristallisée dans l'éthanol),

la N-/"~ 4-(p -< 2-éthoxy-4-méthyl-benzamido > -éthyl)-benzène-suifony 1 __/-N'-(A 2-cyclohexényl)-urée, point de fusion 150-152°C (recristallisée dans l'éthanol) et

2 5

la N-/~4-(p-< 5-chloro-3-méthoxy-thiophène-2-carbonamido éthyl)-benzène-sulfonyl_/-N'-(A2-cyclohexényl)-urée, point de fusion 166-168°C (recristallisée dans un mélange d'eau et d'éthanol).

EXEMPLE 4 :

30

N-/~"4-(p-<' 2-méthoxy-5-chloro-benzamido >-éthyl)-benzène-suifony1_/-N' (A 2-cyclohexényl)-urée.

On chauffe pendant 5 heures au reflux un mélange de 10,3 g de N-/~4-(p -< 2-méthoxy-5-chloro-benzamido > -éthyl)-

benzène-sulfonyl /-urée (point de fusion 171-173°C), 300 ml de

—

toluène, 30 ml d'éther monométhylique de glycol, 1,65 g d'acide acétique glacial et 2,8 g de A 2-cyclohexényl-amine. On concentre ensuite sous pression réduite et on traite le résidu avec de l'alcool. On sépare par essorage la N-j/~4-(p-< 2- méthoxy-5-chloro-benzamido > -éthyl)-benzène-suifony 1_7-N' - (/\ 2-cyclohexényl) 40 urée obtenue comme produit brut et on la recristallise dans du

9

méthanol. Point de fusion 167-169°C.

EXEMPLE 5 :

N-/ 2-methoxy-5~chloro-benzamido >-éthyl)-

benzène-suifony1_7-N'-(A 2-cyclohexényl)-urée.

5 On chauffe pendant une heure à 1'ébullition, à reflux,

4,9 g de N-^~4-(P-< 2-méthoxy-5-chloro-benzamido^ -éthyl )-benzène-suifonyl__7-N'-phényl-urée (point de fusion 193-195°$» 100 ml de dioxanne et 1 g de A 2-cyclohexényl-amine. On concentre ensuite la solution claire sous pression réduite et -|0 on traite le résidu obtenu avec de l'ammoniac à environ 0,5

Après clarification de la solution par filtration, on acidifie. On sépare par essorage le précipité de N-/~~^-( p -< 2-méthoxy-5-chloro-benzamido > -éthyl)-benzène-suifony1_/-N'-(A 2-cyclohexényl)-urée et on sèche. Après recristallisation dans 15 du méthanol, on obtient un produit fondant à 169-170°C.

EXEMPLE 6 :

N-/~ 4-(p -< 2-méthoxy-5-chloro-benzamido - -éthyl)-benzène-suif ony 1__/-N' - (^2-cyclohexényl ) -urée.

On mélange bien 2,3 g de N-/~4-(p -<■ 2-méthoxy-5-chloro-20 benzamido> -éthyl)-benzène-suifonyi_/-N'-acétyl-urée (point de fusion 208°C avec décomposition) et 0,5 g de A2-cyclohexényl-amine. Le sel de cyclohexyl-amine de la N-/~4-(p-< 2-méthoxy-5-chloro-benzamido > -éthyl)-benzène-suifony1_7~N'-acétyl-urée se forme alors avec libération de chaleur. On chauffe le sel 25 pendant 45 minutes dans un ballon Erlenmeyer au bain d'huile

à 150°C. Après quelques minutes le sel fond en formant une masse fondue claire. On la laisse refroidir, on traite le produit réactionnel avec de l'ammoniac à 0,5 % avec chauffage sur un bain de vapeur, on filtre et on acidifie le filtrat. On sépare 20 par essorage le précipité cristallisé et on le dissout de nouveaux dans de l'ammoniac à 0,5 %>

Par acidification du filtrat on obtient un précipité cristallisé de N-/~ 4-(p-< 2-méthoxy-5-chloro-benzamido> -éthyl)-benzène-sulfonyl__7-N'-(A2-cyclohexényl)-urée, que l'on isole 2^ par essorage et que l'on sèche. Après recristallisation dans du méthanol la substance fond à 167-169°C.

EXEMPLE 7 :

N-j/ 4-(p-< 2-méthoxy-5-chloro-benzamido > -éthyl)-benzène-suifony1_7-N'-^2-cyclohexényl)-urée.

l,n On fait bouillir, pendant 3 heures, à reflux, 6,5 g du

10

sel sodique du 4-/ p -(2-méthoxy-5-chloro-benzamido)-éthyl_7~ benzène-sulfonamide avec 3,9 g de chlorure de l'acide diphényl-carbamique dans 60 ml de toluène. La N-/ 4-( p-< 2-méthoxy-5~chloro-benzamido> -éthyl)-benzène-suifonyl_/-NlN'-diphényl-5 urée brute ainsi formée est ensuite isolée par essorage, mise en suspension dans du dioxanne et bouillie pendant 1 heure et demie à reflux après addition de 1 g d'acide acétique et de 1,8 g de A2-cyclohexényl-amine. Après acidification avec de l'acide chlorhydrique dilué, on sépare par essorage le précipité et 10 on le traite avec de l'ammoniac à 0,5 %• On acidifie la solution aqueuse alcaline et on recristallise les cristaux dans du méthanol.

On obtient ainsi la N-/~M p -< 2-méthoxy-5-chloro-benzamido> -éthyl)-benzène-sulfonyl__7-N'-(A 2-cyclohexényl)-15 urée, point de fusion 167-169°C.

EXEMPLE 8 :

(p -< 2-méthoxy-5-chloro-benzamido>-éthyl)-benzène-suif ony 1__/-N'- (A2-cyclohexényl)-urée.

On met en suspension 0,95 g de N.N'-bis-(4-/ p -<■ 2-20 méthoxy-S-chloro-benzamido^ -éthyl_/-benzène_sulfonyl)-urée

(point de fusion 183-185°C), dans 30 ml de dioxanne. On ajoute 0,125 g de A2-cyclohexényl-amine et on chauffe le tout pendant 1 heure à refliix à 11 ébullition. Après concentration de la solution claire obtenue, on traite le résidu avec de l'ammoniac 25 aqueux à 0,5 ^ on élimine le 4-(p-< 2-méthoxy-5-chloro-

benzamido> -éthyl)-benzène-suifonamide formé par filtration,

et on acidifie. On obtient un précipité cristallisé de N-/~ 4-(p-< 2-méthoxy-5-chloro~benzamido>-éthyl^benzène-suif ony 1__/-N'- (A2-cyclohexényl)-urée, que l'on isole par essorage 30 que l'on sèche et que l'on recristallise dans du méthanol. Point

11

de fusion : 166-169°C.

EXEMPLE 9 :

N-/ 2-méthoxy-5-chloro-benzamido ^-éthyl )-benzène-

suif ony 1__/-N '-^2-cyclohexényl)-urée.

5 On chauffe pendant 45 minutes, à reflux et à l'ébulli tion, 4,95 g de 4-/~"4-(p-<- 2-méthoxy-5-chloro-benzamido> -éthyl)-

benzène-suif ony 1__/-1.1-pentaméthylène-semicarbazide (point de fusion 165-167°C), 50 ml de dioxanne et 1 g de A 2-cyclohexényl-amine. On concentre la solution obtenue sous pression réduite et ■jO on dissout le résidu dans de l'ammoniac aqueux à 0,5 On filtre et on acidife le filtrat. On obtient un précipité cristallisé de N-/ 4-(p_< 2-méthoxy-5-chloro-benzamido> -éthyl)-benzène-sulfony]/l N'-(A2-cyclohexényl)-urée, que l'on essore et que l'on sèche. Après recristallisation dans du méthanol, la substance fond à 15 167-169°C.

EXEMPLE 10 :

N-/-2'— (p -< 2-méthoxy-5-chloro-benzamido>-éthyl )-benzène-suif ony1_/-N'-(A 2-cyclohexényl)-urée.

On chauffe pendant 1 heure à reflux et à 1'ébullition, 20 ® ^~L 2-méthoxy-5-chloro-benzamido>-éthyl)-benzène-

suif onyl /-cyclo-octano-semicarbazone, 50 ml de dioxanne et 0,33g de A 2-cyclohexényl-amine. On concentre la solution claire sous pression réduite et on traite le résidu obtenu avec de l'ammoniac aqueux à 0,5 Après filtration, on acidifie le 22 filtrat. On obtient un précipité cristallisé, constituant la N-/~4-(p 2-méthoxy-5-chloro-benzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl_/-N'-(A2-cyclohexényl)-urée, que l'on isole par essorage, que l'on sèche et que l'on recristallise dans du méthanol. Le point de fusion de cette substance est 30 à 167-169°C.

EXEMPLE 11 :

N- [4—( p-^-méthoxy^-chloro-benzamido^-éthyl^bçnzèûe sulfonyl]-F' -(A2-cyclohexényl)-urée.

On met en suspension 7?5 g de 4-(3-c2-méthoxy-5-5 chloro-benzamidà>-éthyl)-benzène-sulfonamide et 5*6 g de carbonate de potassium finement broyé dans 150 ml d'acétone et chauffe le tout pendant 3 heures à reflux. On ajoute ensuite 2,6 g d'isocyanate deA2-cyclohexényle (préparé par décomposition thermique de N-( A 2-cyclohexényl)-N'.N1-diphényl-urée, point 10 d'ébullition 54-° 0/12 mm) et on continue le chauffage pendant 5 heures.

°n sépare le précipité formé par essorage, on le met en suspenion dans l'eau et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. Après essorage on obtient la N-[4-( (3-<2~ 15 méthoxy-5-chloro-benzamido>-éthyl)-benz ène-sulf onyl] -N'-(A2-cyclohexécyl )-urée, qui, après recristallisation dans du méthanol, fond à 169-170°0.

EXEMPLE 12 :

N-[4-(p- (2-méthoxy-5-chloro-benzamido^-éthyl)-20 benzène-sulfonyl]-N'-(A2-cyclohexényl)-urée.

On dissout 3,9 g du sel sodique du 4-((3-(2-méthoxy-5—Chloro-benzamidq>-éthyl)-benzène-sulfonamide et 4,4 g de l'ester phénylique de l'acide N-(A2-cyclohexényl)-carbamique (préparé à partir de l'ester phénylique de l'acide chloroformique 25 et deA2-cyclohexényl-amine, point de fusion 114-116°C) dans 100ml de diméthylformamide. On chauffe pendant 45 minutes à 110°C, on laisse refroidir et on verse dans de l'ammoniac aqueux à 0,5% environ. On sépare la matière insoluble par filtration et on acidifie le filtrat. On séparé par essorage le précipité cristal-30 lisé de N-[4-($-<T2-méthoxy-5-chloro-benzamido>-éthyl)-benzène-sulfonylj-N'-(A2-cyclohexényl)-urée, on le lave et on le sèche. Après recristallisation dans du méthanol, la substance fond à 167~169°C.

EXEMPLE 13 :

33 n_[4_( p» ^è-méthoxy-5-chloro-benzamido>>-éthyl)-benzène-

sulf onyl ]-N'-((/\ 2-cyclohexényl )-urée.

On mélange bien, dans un mortier, 3»9 g du sel sodique du 4-(p-<£-méthoxy-5-chloro-benzamidQ>-éthyl)~benzène-'Sulfo-namide et 4,26 g deA2-cyclohexényl-urée (point de fusion 40 191-195°0) et on chauffe le tout dans un ballon .Erlenmeyer pen

13

dant 10 minutes sur un bain d'huile, qui avait été préalablement chauffé, à 200°C. Après refroidissement, on chauffe la masse fondue avec de l'ammoniac à environ 5% sur le bain de va-peu». On filtre et on acidifie le filtrat. On essore le préci-5 pité et on le dissout de nouveau dans de l'ammoniac à 0,5%*

Après une nouvelle acidification du filtrat, on essore le précipité froid, on le sèche et on le recristallise dans du méthanol.

La N-[4-((3-<£-méthoxy-5-chloro-benzamido>-éthyl)-10 benzène-suifonyl]-N'-(A 2-cyclohexényl)-urée fond à 165-167°C.

EXEMPLE 14 :

N-[4-( p-<^2-méthox3^5-chloro-benzamidoj>-éthyl ^benzène-suif onyl] -N '-(A2-cyclohexényl)-uré e.

On chauffe pendant 2 heures, à 110°C, 3,9 S du sel 15 sodique de 4-(|3-<2-méthoxy-5-chloro-benzamido>~éthyl)-benzène-sulfonamide et 3,7 g de N-acétyl-N'-(A2-cyclohexényl)-urée (point de fusion 102-104°C,préparée à partir de A2-cyclohexényl-urée et d'acétanhydride) dans 100 ml de diméthylformamide. On concentre sous pression réduite la solution obtenue à deux tiers 20 de son volume et on l'additionne d'eau et d'acide chlorhydrique. On essore et on traite avec de l'ammoniac aqueux à 0,3-%. Après filtration on acidifie le filtrat et on essore le précipité obtenu, on le lave et on le sèche* Après recristallisation dans du méthanol, on obtient la N-[4-((3-<(2-méthoxy-5-chloro-benzamido) -25 éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(A2-cyclohexényl)-urée fondant à 168-170°C.

EXEMPLE 15 :

H- [4-( (3-<2-mé thoxy-5-chloro-benzamido >-éthyl ) -benzène-suif onyl]-N' ~(A2-cyclohexényl)-urée.

30 On chauffe pendant 45 minutes, à 110°C, 3,9 g du sel sodique du 4-(|3-<2-méthoxy-5-chloro-benzamidq> -éthyl)-benzène-

sulfonamide, 5»9 g de N.N-diphényl-N'-(A2-cyclohexényl)-urée

(point de fusion 132-I34°0j préparée à partir du chlorure de l'acide diphényl-carbamique et de cyclohexényl-amine) et 100 ml

35 de diméthylformamide. Après quelques minutes, le tout forme une solution claire. On laisse refroidir, on verse dans l'eau et on ajoute de l'ammoniac à Oj5%« Après filtration, on acidi-

fie le filtrat. On essore le précipit^bbtenu et on le verse de nouveau dans de l'ammoniac à 0^5%. Après filtration et acidi-

40 fication du filtrat, on obtient un précipité cristallisé de N-

14

[4-(3-<2-méthoxy-5-chloro-benzamido>-éthyl)-benzène*sulfonyl]-N'-(A2 -cyclohexényl)-urée, qui, après séchage et recristallisation dans du méthanol fond à 169-170°C.

EXEMPLE 16 :

5 N-[4-(p-<2-méthoxy-5-chloro-benzamido>-éthyl)-

b enzène-sulf onyl ] -N ' -( A 2-cycl ohexényl ) -ur é e.

On mélange finement, dans un mortier, 2 g du sel sodique du 4-(3-<2-méthoxy-5-chloro-benzamidoj!>-éthyl)-benzène-sulfonamide et 2,5 g de N.N'-bis(A 2-cyclohexényl)-urée (point 10 de fusion 239-241 °C, préparée à partir d'isocyanate deA2-cyclohexényleeb <fe A2-cyclohexényl-amine). On chauffe le mélange dans un ballon Erlenmeyer pendant 10 minutes à 220°C sur un bain d'huile chauffé préalablement. Après refroidissement on traite le gâteau réactionnel filtré avec de l'ammoniac à 15 0,5%* Après filtration on acidifie le filtrat. On obtient un précipité, que l'on essore et dissout de nouveau dans de l'ammoniac à 0,5%* Après filtration, on acidifie le filtrat. On essore le précipité de N-[4-(3-(2-méthoxy-5-chloro-benzamido>-éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-(A2-cyclohexényl)-urée brutP et on 20 le sèche. Par traitement avec du méthanol, on obtient une substance qui est d'abord graisseuse, mais qui cristallise plus tard. Le point de fusion de la N-[4-(3-(2-méthoxy-5-chloro-benzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(A2-cyclohexényl)-urée ainsi obtenue est de 168-169°C.

25 EXEMPLE 17 :

N-[4-( 3-<2-méthoxy-5-chlor o-benzamido>-éthyl)-benzène-suif onyl]-N'-( A2-cyclohexényl)-urée.

a) Sel potassique de l'acide N-[4-(3-<2-méthoxy-5-

chloro-benzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-imino-bis-thiocarbo-

30 nique.

On dissout 7^ g de 4-(3~(2-méthoxy-"5-chloro**benzami-do>-éthyl)-benzène-sulfonamide dans 350 ml de diméthylformamide. On ajoute ensuite, goutte à goutte, en agitant, 23 g de sulfure de carbone et subséquemment une solution de 34 g d'hydroxyde de 35 potassium dans 50 ml d'eau. On agite pendant 3 heures à la température ambiante et on verse la solution claire dans 4 litres d'éthanol. On sépare par essorage le sel potassique de l'acide N-[4-(3-<2-méthoxy^-chloro-benzamido^ -éthyl)-benzène-sulfonyl]-imino-dithio-carbonique précipité, on le lave à l'alcool et on 40 le sèche. Rendement ï 60 g. —

15

b) Ester diméthylique de l'acide N-[4-(3-<2~méthoxy-5-chloro-ben2amido>-éthyl)^benzène-sulfonyll-imino-bis-thio-carbonique.

36 g du sel potassique obtenu selon a) sont dissout 5 dans 60 ml de lessive de soude normale. A la solution claire, on ajoute, en secouant, 12,6 g de sulfate de diméthyle. On observe un échauffement. Après un abandon pendant 30 minutes, on sépare le surnageant d'une masse graisseuse semi-solide précipitée. Après lavage à l'eau, la masse graisseuse cristallise. 10 On recristallise dans du méthanol dilué et on obtient 30 g d'ester diméthylique de l'acide N-[4-( (3-<2-méthoxy-5-chloro-benza-mido>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-imino-bis-thio-carbonique. Point de fusion : 94-96°C.

c* Ether méthylique de la N-[4~(3-<(2-méthoxy-5-15 chloro-benzamido)--éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-(A2-cyclohexényl)-iso-thio-urée.,-

On dissout 4,73 g de l'ester obtenu selon b) dans 100 ml de dioxanne.On ajoute 1 g deA2-cyclohexényl-amine et on chauffe le tout pendant une heure et demie sur le bain de va-20 peur. Après avoir versé dans l'eau et après acidification avec de l'acide chlorhydrique, on obtient 1'éther méthylique de 1'isothio-urée mentionné ci-dessus sous forme de masse graisseuse.

d) ÎT-[4-(3-(2-méthoxy-5-chloro-benzamido>-éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-(A 2-cyclohexényl)-urée. 25 On dissout la masse graisseuse obtenue selon c)

dans du dioxanne,on ajoute de la lessive de soude binormale et on chauffe la solution pendant une heure sur le bain de vapeur. Après avoir versé dans l'eau et après acidification avec de l'acide acétique, on obtient la N-[4-((3—<2-méthoxy-5-chloro-30 benzamidc£-4thyl)-benzène-suifonyl]-N'-(A2-cyclohexényl)-urée sous forme d'un précipité cristallisé. La substance fond,après recristallisation dans du méthanol, à 168-169°C.

EXEMPLE 18 :

N-[4-(p-<2-méthoxy-5-chloro-benzamido)-éthyl)-35 benzène-suifonyl]-N'-(A2-cyclohexényl)-urée.

a) On dissout 4,9 g d'acide 1-(A 2-cyclohexényl)-

parabanique (point de fusion 179-181°C) et 2,5 g de triéthyl-

amine dans 200 ml de benzène et on ajoute 8,9 g de sulfochlorure de 4-(f3-<2-méthoxy-5-chloro-benzamido>-éthyl)-benzène (point

40 de fusion 102-103°0). On chauffe le mélange pendant 3 heures à

16

reflux et on sépare par filtration à chaud le chlorhydrate de triéthylamine formé. Au filtrat refroidi on ajoute de 1'éther de pétrole et on sépare par essorage les cristaux précipités après un court temps. Après deux recristallisations dans un 5 mélange de méthanol et de diméthylformamide, on obtient l'acide N-[4-( (3-^2-méthoxy-5-chloro-benzamiâ-o^>-éthyl )-benzène-sul-fonyl]-3-(A2-cyclohexényl)-parabanique qui fond à 194-196°C.

b) On chauffe pendant 45 minutes, sur le bain de vapeur, 0, 5 g de la substance obtenue selon a) avec 5 ml de 10 dioxanne et 10 ml de lessive de soude normale. On ajoute ensuite de l'eau, on acidifie et on recristallise le précipité obtenu dans du méthanol. Le point de fusion de la N-[4-(|3-<(2-méthoxy-5-chloro-benzamido>-éthyl)-benzène-sulf onyl]-N ' -( A2-cyclo-hexényl)-urée obtenue de cette manière est de 168-170°C.

15 EXEMPLE 19 :

N-[4-(p-<2-méthoxy-5-chloro-benzamido>-éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-(A2-cyclohexényl)-urée.

a) On met en suspension 5 g de N-[4-((3-/2-méthoxy-5-chloro-benzamido>-éthyl ) -benzène-suif onyl ] -N ' -( A 2-cyc lo-20 hexényl)-thio-urée (préparée à partir de N-[4-( (3-(2-méthoxy—5-chloro-benzamido)-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-phényl-urée et de A 2-cyclohexényl-amine,(point de fusion 152-154-°C}) dans 50 ml de lessive de soude binormale. On ajoute ensuite 10 ml de peroxyde d'hydrogène à 35%• On chauffe pendant 30 minutes sur le 25 bain de vapeur, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué, on sépare par essorage le précipité cristallisé obtenu et on recristallise dans du méthanol. La N-[4-(|3-£2-méthoxy-5-chloro-benzamido)-éthyl)-benzène-sulf onyl]-N' -(A 2-cyclohexényl)-urée isolée fond, après recristallisation dans du méthanol, à 168-30 170°C.

On obtient le même composé, lorsqu'on désulfure la thio-urée mentionnée au début par traitement avec l'oxyde de mercure en présence de lessive de soude. A cette fin, on dissout 0,5 g de la thio-urée dans 10 ml de dioxanneet 10 ml de lessi-35 ve de soude binormale. On ajoute 0,22 g de HgO et on agite pendant 4 heures à 40°C. On sépare par essorage le sulfure de mercure formé, on acidifie le filtrat et on sépare par essorage le précipité de N-[4-((3-<2-méthoxy-5-chloro-benzamido> -éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(A2-cyclohexényl)-urée et on le 4-0 recristallise dans du méthanol. Point de fusion 168-170°C.

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b) On dissout 0,52 g de N-[4~(p^2-méthoxy-5-chloro-benzamidç^s-éthyl)-benzène-suif onyl]-N' -(A 2-cyclohexényl)-thio-urée dans 50 ml de méthanol. On ajoute, en agitant, 0,22 g d'oxyde de mercure et une petite quantité de carbonate de potas-5 sium et on chauffe, en continuant l'agitation, pendant 3. heures à 50-55°C. Après élimination par filtration du sulfure de mercure formé, on concentre et on obtient 1'éther méthylique de la N-[4-(p-<2-méthoxy-5-chloro-benzamido>-éthyl)-benzène-suifonyl]-iso-urée sous la forme d'une résine visqueuse. Sur un échantil-10 Ion de 1'éther d'iso-urée mentionné on verse dans une éprou-vette de l'acide chlorhydrique concentré et on chauffe le tout pendant quelques minutes sur le bain de vapeur. On recristallise dans du méthanol le produit cristallin obtenu de N-[4-(3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamidq>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(A2-15 cyclohexényl)-urée. Point de fusion 166-168°C.

EXEMPLE 20 :

N-[4~(|3-<^2-méthoxy-5-chloro-benzamidç>>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(A 2-cyclohexényl)-urée.

On met en suspension 3,2 g de K-[4-((3-aminoéthyl)-

2o benzène-suifonyl]-N*-(A 2-cyclohexényl)-urée (point de fusion

185-187°C, préparée par saponification de la N-[4~((3-acétamino-

éthyl)-benzène-sulfonyl]-ÎT'-(A 2-cyclohexényl)-urée avec de la lessive de soude)dans 25 ml de chloroforme. Après addition de 1,6 g de pyridine, on introduit 2,1 e; de chlorure de l'aci-

25 de 2-méthoxy-5-chloro-benzoïque et on chauffe, en agitant,

pendant 6 heures à 40°C. On concentre sous pression réduite la solution formée et on dissout le résidu graisseux dans de l'ammoniac à 1%. Après acidification de la solution alcaline et recristallisation dans du méthanol, on obtient la N-[4~(|3-<^2-

30 méthoxy-5-chloro-benzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-

(A2-cyclohexényl)-urée qui fond à 168-170°C.

18

Claims (2)

1. REVENDICATIONS 1°- Acyl-amino-alkyl-benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule

   X-C0-m-CH2-CH2-<7 \yS02-NÏÏ-C0-NH

   dans laquelle 5 X désigne le radical

   U?

   __ ou —\s vOR

   dans lesquels

   10 R désigne un groupe alkyle contenant de 1 à 4- atomes de carbone,

   Z désigne un halogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone et Z' désigne un halogène ou un groupe alkyle contenant de 15 1 à 4 atomes de carbone, en particulier celles de ces urées, qui répondent à la formule

   <|

   20 dans laquelle X désigne un halogène ou le groupe méthyle, et notamment les composés suivants :

   la N-[4-({3-<2-méthoxy-5-chloro-benzamido>-éthyl)-benzène-suif onyl]-N' - (A 2-cyclohexényl)-urée et la N~[4-((3-<2-méthoxy-5-méthyl-benzamido>-éthyl)-benzène-25 suifonyl]-N'-(A 2-cyclohexényl)-urée.
2. 2.- Procédé de préparation des acyl-amino-alkyl-benzène-sulfonyl-urées définies dans la revendication 1, caractérisé en ce que a) on fait réagir un isocyanate de benzène-suifonyle, 50 un ester d'acide benzène-suifonyl-carbamique ou thiol-carbamique, une benzène-suifonyl-urée, un benzène-suifonyl-semi-carbazide ou une benzène-suifonyl-semi-carbazone, portant chacun le groupe

   X-CO-MH-CHg-CHg-

   19

   20

   en position para, avec laA2-cyclohexényl-amine ou un sel de cette aminé, ou on fait réagir un sulfonamide répondant à la formule x-co-m-cH2-cH2-$^ -SO2-NH2

   5 ou un sel d'un tel sulfonamide, avec un isocyanate, un ester d'acide carbamique ou thiol-carbamique, un halogénure d'acide carbamique ou une urée, chacun portant comme substituant le groupeA2-cyclohexényle; ou bien b) on fait réagir des halogénures de benzène-suifo-10 nyle portant les substituants correspondants avec laA2-hexé-nyl-urée ou un sel alcalin de ce composé,

   on hydrolyse un éther de benzène-sulfonyl-iso-urée, un ester de benzène-suifonyl-iso-urée, un éther de benzène-suif onyl-iso-thio-urée, un acide benzène-suifonyl-paraba-15 nique ou une amidine d'acide benzène-suifonyl-haloformique, chacun portant les ubstituants correspondants, ou on hydrolyse un composé répondant à la formule

   X-g=N-CH2-CH2-^~^S0 -NH-CO-NH-^ ^

   ou un dérivé de ce composé, et de l'acide parabanique ou un composé répondant à la formule

   X-C=N-CH2-CH2- ^-S02 -NH-Ç.N-Q

   U U

   25 formules dans lesquelles U désigne un groupe 0-alkyle inférieur ou S-alkyle inférieur ou un halogène (de préférence le chlore), ou bien c) dans des benzène-suifonyl-thio-urées portant les substituants correspondants, on remplace l'atome de soufre

   30 par un atome d'oxygène, ou on fixe de l'eau sur des carbo-di-imides portant les substituants correspondants, ou dans des thio-amido-alkyl-benzène-sulfonyl-urées portant les substituants correspondants, on remplace l'atome de 35 soufre par un atome d'oxygène, ou bien d) on oxyde des benzène-suifinyl-urées ou des benzène-suif ényl-urées correspondantes, ou bien e) on introduit par acylation, le cas échéant en plusieurs stades, le reste

   20

   x-co-

   dans des benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule

   H2N-CH2-CH2-^^) -so2 -NH-CO-M-/^)

   ou encore

   5 f) on fait réagir des halogénures de l'acide benzène-

   suif inique portant les substituants correspondants ou encore, en présence d'agents de condensation acides, des acides benzène-sulfiniques portant les substituants correspondants ou leur sels alcalins, avec la N-A2-cyclohexényl-N'-hydroxy-urée, 10 et on traite ensuite, éventuellement, les produits obte nus par l'une ou l'autre des méthodes précédentes avec des agents alcalins, pour obtenir les sels correspondants.

   ORIGINAL Vingt Feuillets.

   sans surcharges ni interlignes.

   Ppon. Farbwerke Hoeehst À. Cf.

   PporiT Farbwerke Hoecht A.G.