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Publication number: BE508531A
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Description


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  PERFECTIONNEMENTS RELATIFS A UN PROCEDE DE PREPARATION DE PRODUITS 
CHIMIQUES ORGANIQUES. 



   La présente invention se rapporte à un procédé perfectionné de production d'acide tropique, de ses dérivés et de produits analogues qui constituent des matières intermédiaires utilisées dans les procédés de syn- thèse de l'atropine et de certains produits antispasmodiques synthétiques. 



  L'invention se rapporte plus particulièrement à un procédé de préparation d'acides ayant la formule 
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 formule dans laquelle H est un groupe hydrocarburé aromatique à 1 ou 2 cy- cles ayant moins de 15 atomes de carbone, un groupe thiényle ou un groupe thiényle alkylé inférieur,et R' est l'hydrogène ou un radical organique indifférent à l'action des réactifs utilisés. 



   On met en oeuvre le procédé conforme à l'invention en faisant réagir la formaldéhyde avec un sel d'un acide ayant la formule K-Mg-CRR'- COOH, dans laquelle X est un atome d'halogène, et en hydrolysant le com- plexe qui en résulte. On prépare le produit intermédiaire organométallique, X-Mg-CRR'-COOH, en faisant réagir un acide HCRR'-COOH ou un de ses sels avec du magnésium et un halogénure d'alkyle. On peut réaliser la synthèse entière sensiblement en une seule opération et dans le même récipient de réaction sans isoler aucun produit intermédiaire. 



   Le procédé correspond aux équations suivantes : 

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 Dans les équations données ci-dessus, M représente un cation comprenant l'hydrogène, un ion métallique ou l'ion ammonium, R" représente un groupe alkyle inférieur, X représente un atome d'halogène comprenant le chlore, le brome ou l'iode, et R et R' ont les mêmes significations que ci-dessus. 



  On doit noter que lorsqu'on utilise l'acide libre comme matière de départ   (M-H),   l'hydrogène acide peut être remplacé par MgX lors de la formation du complexe dit de Grignard I (M = MgX). Par conséquent, on préfère uti- liser au départ un sel de l'acide (M = ammonium ou l'ion d'un métal) en vue de consommer des quantités plus faibles de magnésium et d'halogénure d'alkyle. Le choix du sel ne joue pas de rôle, bien que l'on préfère uti- liser des sels d'ammonium, d'un métal alcalin ou d'un métal alcalino-ter- reux, et en particulier des sels d'ammonium, de sodium et de calcium, en raison de la facilité avec laquelle on peut en disposer.

   Dans le groupe ha- logénure alkyle inférieur R"X, R" peut être constitué par n'importe quel groupe alkyle ayant environ 1 à 6 atomes de carbone, bien que l'on préfè- re utiliser des halogénures d'alkyle secondaires et, en particulier, le chlorure d'isopropyle. 



   Les composés obtenus grâce au procédé nouveau sont des acides bêta-hydroxypropioniques substitués en position alpha par les groupes R et R'. R représente un groupe hydrocarburé aromatique à 1 ou 2 cycles ayant moins de 15 atomes de carbone, ou des groupes tiényle ou théinyle alkylé. 



  Les radicaux préférés sont les radicaux phényle, naphtyle, xényle, 2-thié- nyle, 3-thiényle, et les dérivés alkylés inférieurs de ces radicaux. R' re- présente de l'hydrogène ou un radical organique indifférent à l'action des réactifs utilisés, qui sont dans ce cas le réactif de Grignard et la for- maldéhyde. Ces.groupes indifférents comportent les groupes alkyles infé- rieurs ou alkoxy inférieures ayant environ 1 à 6 atomes de carbone,,les groupes 2- et 3- thiényle et des groupes hydrocarbures aromatiques, oxy- hydrocarburés aromatiques et alkyl-hydrocarburés inférieurs aromatiques, dans lesquels la fraction d'hydrocarbure aromatique est la même que celle mentionnée lors de la définition du groupe R.    



  Ce procédé nouveau de préparation d'acides de ce genre, HOCHCRR'-COOH, comporte certains avantages particuliers par rapport aux proce-   dés proposés dans la littérature chimique. Tous les procédés de la techni- que antérieure demandent un nombre multiple de phases et nécessitent l'iso- lement de matières intermédiaires, contrairement au procédé nouveau que l'on peut effectuer sensiblement en une seule opération. Dans les synthèses les plus avantageuses de l'acide tropique comme dans celles décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n  2.590.278, on utilise un alkyl-ester de l'acide alpha-hydroxyméthylène-phénylacétique, HOCH = C (C6H5)-COOR, 

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 comme produit intermédiaire.

   Ce produit intermédiaire n'est pas facilement disponible et on peut le préparer par une condensation du genre propre à l'éther acétyloacétique entre un ester de l'acide phénylacétique et un for- miate d'alkyle en présence d'un agent de condensation basique. On doit en- 
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 suite réduire la double liaison de l' alkyl-alpha-hydroxyméthylèi  J-phényl- acétate et saponifier l'alkyl-tropate obtenu. Ainsi, quatre phases sont né- cessaires en général pour préparer l'acide tropique par ce procédé en par- tant de l'acide phénylacétique : (1) l'estérification ; (2) la condensation avec un formiate d'alkyle ; (3) la réduction et enfin (4) la   saponif ication.   



  En outre, ce procédé de la technique antérieure ne s'applique évidemment pas à la préparation des acides   b.êta-hydroxypropioniques   alpha- alpha-disub- stitués. 



   On met en oeuvré le   plùs   avantageusement le procédé nouveau comme   ci-après :   On active le magnésium, généralement sous forme de tour- nure, par les procédés   habituels-pour,,amorcer   la réaction de Grignard, par exemple en faisant démarrer la réaction entre.le magnésium et une faible partie de l'halogénure   d'alkyle:  Parfois, un cristal d'iode, aide à faire démarrer cette réaction. On effectue la réaction entière en milieu anhydre et, de préférence, au sein de l'éther'diéthylique. Après l'amorçage de la réaction du magnésium, on ajoute. le sel de l'acide arylacétique, HCRR'COOH, puis l'halogénure d'alkyle, R"X; on agite,le mélange et on le chauffe jus- qu'à ce que la mise en liberté de l'hydrocarbure R"H ait cessé.

   Lorsque R4 est un autre'radical que l'hydrogène, on peut souvent améliorer les rende- ments éventuels par l'introduction de magnésium et d'halogénure d'alkyle supplémentaire avant   l'addition 'du   formaldéhyde. La suspension ou solution du produit organo-métallique intermédiaire obtenue (I) est alors prête pour le traitement par la formaldéhyde. La formaldéhyde étant un gaz, on peut le faire réagir en introduisant ce gaz à la surface ou dans la surface du mélange de réaction agité. Il est préférable, cependant, d'utiliser les formes polymérisées solides de formaldéhyde, comme le trioxane ou la para- formaldéhyde, qui se décomposent par la chaleur en libérant le monomère gazeux.

   On peut facilement disposer l'appareillage de telle manière que l'on puisse chauffer au moment voulu un récipient contenant le polymère pour provoquer la mise en contact de formaldéhyde gazeux avec le mélange de réaction. On utilise un large excès de formaldéhyde' en vue d'obtenir les meilleurs résultats. Après la réaction avec la formaldéhyde, on hydrolyse le mélange de réaction par l'addition d'eau et d'acide dilué, ce qui pro- voque la mise en liberté de l'acide   bêta-hydroxypropionique   substitué (III) que l'on recherche. On sépare 'la couche d'éther de la couche aqueuse et on extrait celle-ci avec de   l'éther.   Les fractions éthérées réunies contien- nent l'acide (III).

   On purifie l'acide (III) en   extrayant   la solution éthé- rée avec une solution de carbonate de sodium; cela permet de séparer tout produit neutre de l'acide   (III),   ce dernier se trouvant extrait par le car- bonate de sodium. 



   Les exemples donnés ci-après à titre non limitatif illustrent la mise en oeuvre de la présente invention. 



   EXEMPLE 1 
Acide tropique. On place 12,2 g (0,50 mole) de magnésium dans un ballon à trois tubulures d'une capacité d'un litre, entièrement sec, bal- lon muni d'un condenseur, d'un entonnoir à robinet et d'un agitateur. On ajoute une quantité suffisante d'éther sec pour recouvrir le magnésium, puis 1 cm3 de bromure d'éthyle. Après l'amorçage de la réaction, on ajoute successivement environ 200'cm3 d'éther sec; 39,5 g (0,25 mole) de phényl- acétate de sodium finement pulvérisé (produit que l'on a séché à 130  C) et 150 cm3 d'éther. On agite le mélange et on ajoute goutte à goutte 39,3 g (0,50 mole) de chlorure d'isopropyle dissous dans 125 cm3 d'éther sec à une cadence telle que le mélange obtenu continue à refluer.

   Après l'addi- tion du chlorure d'isopropyle, on agite.le mélange et on le fait bouillir à reflux jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus de gaz (environ deux à deux heures et demie). On refroidit le mélange à 0  C et on remplace l'enton- 

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 noir à robinet par un tube d'introduction de gaz. Ce tube doit avoir au moins 1,25 cm de diamètre et se prolonge jusqu'à environ 1,5 cm au-dessus de la surface du liquide contenu dans le ballon de réaction. On soude le tube à sa partie supérieure à une   ampoule   de 500 cm3 qui contient 60 g de paraformaldéhyde. Ce produit est séché préalablement pendant au moins deux jours dans un exsiccateur sur du pentoxyde de phosphore. On agite le mé- lange et on transforme la formaldéhyde en vapeur en chauffant le réci- pient à 180  - 200  C dans un bain d'huile.

   On fait passer un courant lent d'azote sec dans le ballon qui contient la formaldéhyde en vue de facili- ter le transfert de celle-ci vers le mélange de réaction. Pendant l'addi- tion de formaldéhyde, on maintient le mélange de réaction à 10  C à l'aide d'un bain glacé. L'introduction de formaldéhyde demande environ 2,5 à 3 heures. On refroidit le mélange et on ajoute de l'eau très lentement. A- près l'addition de l'acide, on sépare la couche éthérée et on extrait la couche aqueuse avec de l'éther. On extrait les couches éthérées réunies avec une solution de carbonate de sodium. Après l'acidification de la so- lution de carbonate de sodium, on extrait l'acide tropique avec de l'é- ther. On sèche les extraits sur du sulfate de magnésium et on chasse le solvant. L'acide tropique brut pèse 27,1 g (65,5 %); point de fusion : 1110 C.

   On recristallise le produit dans 475 cm3 de benzène; rendement : 24,0 g (59,5 %) d'acide tropique ; point de fusion : 116 - 117  C. 



   EXEMPLE 2 
On prépare l'acide tropique conformément au procédé de l'exem- ple 1, mais en utilisant du phénylacétate de calcium à la place du phényl- acétate de sodium. Cette modification offre un avantage pratique considé- rable étant donné que le sel de calcium, contrairement au sel de sodium, n'est pas hygroscopique. 



   EXEMPLE 3 
On prépare l'acide tropique conformément au procédé de l'exem- ple 1, mais en utilisant du phénylacétate d'ammonium à la place du phényl- acétate de sodium. On obtient à partir de 115 g (0,75 mole) de phénylacé- tate d'ammonium, 87 g (71 %) d'acide tropique. Le sel d'ammonium de l'a- cide phénylacétique est également non hygroscopique. 



   EXEMPLE 4 
On prépare l'acide   alpha-(2-thiényl)-bêta-hydroxypropionique   conformément au procédé de l'exemple 1 à partir de 12,2 g (0,5 mole) de magnésium, 41,0 g (0,25 mole) de 2-thiénylacétate de sodium dans 350 cm3 d'éther et 39,3 g (0,5 mole) de chlorure d'isopropyle dissous dans 125 cm3 d'éther, solution à laquelle on ajoute 45,0 g (1,5 mole) de paraformaldé- hyde dipolymérisé. On obtient ainsi 29,5 g (68,5 %) d'acide alpha- (2-thié- nyl)-bêta-hydroxypropionique; point de fusion : 95  - 96  C après recris- tallisation dans le benzène. 



   EXEMPLE 5 
On prépare l'acide   alpha-(p-xényl)-bêta-hydroxypropionique   conformément au procédé de l'exemple 1 à partir de 18,5 g (0,76 mole) de magnésium, 89,0 g (0,38 mole) de   -xénylacétate   de sodium, 60,0 g   (0,76   mole) de chlorure d'isopropyle dans 700 cm3 d'éther, mélange auquel on ajoute 68,4 g (2,28 moles) de paraformaldéhyde dépolymérisée. On obtient ainsi 71,4 g (77,6 %) d'acide alpha-(p-xényl)-béta-hydroxy-propionique; point de fusion : 207  - 209  C (avec décomposition) après recristalli- sation dans l'alcool isopropylique. 



   Equivalent de neutralisation calculé pour C15H14O3 : 242,3; trouvé 241,2. 

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  EXEMPLE 6 
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 Acide alpha, alpha-diphény 1- bêta-hydroxypropionique. 



    On ajoute 102,0 g (1,3 mole) de chlorure d'isopropyle dans 300 cm3 d'éther à un mélange de 117,1 g (0,5 mole) de diphénylacétate de sodium   et de 1100 cm3 d'éther. On fait bouillir ce mélange à reflux pendant trois' heures ; on le refroidit à 0  C et on introduit dans le mélange de réaction, 90 g (3,0 moles) de paraformaldéhyde dépolymérisés en même temps qu'un fai- ble courant d'azote. Après l'addition de la totalité de formaldéhyde, on fait bouillir le mélange à reflux pendant trois heures. Le mélange de réac- tion est ensuite traité comme décrit dans l'exemple 1 et on obtient 109,5 g (90,5%) d'acide alpha, alpha-diphényl-bêta-hydroxypropionique; point de fu- sion : 158  - 159  C après recristallisation dans l'alcool isopropylique. 



   Equivalent de neutralisation calculé pour C15H14O3: 242,3; trouvé 242,1. 



   EXEMPLE 7 
Acide alpha-benzyl-alpha-phényl-bêta-hydroxypropionique. 



   On place le magnésium (6,2 g ; 0,225 mole), le benzylphénylacé- tate de sodium (31,6 g; 0,128 mole) et 150 cm3 d'éther dans un ballon de 500 cm3 et on ajoute lentement du chlorure d'isopropyle (20,0 g ; 0,225 mo- le) dissous dans 50 cm3 d'éther. Comme on ne recueille que   30 %   de la quan- tité théorique de gaz propane produit pendant la réaction, on ajoute du magnésium et du chlorure d'isopropyle supplémentaire (en quantités égales aux quantités initiales) ainsi que 200 cm3 d'éther. La quantité totale de gaz propane recueillie se monte à 49 % de la quantité calculée.

   On intro- duit ensuite de la paraformaldéhyde dépolymérisée (45 g ; 1,5 mole) dans le mélange que l'on traite comme d'habitude, ce qui donne 7,3 g (22 %) d'aci- de   alpha-benzyl-alpha-phényl-bêta-hydroxypropionique;   point de fusion : 188  1890 C après recristallisation dans le toluène. 



   Equivalent de neutralisation calculé pour   C16H1603    256,3;   trouvé 254,9. 



   EXEMPLE 8 
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 Acide alpha-phényl-alpha-phénoxy-b êta-hydroxyprop ionique. 



   On ajoute du chlorure d'isopropyle (15.7 g ; 0,2 mole)'dissous dans 50 cm3 d'éther à un mélange de 4,8 g (0,2 mole) de magnésium, 25,0 g (0,1 mole) de phényl-phénoxyacétate de sodium et de 150 cm3 d'éther. Après avoir chauffé le mélange à reflux pendant quatre heures, on rajoute des quantités identiques de magnésium, des chlorures d'isopropyle et d'éther. 



    On fait bouillir au reflux le mélange pendant cinq autres heures ; le   refroidit et on ajoute 36,0 g (1,2 mole) de formaldéhyde; on traite le mé- lange comme d'habitude, ce qui donne 6,8 g (26,3 %) d'acide alpha-phényl- alpha-phénoxy-bêta-hydroxypropionique; point de fusion : 160  - 161  C (avec décomposition) après recristallisation dans l'alcool isopropylique. trouvé   260,0.  Equivalent de neutralisation calculé pour C15H14O4; 258,3; 
Conformément aux procédés que l'on vient de décrire au cours des exemples ci-dessus, on peut encore préparer les composés suivants :

   
L'acide   alpha-phényl-alpha-(2-thiényl)-bêta-hydroxy-propioni-   que, préparé à partir de l'acide phényl-(2-thiényl) acétique en passant par le sel intermédiaire constitué par un halogénure d'alpha-(2-thiéényl)- alpha-carboxybenzyl-magnésium. 



   L'acide alpha-bis (2-thiényl)-bêta-hydroxy-propionique, prépa- ré à partir de l'acide bis   (2-thiényl)   acétique en passant par le sel in- termédiaire constitué par un halogénure d'alpha-   (2-thiényl)-alpha-carboxy-   (2-thiényl) magnésium. 

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   L'acide   alpha-phényl-alpha-méthyl-bêta-hydroxypropionique,   pré- paré à partir de l'acide alpha-phénylpropionique en passant par le sel in- termédiaire constitué par un halogénure d'alpha-méthyl-alpha-carboxybenzyl- magnésium. 



   L'acide alpha-(2-thiényl)-alpha-butyl-bêta-hydroxypropionique, préparé à partir de l'acide alpha-(2-thiényl) caproique en passant par le sel intermédiaire constitué par un halogénure d'alpha-butyl-alpha-carboxy- benzylmagnésium. 



   L'acide alpha-phényl-alpha-éthoxy-bêta-hydroxypropionique, pré- paré à partir de l'acide phényl-éthoxyacétique en passant par le sel inter- médiaire constitué par un halogénure   d'alpha-éthoxy-alpha-carboxybenzyl-   magnésium. 
 EMI6.1 
 



  L'acide alpha-(1-naphtyl)-alpha-b enzyl-b êta-hydroxypropionique, préparé à partir de l'acide (1-naphtyl)-benzylacétique en passant par le sel intermédiaire constitué par un halogénure d'alpha-benzyl-alpha-carboxy- (l-naphtyl) méthylmagnésium. 



   L'acide alpha-(3-thiényl)-bêta-hydroxypropionique, préparé à partir de l'acide 3-thiénylacétique en passant par le sel intermédiaire constitué par un halogénure d'alpha-carboxy-(2-thiényl) magnésium. 
 EMI6.2 
 



  L'acide alpha-bis(Erxenyl)-bêta-hydroxypropionique, préparé à partir de l'acide bis(p-xényl) acétique en passant par le sel intermédiaire 
 EMI6.3 
 constitué par un halogénure d'alpha-(p7-xényl)-alpha-carboDçy-(I.-xénylméthyl- magnésium. 



   L'acide alpha-(2-thiényl)-alpha-phénéthyl-bêta-hydroxypropioni-   que, préparé à partir de l'acide 2-thiényl- (2-phénéthyl) en pas-   sant par le sel intermédiaire constitué par un halogénure d'alpha-(2-phéné- thyl)-alpha-carboxy-(2-thiényl) magnésium. 



   L'acide   alpha-(2-thiényl)-alpha-(1-naphtyl)-bêta-hydroxypropio-   nique, préparé à partir de l'acide 2-thiényl-1-naphtylacétique en passant par le sel intermédiaire constitué par un halogénure d'alpha-(l-naphtyl)- alpha-carboxy-(2-thiényl) magnésium. 



   L'acide   alpha-(2-thiényl)-alpha-(o-tolyloxy)-bêta-hydroxypro-   pionique, préparé à partir de l'acide 2-thiényl-o-tolyloxyacétique en pas- sant par le sel intermédiaire constitué par un halogénure d'alpha-(o-toly- loxy)-alpha-carboxy-2-thiényl) magnésium. 



   L'acide alpha-(5-méthyl-2-thiényl)-bêta-hydroxypropionique, préparé à partir de l'acide (5-méthyl-2-thiényl-) acétique en passant par le sel intermédiaire constitué par un halogénure d'alpha-carboxy-(5-méthyl- 2-thiényl) magnésium. 



   L'acide   alpha-(3-butyltertiaire-l-naphtyl)-bêta-hydroxypropio-   nique, préparé à partir de l'acide (3-butyl-tertiaire-l-naphtyl) acétique en passant par le sel intermédiaire constitué par un halogénure d'alpha-   carboxy-(3-butyltertiaire-1-naphtyl)   méthylmagnésium. 



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

1. Procédé de préparation d'un acide ayant la formule générale : EMI6.4 dans laquelle R est un groupe hydrocarburé aromatique de 1 à 2 cycles ayant au moins de 15 atomes de carbone, un groupe thiényle substitué par un reste alkyle inférieur et R' est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un grou- pe alkoxy inférieur, un groupe thiényle, un groupe thiényle substitué par un reste alkyle inférieur, ou un hydrocarbure aromatique, un oxy-hydrocarbure <Desc/Clms Page number 7> aromatique, ou un groupe hydrocarburé aromatique substitué par un reste al- kyle inférieur dont le radical aromatique contient 1 à 2 cycles ayant moins de 15 atomes de carbone;

le procédé ci-dessus consiste à faire réagir la formaldéhyde avec un sel d'un composé organo-métallique ayant la formule générale EMI7.1 dans laquelle X est un halogène, et R et R' ont la signification ci-dessus, et à hydrolyser le complexe obtenu.

2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare le composé organo-métallique en faisant réagir un composé ayant la formu- le générale EMI7.2 dans laquelle M est un cation et R et R' ont la signification donnée dans la revendication 1, avec du magnésium et un halogénure d'alkyle inférieur.

3. Procédé selon 1, dans lequel le composé organo-métallique utilisé est un sel d'un halogénure alpha-carboxy benzylmagnésium.

4. Procédé selon 3, dans lequel le composé organo-métallique utilisé est un sel sodique du chlorure d'alpha-carboxybenzylmagnésium.

5. Procédé selon 1, dans lequel le composé organo-métallique utilisé est un sel d'un halogénure d'alpha-carboxy(2-thiényl) magnésium, un sel d'un halogénure d'alpha-carboxy-(p-xényl) méthylmagnésium, un sel d'un halogénure d'alpha-phényl-alpha-carboxybenzylmagnésium, un sel d'un halogénure d'alpha-benzyl-alphacarboxy-benzylmagnésium, ou un sel d'un ha- logénure alpha-phénoxy-alpha-carboxybenzylmagnésium.

6. Procédé selon 2, dans lequel le composé ayant la formule gé- nérale mentionnée dans la revendication 2 est le phénylacétate de sodium, le phénylacétate de calcium ou le phénylacétate d'ammonium.

7. Procédé selon 2, dans lequel on fait réagir le phénylacéta- te de sodium avec le magnésium et le chlorure d'isopropyle.

8. Procédé de préparation d'un acide entrant dans le cadre de la formule générale donnée dans la revendication 1, mis en oeuvre selon la description ci-dessus.

9. Un acide entrant dans le cadre de la formule générale donnée dans la revendication 1 préparé selon le procédé décrit dans l'une quelcon- que des revendications précédentes.