CH414668A - Procédé de préparation de l'acide N-(2,3-diméthylphényl)-anthranilique - Google Patents

Description

  
 



  Procédé de préparation de l'acide   N-(2, 3 diméthylphényl)-anthranilique   
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de l'acide   N-(2,3-diméthylphényl)-anthra-    nilique et de ses sels, par réduction d'un composé de formule
EMI1.1     
 dans laquelle R est de l'hydrogène ou un cation formeur de sel et R1 est un groupe benzyle, benzyle substitué, nitroso, amino ou amino substitué.



   Conformément à l'invention,   Placide      N- (2,3 -dimé-    thylphényl)-anthranilique et ses sels sont préparés par réaction d'un composé de formule ci-dessus avec un agent réducteur. En général, la réduction peut être effectuée en milieu neutre, basique ou acide.



   Lorsque R1 est un groupe benzyle ou benzyle substitué, la méthode de réduction préférée est l'hydrogénation catalytique dans un solvant inerte tel qu'un alcanol inférieur, L'acide acétique ou l'acétate d'éthyle. Avec un solvant tel qu'un alcanol inférieur, on peut employer une petite quantité d'un acide fort, par exemple l'acide chlorhydrique, sulfurique ou trifluoracétique. Les pressions de 1 à   68    atmosphères et les températures de 15 à 1000 C conviennent. L'oxyde de platine est un exemple de catalyseur approprié.



   Lorsque Ri est un groupe nitroso, amino ou amino substitué, le procédé selon l'invention peut prendre l'aspect d'une réduction   chimique  aussi bien que d'une hydrogénation catalytique. Un agent réducteur chimique préféré est le zinc dans l'acide acétique, à une température d'environ 15 à 1000 C.



  L'hydrogénation catalytique en présence de nickel de Raney comme catalyseur, sous une pression de 1 à 20 atmosphères et à une température de 15 à 1000 C, donne également satisfaction.



   L'agent réducteur doit être utilisé d'ordinaire en quantité au moins égale à la quantité théoriquement nécessaire. Le temps nécessaire à l'accomplissement de la réduction dépend évidemment de la nature des groupes à réduire, de la température et de la quantité et de l'activité du catalyseur, mais en général le procédé est pratiquement achevé en moins de 24 h. Le produit de la réaction peut être isolé directement ou après transformation en acide libre ou en sel.



   L'acide   N-(2,3-diméthylphényl) -anthralinique    peut être transformé en divers sels par réaction avec des bases organiques ou inorganiques, par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium,
I'hydroxyde de calcium, le carbonate de sodium, la 2-hydroxy-éthylamine, la choline, l'ammoniac et la diéthylamine. La forme salifiée peut être transformée en l'acide libre par traitement avec un acide fort, tel que l'acide chlorhydrique, en solution aqueuse.



   L'acide   N- (2,3-diméthylphényl)-anthranllique    et ses sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles comme anaIgésiques et pour combattre les symptômes associés aux états rhumatismaux, arthritiques et autres états inflammatoires. Ces substances sont actives par voie orale.  



   Exemple I
 On secoue 10 g d'acide   N-benzyl-N-(2,3-dîméthyl-    phényl)-anthralinique dans   100 mi    d'acide acétique glacial contenant   0, 1 g    d'oxyde de platine sous 3,1 atmosphères d'hydrogène, à 700 C pendant 8 h. On filtre le mélange et on concentre le filtrat, obtenant ainsi l'acide N-   (2,3-diméthylphényl)-anthraniiique    comme résidu; p. f. 229-2300 C après cristallisation dans l'éther bis(2-méthoxy-éthylique).



   La matière de départ peut être préparée comme suit. On suspend 20 g d'une dispersion à 54   o/o    d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, dans   190ml    d'éther diméthylique du diéthylèneglycol et, en agitant et en refroidissant dans un bain de glace, on ajoute 72 g d'o-bromo-phénol en un laps de temps d'une heure, en maintenant la température en dessous de 100 C. Ensuite, on chauffe le mélange à 400 C et on ajoute 100 g de   N-(2,3-diméthylphényl)-    benzimino-chlorure. On agite le mélange pendant 3 h à la température ordinaire et on le chauffe à 1000 C pendant 1 h. Ensuite, on le refroidit, on le dilue avec 500   ml    d'eau et on l'extrait à l'éther.

   On lave la solution éthérée à l'eau, on la sèche et on l'évapore, obtenant ainsi du   N-(2,3-diméthylphényl)-      o-bromo-phénylbenziminoéther;    p. f. 67-690 C après cristallisation dans de l'éther de pétrole. On chauffe ce composé pendant   sot/2    h à 200-2270 C sous azote pour le transposer en   N-benzoyl-N-(2,3-diméthyl-    phényl)-o-bromo-aniline, que   l'on    hydrolyse ensuite en la chauffant à reflux pendant 160 h avec 2 1 d'éthanol et 500 g d'une solution d'hydroxyde de sodium à   50 0/o.    On chasse l'éthanol par distillation sous pression réduite, on dilue le résidu avec   1,51    d'eau et on extrait à l'éther.

   On lave l'extrait éthéré à l'eau, on le sèche et on l'évapore, obtenant ainsi la   2-bromo-2', 3'-diméthyldiphénylamine ;    p. f. 67700 C après distillation et cristallisation dans de l'heptane et dans du méthanol. On traite une solution de 27,6 g de ce composé dans 200   ml    d'éther diméthylique du   diéthylèneglycol    sec avec 5,0 g d'hydure de sodium à 500/0 et on chauffe le mélange à 1200 C jusqu'à la fin du dégagement d'hydrogène.



  Après refroidissement, on ajoute 20 g de chlorure de benzyle et on chauffe le mélange à reflux sous azote pendant   24 h.    On verse le mélange dans de l'eau, on extrait à l'éther, on lave l'extrait éthéré à l'eau, on le sèche et on l'évapore, obtenant ainsi la   N-benzyl-2-bromo- 2',3'-    diméthyldiphénylamine.



  Ce produit peut être distillé avant son emploi dans l'opération suivante.



   On distille   100 ml    de tétrahydrofuranne dans un récipient de réaction sec contenant   3,0    g de tournure de magnésium. On ajoute un petit cristal d'iode, suivi d'une solution de 18 g de   N-benzyl-2-bromo-2',3'-    diméthyldiphénylamine dans 50   ml    de tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange à reflux jusqu'au lendemain en ragitant. On verse la solution sur 200 g d'anhydride carbonique solide en poudre et on la laisse revenir à la température ordinaire. On chasse le tétrahydrofuranne par distillation et on ajoute de l'hydroxyde de sodium dilué et de l'éther.

   On filtre le mélange, on sépare la couche aqueuse et on l'acidule, obtenant ainsi l'acide   N-benzyl-N-(2,3-dimé-    thylphényl)-anthralinique ; p. f.   159-1610    C après cristallisation dans un mélange benzène-heptane et dans de l'éthanol aqueux.



   Exemple 2
 On traite une solution de 1 g d'acide   N- (2,3-    diméthylphényl)-N-nitroso-anthranilique dans 10   ml    d'acide acétique avec un excès de poudre de zinc ajouté par petites portions, en refroidissant et en agitant. Après 2 h, à la température ordinaire, on filtre le mélange et on dilue le filtrat à l'eau. On recueille l'acide   N-(2,3-diméthylphényl)-anthranilique    insoluble, on le lave à l'eau et on le dissout dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium. On chauffe la solution alcaline avec du noir, on la filtre et on reprécipite le produit avec de l'acide chlorhydrique dilué; p. f. 229-2300 C après cristallisation dans de l'éther bis-(2-méthoxy-éthylique).



   La matière de départ peut être préparée comme suit. On ajoute 18,6 g de chlorure d'o-nitro-benzoyle à une solution de 27,2 g de   2,3-diméthylphénylhydra-    zine dans 200   ml    d'éther sec et on laisse reposer le mélange jusqu'au lendemain. On recueille le précipité, on le fait bouillir avec 1   I    d'eau, on recueille sur un filtre le produit insoluble, qui est le 2-(2,3  diméthylphényl)-hydrazide    de l'acide o-nitro-benzoique, et on le sèche. On ajoute un excès d'une solution de sulfure d'ammonium à une solution de 20 g de ce produit dans 200   ml    d'éthanol chaud.



  Après 4 h, on concentre le mélange presque à sec et on extrait le résidu avec de l'acide chlorhydrique dilué. On   filtre    la solution et on rend le filtrat basique avec de l'ammoniac. On recueille par filtration le produit insoluble, qui est le   2-(2,3-diméthylphényi)-    hydrazide de l'acide   o-amino-benzoïque,    on le lave à l'eau et on le sèche. A une solution agitée de 10 g de ce produit dans 200 mi d'eau et 10   ml    d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute goutte à goutte une solution de 5,4 g de nitrite de sodium dans 15   ml    d'eau, en maintenant la température à   0-50    C.



  On recueille le précipité, on l'ajoute à 100   ml      d'étha-    nol, on chauffe le mélange avec précaution en l'agitant jusqu'à cessation du dégagement d'azote, puis on le réfrigère et on le dilue à l'eau. On recueille le précipité et on l'extrait avec une solution diluée chaude d'hydroxyde de sodium. On filtre la solution alcaline et on l'acidule avec de l'acide chlor   hydrique. On recueille la 1 - (2,3- 3-diméthylphényl)-    indazolone insoluble, on la lave à l'eau et on la sèche. A une solution énergiquement agitée de   4,5 g    de ce produit dans 400   ml    d'eau contenant 0,8 g d'hydroxyde de sodium, on ajoute, en un laps de temps de 6 h, une solution de 6 g de permanganate de potassium dans 120   ml    d'eau.

   On laisse reposer le mélange pendant 10 h, on le traite avec de l'éthanol pour détruire l'excès de permanganate et on le  filtre. On acidule le filtrat avec de l'acide chlorhydrique, on recueille sur un filtre l'acide   N-(2,3-dimé-      thylphényl)-N-nitroso-anthranilique    insoluble, on le lave à l'eau et on le sèche; p. f. 1250 C.



   Exemple 3
 On agite 10 g d'acide   N-(2,3-diméthyiphényl)-N-    nitroso-anthranilique dans 100   ml    d'éthanol avec   15 g    de poudre de zinc et on ajoute avec précaution 50 mi d'acide acétique, par portions. On laisse monter la température à environ 680 C puis on la laisse revenir à la température ordinaire. Dans cette réduction, et dans d'autres réductions du composé Nnitroso, le composé N-amino, c'est-à-dire la N-(o  carboxyphényi)-N-2,3-diméthylphényl)-hydrazine    apparaît à un stade intermédiaire de la réduction et subit une nouvelle réduction sans être isolée. On filtre le mélange et on dilue le filtrat à l'eau. On recueille l'acide   N-(2, 3-diméthylphényl)-anthranilique    insoluble; p. f. 229-2300 C après cristallisation dans de l'éthanol aqueux.



   Exemple 4
 On secoue un mélange de 5 g d'acide   N- (2,3-    diméthylphényl)-N-nitroso-anthranilique dans 200   ml    d'éthanol contenant   0,5 g    de nickel de Raney sous 3,4 atmosphères d'hydrogène et à 250 C jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène ait été absorbée. On filtre le mélange et on dilue le filtrat à l'eau. On recueille l'acide   N- (2,3 -diméthylphényl)-    anthranilique insoluble; p. f.   229-2300 C    après cristallisation dans de l'éthanol aqueux.



   Les matières de départ utilisées dans le procédé selon l'invention peuvent être préparées de diverses manières. Les dérivés N-benzylés peuvent être préparés en transformant la N-benzyl-2-bromo-2',3'  diméthyldiphénylamine,    ou   l'un    de ses dérivés de substitution, en un réactif de Grignard, puis en faisant réagir ce dernier avec de l'anhydride carbonique et en hydrolysant le produit de réaction. Le composé N-nitroso peut être obtenu par traitement de la   l-(2,3-diméthylphényl)-indazolone    avec du permanganate de potassium dans une solution d'hydroxyde de sodium.
  

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de l'acide N-(2,3-diméthyl- phényl)-anthranilique et de ses sels, caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule EMI3.1 dans laquelle R est de l'hydrogène ou un cation for meur de sel et Rt est un groupe benzyle, benzyle substitué, nitroso, amino ou amino substitué.

   SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la réduction est une hydrogénation catalytique.

   2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la réduction est effectuée au moyen de zinc dans de l'acide acétique.

   3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on transforme subséquemment l'acide libre en un sel.