<Desc/Clms Page number 1>
PERFECTIONNEMENTS A LA PREPARATION DE NOUVELLES SUBSTANCES
STEROIDES.
La présente invention est relative à des perfectionnements - @ @ nomemts à la préparation de nouvelles substances stéroïdes de for- mule générale suivante :
EMI1.1
dans laquelle R désigne un groupe hydroxy éventuellement estérifié et X dési- gne du chlore ou?du brome. Ces composés se sont révélés particulièrement précieux dans les recherches relatives à la synthèse de la cortisone et des substances apparentées. Ainsi, les composés précités peuvent être oxydés en une série de stades, de manière à former des 8:9-époxy-7:11-dicétones, qui peuvent être déshâlogénées et réduites en composés 11-cétoniques.
Ces demies composés, par transformation de la chaîne latérale en C17 en chaîne latérale de cortisone et par élaboration du système 3-cétô # 4, par exemple par le procédé de Djerassi, fournissant la cortisone. La trans- formation des nouveaux composés décrits dans le présent mémoire en cortisone a fait ou fera l'objet de demandes de brevets déposées par la demanderesse.
Des composés similaires aux nouveaux composés décrits dans le présent mémoire, ont été décrits par Heusser et autres (Helv. Chim. Acta, 1951, 34, 2108) et par Chamberlain(J.A.C.S. 1951, 73, 2396) . Ces compos
<Desc/Clms Page number 2>
sés connus comportent une chaîne latérale non saturée.
EMI2.1
La demanderesse a, toutefois, découvert que les composés bihalogénés décrits dans le présent mémoire conviennent mieux dans'un procédé dé synthèse, en ce sens qu'ils sont isolés plus facilement et avec un rendement plus élevé que les composés non saturés correspondants.
Ainsi, les substituants halo- génés dans les positions 22 :23 ont pour effet de faire diminuer de manière' appréciable la solubilité des-composés, ce qui facilite grandement leur iso- lement. En fait; à condition de faire usage d'un solvant approprié'pour
EMI2.2
leur préparation, comme décrit plus loin, on peut t:ber,avantage d'une-diffé- rence de solubilité entre les matières de départ et les produits obtenùs;' - à tel point que ces derniers produits précipitent sous une forme plusou moins pure, lors de leur formation.
L'invention a, dès lors, pour objet, à titre de nouveaux composés, ceux qui possèdent la formule générale suivante :
EMI2.3
dans laquelle R et X ont les significations indiquées plus haut.
L'invention concerne particulièrement les composés de formule générale donnée ci-avant, dans laquelle les symboles R et X ont les signifi- cations préférées suivantes :
R = groupe hydroxy ou acyloxy, en particulier
EMI2.4
acéty10xy, propyloxy ou benzovlo, et
X = brome
Pour les besoins de l'illustration,on donnera ci-après des cons- tantes physiques de certains des nouveaux composés décrits dans le présent mémoire
EMI2.5
- dr 22:2 dibromo : f :11 0( <=dih:.vdro;xy-erosta':H9)...ène point de fusion = 190-192 C [[alpha]]D = + 87
EMI2.6
3 acéto -22: dïchloram7 :11 0( -dihxdroer.g0$-8(9)-ène point de fusion : 224-230 C [[alpha]]D + 75 (c = 0.1% dans chloroform)
EMI2.7
-acéto'-22rcpio-7 : d -dihydroxv-ergost-8f9)-ene:
point de fusion = 205-210 C (dec)
EMI2.8
[i3D = + 62 (c = 0.1 dans chloroform) <"" 3 ? benz o m22: mci.ibrom.om :11 0<. -dihdroxv-erg'osta-8(9\- ène point de fusion : 193 - 196 C
EMI2.9
C(3 - - 83 ,
Il est évident que ces constantes ont été déterminées pour là matière la plus pure que la demanderesse a été à même d'obtenir ét que ces constantes peuvent varier selon la pureté d'un échantillon particulier des produits.
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
Suivant une autre particularité de l'invention, les nou9eaun"écmbo= ses se préparent par hydrolyse et ,emX1t, dani des conditions modérées, de composés de formule générale suivante :
EMI3.2
EMI3.3
dans laquelle R et X ont les significations indiquées plus haut, en solution dans un mélange de solvants consistant en un solvant organique miscible à 1-*eau et en eau, en présence d'un acide minéral fort dépourvu -de propriétés oxydan-
EMI3.4
tes dans les conditions en présence, la normalité liu 1I(élange précité de sol- vants par rapport audit acide minéral étant comprise entre 0,1 et 2 N.-
La réaction est, de préférence, exécutée à des températures comprises entre-20 et + 60 C et avantageusement à température ambiante. Comme acide minérale on préfère employer de l'acide sulfurique.
Il est à noter que des conditions trop sévères, c'est-à-dire l'appli- cation de températures élevées et de longues durées de réaction, peuvent donner lieu à la formation de composés # -7-cétoniques. On doit, dès lors, opé- rer en conditions modérées et l'expression "conditions modérées" indique que l'on applique des conditions de température et de temps qui donnent lieu à la formation des diols voulus, ce qui peut être aisément déterminé par des essais préalables.
La demanderesse préfère ajuster les proportions relatives du solvant organique miscible à l'eau par rapport à l'eau dans le mélange de solvants, de façon que, les matières de départ y soient aisément solubles, tandis que les produits finaux s'y précipitent lors de leur formation. Les proportions relatives de solvant organique par rapport à l'eau, propres à donner les ré- sultats précisés ci-avant, varient selon la solubilité du produit particulier en préparation, et selon la nature du solvant particulier employé. Les pro= portions appropriées dans chaque cas donné doivent être déterminées empirique- ment par un essai préalable. Comme solvant organique approprié, on peut citer
EMI3.5
le'tétraqydrofurane.
La demanderesse a trouvé, par exemple, qu'en utilisant une solution à 20% de 3 f -acétoxy-22:23-di.-bromo-9:11-époxyertpst-7-ène dans un mélange de 3 parties dibromo en volume époxy d'un acide minéral 2N et de 50 parties
EMI3.6
(ex volume) de tétrahydrofurane, le produit désiré se sépare aisément après plusieurs heures de repos du mélange réactionnel à température ambiante, avec un rendement d'environ 80 %. Ce rendement peut être comparé avec les rende- ments de 50 à 60% obtenus par Heusser et autres (loc.cit.) en utilisant des
EMI3.7
COmpOSéS 22 composes 22
Bien que la demanderesse ne désire pas se limiter!'par des considéra- tions théoriques,
elles suppose que les substituants occupant les positions 5 et 11 ont la configuration [alpha]. De plus, bien qu'elle ne soit pas certaine de la configuration du groupe hydroxy en position 7, la demanderesse suppose
EMI3.8
qu'il a la configuration Jb
Pour permettre une bonne compréhension de l'invention, les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration.
EMI3.9
EXEMPLE 1 10 gr. de 3 -acétoxy-22:23-.dibromo 90 : 11 ol -ox3rdo ergost-7-ène
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
sont dissous dans 50-55 ce de tétrabydrofurane et la solution .obtenue est additionnée de 3.onc diacide sulfurique aqueux 21ü, Après repos pendant 4 heu- res à température ambiante, la matière solide qui s'est formée, :est séparée
EMI4.2
par filtration, lavée successivement avec un peu de tétrabydrofurane, avec du bicarbonate de sodium aqueux et avec de l'eau, puis séchée sur pentôxyde
EMI4.3
de phosphore. On obtient ainsi 8 gro (rendement = z de 3 -acétoxy#-22: 23-dibrcmo-7 ± -11 o( -dihydroxyergosta-8(9)ène-fondant à 205-20800 (avec décomposition) et présentant un indice rot] D = + 62 (c, 0, I dans chloroforme).
A l'analyse, on trouve 57,2 % C, 7,6 % HJ. et 25,3 % Br. C 30 H 48 a 4 Br 2 requiert 57,0% C, 7,7 % H et 25,3% Br.
EXEMPLE 2.
16,5 cc d'acide sulfurique 2N sont ajoutés, à température ambiante,
EMI4.4
à une solution de'0,2 gr<. de 3 fi acétoxy 22:23-dibromo=9 out. : 11 .0<.- -oiydoër- gost-7-ène dans 100 cc de dioxane purifié. Après 16 minutes, la solution est versée dans une solution de bicarbonate de sodium. La suspension résultante est filtrée et la matière solide est bien lavée à l'eau distillée et séchée sous vide sur pentoxyde de phosphore. La matière solide est chauffée au re- flux avec de l'acétone et l'insoluble est séparé par filtration et cristallisé
EMI4.5
dans le dioxane. On obtient g#si de 3 é -acétoxy-22:23 -dibromo- 7 : 11 o( - dihydroxyergost-8(9)-ène, fondant à 205-210 C. (avec décomposition).
EXEMPLE 3
EMI4.6
22:23aodibromo-3 I : :.Il ot -trihYdro;ryergost-8(9)-ène.
0, 3 gr. de 22:23md.ibromom3 lâror 9 oi : 11 À -oxydoergost-7-ène est dissous dans le volume minimum .de tétrabydrofvrane. La solution obtenue est additionnée d' acide sulfurique 2N, jusqu'à apparition d'un léger trouble .
Après 4 heures de repos à température ambiante, le solide est séparé par fil-
EMI4.7
tration, lavé successivement au tétrabydrofurane, à l'eau, au bicarbonate de sodium en solution et à l'eau, et séché sur pentoxyde de phosphore. On obtient 0,1 gr de produit fondant à 190-192 C et présentant un indice [[alpha]]D =86,80.
EMI4.8
A l'analyse on trouve 56,78% C, 7,92% H et 2413% Br. -y.
C2gH 4603Br 2 requiert 5694% C, 7,87 % H et 27,06 % Br.
EXEMPLE 4..
EMI4.9
3 mBen o o 22: mdibromom : li <-didro3erqst-8)(9)--ene.
2,0 g. de 3 benzaglor22:23mdi'6rom.o 9-'ôC . : l1ol. -oxydoèrgost- 7-ène sont dissous dans 15 ce de tétrahydrofüraneé A la solution obtenue; on ajoute 0,6 cc diacide sulfurique 2N, ce qui donne un léger trouble .
Après 3 1/2-heures, le solide précipité est filtré, lavé successivement au tétrahydrofurane, au bicarbonate de sodium en solution et à l'eau, et séché sous vide,de manièreà donner le produit désiré On obtient 1,35 gr.de ce ;
EMI4.10
produit fondant à 193-1960C et, présentant un indice 1< D + 83 a EXEMPLE 5.
EMI4.11
20 gro de 3 r macéto' 22:23dibromom9 d : 11 ± -oxydoergost-7- -ène sont dissous dans 100 ce de -E6#ahyclrofurane anhydre. La solution obtenue est additionnée de 6 ce d'acide chlorhydrique 2N. Apres 4 heures, la matière solide est filtrée, lavée au tétrahydrofurane et à l'eau et séchée. On obtient
EMI4.12
9,52 gro de 3 -acéto:xy-22:23:-dibrQIlloer.gssta...$(9)-ène-7 E. : 11 d -diol, fon- dant â 202 C et présentant un indice ± 0113 D = +560 (chloroforme).
EXEMPLE 6.
EMI4.13
Dans lin essai par-ailleui's idéntique à celui de l'exemple 5, l'as
<Desc/Clms Page number 5>
cide chlorhydrique 2N est remplace par la même volume d'acide nitrique 2N.
De cette manière, on obtient une petite quantité d'une matière cristalline lourde. Le produit désiré est, toutefois, maintenu aisément en suspension et versé sur le filtre. Après lavage et séchage, on obtient 6,5 gr. de 3 ss
EMI5.1
-acétoxy-22:23-dibromoergosta-$(9}-ène- . 11 ok -diol, fondant à 202 C et présentant un indice [[alpha]]D = + 57,0 (chloroforme).
EXEMPLE 7
EMI5.2
3¯ ¯ f ¯=aoé±gzz-gg: 23=ìehlor,o-7 É : 11 é ooodihYdrozzerçosta-8 (9¯)r¯ ène
20 cc d'acide sulfurique 2N sont ajoutés à une solution de 6,5 gr.
EMI5.3
de 3 -acéto,y-22:23-dichloro- 9 << 11 0( -oxydoergost-7-ène dans'150 ac de tétrabydrofurane à t npérature ambiante. Après repos pendant 3 heures, la' matière solide précipitée est filtrée, lavée avec quelques oc de tétrahydro- furane, puis vigoureusement lavée avec une solution de bicarbonate de sodium et finalement lavée à l'eau. Après séchage sur pentoxyde de phosphore sous vide}
EMI5.4
on obtient in, 6 gr. (rendement 71 %) de 3 -aoetoxy-22:23-dichloro-7 6. : 1101. dihydroxyergost-8(9) éne, fondant à 224-230 C (avec décomposition et présen-tant un indice [cl..1D = + 75 (a, 0,1% dans chloroforme).
A l'analyse, on a trou- vé 66,56 % G 8,65 % H et 13,29 % Cl. 030 H4804C12 requiert 66,27 % C, 9,90% H et 13,05 % Cl.
REVENDICATIONS.
A titre de nouveaux composés, les composés possédant la formule générale suivante :
EMI5.5
dans laquelle R désigne un groupe hydroxy éventuellement substitue et X dési- gne du chlore ou du brome.
2. Nouveaux composés suivant la revendication1, dans lesquels R est un groupe acyloxy.