BE514068A - - Google Patents
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Description
<EMI ID=1.1> La présente invention est relative à de nouveaux composés chimiques possédant une activité anti-histaminique, et particulièrement à une série de pyridyl allylamines ayant la formule générale: <EMI ID=2.1> qui ont une activité anti-histaminique remarquable. Dans cette formule, B est un groupe diméthylamino, pyrrolidino <EMI ID=3.1> 3-pyrrolidinoprop-l-ène possède une activité remarquable. On prépare ces substances par déshydratation dans des conditions acides des amine tertiaires carbinols obtenus quand on fait réagir une bêta-amino tertiaire pro- <EMI ID=4.1> tions fournissent des mélanges de deux isomères géométriques, qui diffèrent par les positions cis et trans du groupe -GH2B par rapport au groupe 2-pyii dyle, comme le représentent les formules II et III. <EMI ID=5.1> Dans chaque cas, l'isomère trans est considérablement plus puissant (20 à 150 fois) comme antagoniste d'histamine que l'isomère cis. On peut séparer les isomères par différents procédés qui sont décrits plus <EMI ID=6.1> relativement inactif au point de vue biologique en l'isomère trans à activi té biologique désiré, et on peut également choisir les conditions sous lesquelles on effectue la déshydratation des carbinols de manière à pouvoir préparer avec une productivité élevée l'isomère trans désiré, substantiellement exempt de tout isomère cis. On peut distinguer et identifier ces isomères géométriques <EMI ID=7.1> L'exposé suivant se rapportera toutes les paires d'isomères excepté ceux dans lesquels le groupe phényle porte un substituant alkyle ai position ,;ces exceptions sont discutées séparément. Les isomères cis ont un spectre d'absorption qui ressemble à celui du styrène substitué correspondant en ce qu'il possède une bande d'absorption intense entre 250 et 261 millimicrons (dans plusieurs exemples, une seconde bande apparaît entre 229 et 235 millimicrons). Par contre, l'isomère trans possède une bande d'absorption intense entre 233 et 241 millimicrons" et une un peu plus faible mais toujours intense entre 280 et 283 millimicrons. Ce dernier spectre ressemble étroitement à celui de la 2-vinylpyridine dont les pointes d'absorption sont à 235 et 279 millimicrons. L'explication probable de ce phénomène est qu'il n'existe <EMI ID=8.1> soient coplanaires entre eux et avec le groupe éthylénique. Un- des deux groupes cycliques est par conséquent écarté du plan du groupe éthylénique, la réaction mutuelle électronique est impossible et ce groupe cyclique contribue peu au spectre d'absorption. Ainsi, on suppose que dans l'isomère qui possède un spectre d'absorption semblable à la 2-vinylpyridine, le groupe pyridyle se trouve dans le même plan que la liaison éthylénique, tandis que dans l'autre isomère, c'est le groupe phényle substitué qui est dans le même plan que la liaison éthylénique. On pense en outre que �e groupe <EMI ID=9.1> plus facilement prendre la position coplanaire, c'est-à-dire que l'isomère qui a un spectre d'absorption analogue à la 2-vinylpyridine est l'isomère trans et que celui qui a un spectre d'absorption analogue au styrène est l'isomère cis. Cette conclusion est conformée par des études de dégradation et de cyclisation. <EMI ID=10.1> substitué par un groupe alkyle en position ortho. Dans ce cas, l'oxalate, de l'isomère trans en solution éthanolique comme dit plus haut a un spectre <EMI ID=11.1> tage à celui de la 2-vinylpyridine que celui du styrène, bien qu'il soit..... encore possible d'identifier chacun en comparant ces spectres- On obtient une distinction nette en observant la différence des spectres d'absorption entre ceux mesurés en solution éthanolique comme dit plus haut et ceux mesurés en solution fortement acide (par exemple de l'acide chlorhydrique 5 N). La longueur d'onde de 1' absorption maximum à environ 281 milli- <EMI ID=12.1> est déplacée à environ 294 millimicrons et l'intensité augmente quand on effectue la détermination en solution acide, la pointe à 237 millimicrons en solution éthanolique n'étant plus apparente. Par contre* il est difficile de discerner aucune longueur d'onde d'absorption maximum des oxalates de l'isomère cis en solution acide, qui ont des pointes à environ 237 et 281 millimicrons en solution éthanolique, les pointes étant remplacées par de larges bandes ou disparaissant complètement. L'explication probable de ce phénomène est que, même dans l'isomère cis, le substituant en position ortho empêche le groupe phényle substitué de venir dans le même plan que le groupe éthylénique, et permet ainsi au groupe 2-pyridyle de se placer environ dans le même plan chez les deux isomères. En solution acide, le groupe 2-pyridyle de l'isomère trans, sans empêchement stérique, est libre de fixer un proton et de produire le changement attendu dans le spectre d'absorption en passant d'une base de pyridyle à un sel de pyridyle. Dans le cas de l'isomère cis en solution acide; on suppose que l'empêchement stérique ne permet pas au groupe 2-pyridyle de fixer un proton pendant qu'il reste en position coplanaire par rapport au groupe éthylénique, et ainsi la pointe caractéristique de l'absorption de lumière n'apparaît pas dans le spectre. Dans la plupart des conditions de déshydratation, par exemple par de l'acide sulfurique aux températures du bain marie, il se forme un mélange des isomères cis et trans. On peut effectuer la séparation des isomères par un certain nombre de procédés, par exemple par cristallisation fractionnée d'un sel, chromatographie sur une colonne d'alumine ou séparation par chromatographie à échange de bases. Le procédé mentionné en dernier lieu est le préféré, et le procédé général utilisé est décrit plus loin. On a également trouvé que les isomères cis sont détruits sélectivement par chauffage avec de l'anhydride acétique, en permettant ainsi une séparation rapide des isomères trans. De même, les isomères cis sont les moins stables et on peut les transformer en isomères trans par chauffage avec des acides forts (par exemple l'acide sulfurique), en permettant ainsi <EMI ID=13.1> re trans. On remarquera toutefois qu'il est hautement préférable de choisir des conditions de déshydratation du carbinol aboutissant à la formation exclusive de l'isomère trans désiré, plutôt que de produire le mélange des isomères puis de séparer et de rejeter l'isomère cis indésirable ou de le transformer, comme décrit plus loin, en isomère trans. On a trouvé que si on chauffe les carbinols avec 3 parties en poids diacide sulfurique aq�ux <EMI ID=14.1> l'isomère trans. Ces conditions de déshydratation conviennent en pratique, mais d'autres conditions, par exemple le chauffage à la même température <EMI ID=15.1> le chauffage à une température plus basse pendant un temps plus long, avec la même concentration en acide sulfurique, peuvent également être appliquées avec succès. En général, l'augmentation de la température et de la concentration en acide sulfurique aboutit au résultat désiré de former exclusive-ment l'isomère trans mais au-delà d'une certaine limite, l'isomère trans lui-même peut être attaqué, et on préfère rester à l'intérieur des limites inférieures de la gamme dans laquelle aucun isomère non désiré n'est produit. Le traitement de l'isomère cis dans les mêmes conditions qui ne produisent que l'isomère trans à partir du carbinol, le transforme en isomère trans. Il n'y a pas de doute que le mécanisme de base est le même dans les deux cas. Séparation des anti-histaminiques isomères par chromatographie à échange de bases. On prépare une colonne de polystyrène sulfoné à liaisons croisées à faible degré de croisement de liaisons (par exemple 2-1/4 % nominal) et une dimension tamisée de l'ordre de 250 microns à l'état humide, de dimensions telles que la longueur soit un multiple élevé du diamètre (par exemple 30s 1) en versant une suspension de la résine dans de l'alcool aqueux dont on a éliminé l'air dissous par un court traitement par le vide,. Les proportions d'alcool et d'eau sont telles qu'environ 20% des bases mélan- gées qu'on désire séparer soient maintenues en solution. Une certaine quantité des bases mélangées, préparées en solution à 20% comme décrit, et telle qu'elle épuise environ les deux tiers de la résine, d'après un essai préalable, est absorbée par la résine sous une faible hauteur de pression. On lave alors la colonne avec une quantité suffisante d'alcool de la même concentration en eau pour enlever la totalité des matières non basiques y compris les matières colorantes. On arrose alors la colonne avec une solution d'une base dont la force basique est notablement supérieure à celle des bases mélangées qu'on désire séparer et qui possède une concentration telle qu'un volume relativement important de la solution soit nécessaire pour épuiser :La colonne. On recueille l'effluent de la colonne par petites fractions pendant cet arrosage dans un grand nombre de tubes par des moyens automatiques ou autres. On examine les contenus des tubes par chacun des trois procédés ou davantage. la) Par l'odorat, quand l'odeur caractéristique de l'agent de déplacement indique qu'il a traversé la colonne; <EMI ID=16.1> la lumière ultra-violette filtrée de longueur d'onde de 2537 A par la présence d'une partie de matière absorbante séparée d'un tube; 3[deg.]) par la détermination du pH des contenus du tube, ou d'une partie de l'effluent de la colonne au moment de son entrée dans ce tube, et 4[deg.]) par une détermination du qpectre d'absorption ultra-violet de portions diluées convenables des contenus des tubes. <EMI ID=17.1> bes qui contiennent la matière désirée séparée en fractions nettes. Il peut être nécessaire de décharger ou de retraiter une petite partie de la <EMI ID=18.1> colonne se recouvrent. La même considération s'applique aux fractions qui précèdent immédiatement le passage à travers la colonne des bases de déplacement, mais on choisit le mieux ces conditions en se basant sur sa facilité de séparation des bases désirées. EXEMPLE 1. <EMI ID=19.1> d'éther séché au sodium dans un flacon de 3 litres à trois tubulures muni d'un agitateur de Herschberg, d'une poche à thermomètre et d'un condenseur à eau fermé par un tube de chlorure de calcium. On insuffle un lent courant d'azote sec à travers le flacon qu'on refroidit à -10[deg.] et on introduit <EMI ID=20.1> On remue le mélange pendant 30 nouvelles minutes, puis on le refroidit à <EMI ID=21.1> On ajoute 193 gr. (1,22 mole) de 2-bromopyridine goutte-à-goutte pendant 20 minutes en maintenant la température du mélange de réaction à <EMI ID=22.1> monter la température jusque -30[deg.] mais pas plus haut. On verse le mélange sur un excès de glace, on acidifie par <EMI ID=23.1> <EMI ID=24.1> <EMI ID=25.1> on filtre à chaud et on évapore à sec. On fait recristalliser le résidu à partir d'alcool pour former 119 gr. (80%) d'une crème solide, qui fond à <EMI ID=26.1> thylacétophénone et pyrrolidine. Le chlorhydrate fond à 1700 en se décom� . posant. <EMI ID=27.1> sulfurique aqueux à 85%. On verse alors la solution sur de la,' glace broyée, on ajoute un excès de solution d'ammoniaque et on extrait l'huile libérée par de l'essence légère bouillant à 60-80[deg.]. On sèche l'extrait sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant pour obtenir comme résidu 8,8 gr. d9un sirop ambré consistant en isomère cis et trans de l-(4.-méthyl- <EMI ID=28.1> <EMI ID=29.1> par exemple 2 1/4 % nominal et d'une grosseur de grains de 19 ordre de 250 mi- <EMI ID=30.1> bes ayant chacun une contenance d 9 environ 5 cm . On transforme en leurs <EMI ID=31.1> maximum d'absorption de lumière à 235 et 280 millimicrons et respectivement à 260 millimicrons. L'oxalate de l'isomère trans fond à 173-174[deg.] en se décomposant, après recristallisation à partir de méthanol et possède une ab- <EMI ID=32.1> thanol aux longueurs d'onde lambda s 233, 259 millimicrons; epsilonn = 13.600, 13.800. Le monohydrate monochlorhydrate de l'isomère trans a comme <EMI ID=33.1> nyl)-l-(2-pyridyl)-3-pyrrolidinopropan-l-ol pendant 10 minutes avec 20 car d'acide sulfurique aqueux à 85%. Le produit de base, obtenu en opérant comme décrit dans l'exemple 1, est un solide collant (8,3 gr.). La transformation en oxalate et la recristallisation de celui-ci à partir de méthanol <EMI ID=34.1> 3-pyrrolidinoprop-l-ène, qui fond à 173-174[deg.] en se décomposant. EXEMPLE 3. <EMI ID=35.1> (2-pyridyl)propan-1-ol, préparé par le procédé de l'exemple 1 et fondant <EMI ID=36.1> <EMI ID=37.1> <EMI ID=38.1> par le procédé d'échange de bases de l'exemple 1 et on les transforme en oxalates. L'oxalate de l'isomère trans fond à 173-174[deg.] en se décomposant après recristallisation à partir d'éthanol, et donne une absorption de lumière dans l'éthanol dont les maxima ont des longueurs d'onde lambda = 235, 280 millimicrons; epsilonn = 13.300, 6.980. L'oxalate de l'isomère cis fond à 181-182[deg.] en se décomposant, après recristallisation à partir de' méthanol, et donne une .absorption de lumière dans l'éthanol avec des maxima aux longueurs d'onde lambda = 233, 260 millimicrons, epsilonn = 13.400, 12.300. <EMI ID=39.1> utilisé comme produit de départ pour la production du carbinol, fond à <EMI ID=40.1> présence d'acide sulfurique aqueux à 85% par le procédé de l'exemple 1, pour obtenir un mélange des isomères cis et trans de l-(4-méthylphényl)-3-pipéridino-l-(2-pyridyl)-prop-l-ène. On les sépare par le procédé d'échange de bases de l'exemple 1 et on les transforme en oxalates. L'oxalate de l'isomère trans fond à 164-165[deg.] en se décomposant après recristallisation à par- tir d'éthanol, et son absorption de lumière dans l'éthanol donne des maxi- ma aux longueurs d'onde lambda-233, 283 millimicrons, epsilonn = 13.000, <EMI ID=41.1> recristallisation à partir d'éthanol, et son absorption de lumière possède un maximum à une longueur d'onde lambda = 261 millimicrons, epsilonn = 13.500. Le chlorhydrate de 4-méthyl-oméga-pipéridinopropiophénone utilisé comme produit de départ pour la préparation du carbinol, fond à 177-178[deg.] en se décomposant. EXEMPLE 5. On déshydrate du l-(4-éthylphényl)-l-(2-pyridyl)-3-pyrrolidinopropan-1-ol, préparé, par le procédé de l'exemple 1, et fondant à 112-113[deg.], par de l'acide sulfurique aqueux à 85% par le procédé de l'exemple 2, et on le traite de manière à obtenir l'oxalate de l'isomère trans de l-(4-éthyl-' phényl)-l-(2-pyridyl)-3-pyrrolidinoprop-l-ène, qui fond à 153-154[deg.] en se <EMI ID=42.1> donne une absorption de lumière dans l'éthanol avec des maxima aux longueurs d'onde l'ambda = 235 et 282 millimicrons, epsilonn = 12.000, 5.500. Le chlorhydrate de 4-éthyl-oméga-pyrrolidinopropiophénone uti- <EMI ID=43.1> EXEMPLE 6. <EMI ID=44.1> 167-1680. EXEMPLE 7. On déshydrate en présence diacide sulfurique aqueux à 85% par <EMI ID=45.1> pyrrolidinoprop-1-ène. On les sépare par le procédé d'échange de bases de 1* exemple 1 et on les transforme en oxalates. L'oxalate de l'isomère tram <EMI ID=46.1> acétate d'éthyles et donne une absorption de lumière dans 19éthanol présentant des maxima aux longueurs d'onde lambda= 234 et 281 millimicrons, epsilonn = 13.500 , 6.600. L'oxalate de l'isomère cis fond à 175[deg.] en se <EMI ID=47.1> ne utilisé comme matière de départ pour la préparation du carbinols fond à 157-158[deg.] en se décomposant. EXEMPLE 8. <EMI ID=48.1> L'oxalate de l'isomère cis fond à 182-183[deg.] en se décomposant, après recristallisation à partir de méthanols et donne une absorption de lumière dans <EMI ID=49.1> 1320. EXEMPLE 9. <EMI ID=50.1> le procédé de l'exemple 1, du l-(3s4-dimérhylphényl)-l-(2-pyridyl)-3-pyrro- <EMI ID=51.1> change de bases de l'exemple 1 et on les transforme en oxalates. L'oxalate de l'isomère trans fond à l60-l6l[deg.] en se décomposant après recristallisation à partir d'éthanol, et donne une absorption de lumière dans l'éthanol pré- <EMI ID=52.1> tallisation à partir d'essence légère bouillant à 40-600, et donne une absorption de lumière dans l'éthanol, avec un maximum à une longueur d'onde lambda = 252 millimicrons , epsilonn = 14.800. L'oxalate de l'isomère cis a un point de fusion de 174-175[deg.] en se décomposant, après recristallisation à partir d'éthanol et donne une absorption de lumière dans l'éthanol avec des maxima aux longueurs d'onde lambda = 235 et 282 millimicrons epsilonn = 12.000,. 5.500. Ou bien, on peut aisément séparer l'isomère trans à l'état pur, sous forme de son oxalates, si on chauffe avec de l'acide sulfurique aqueux à 85% à 170[deg.] en utilisant le procédé de l'exemple 2. Le chlorhydrate de 3s4-diméthyl-oméga-pyrrolidinopropiophénone, utilisé comme produit de départ pour la préparation du carbinol, fond à 169-170[deg.]Ce EXEMPLE 10. On déshydrate en présence d'acide sulfurique aqueux à 85% par le procédé de l'exemple 1 du l-(2-méthylphényl)-l-(2-pyridyl)-3-pyrrolidinopropan-1-ol, préparé par le procédé de l'exemple 1, et fondant à 106-107[deg.], pour obtenir un mélange des isomères cis et trans de l-(2-méthylphényl)-l- (2-pyridyl)-3-pyrrolidinoprop-l-ène. On les sépare par le procédé d'échange de bases de l'exemple 1 et on les transforme en oxalates. L'oxalate de <EMI ID=53.1> à partir d'éthanol, et donne une absorption de lumière dans l'éthanol avec des maxima aux longueurs d'onde lambda = 237, 281 millimicrons epsilonn = <EMI ID=54.1> <EMI ID=55.1> ma aux longueurs d'onde lambda = 231, 277 millimicrons, epsilonn = 11.800, 5.900. Dans l'acide chlorhydrique 5 N, il existe une pointe à lambda = 216 millimicrons, epsilonn = 12.600 et une large bande à lambda = 262-292 millimierons avec une pointe principale à lambda = 270 millimicrons, epsilonn = 6.600 et une pointe subsidiaire à lambda = 286 millimicrons, epsilonn = 6.200. Le chlorhydrate de 2-méthyl-oméga-pyrrolidinopropiophénone, utilisé comme produit de départ pour la préparation du carbinol, fond à 134-135[deg.] en se décomposant. <EMI ID=56.1> On déshydrate en présence d'acide sulfurique aqueux à 85% par <EMI ID=57.1> rolidinopropan-1-ol, préparé suivant le procédé de l'exemple 1, et fondant à 111-112[deg.], pour obtenir un mélange des isomères cis et trans de 1-(2:4-di- <EMI ID=58.1> le procédé d'échange de bases de l'exemple 1 et on les transforme en oxalates. L'oxalate de 1-'isomère trans fond à 168-169[deg.] en se décomposant, après recristallisation à partir d'éthanol et donne une absorption de lumière dans l'éthanol avec des maxima aux longueurs d'onde lambda = 237, 281 :millimicrons, epsilonn = 15.000, 8.100 et dans l'acide chlorhydrique 5 N
Claims (1)
- <EMI ID=59.1>16.000, 8.400, et une pointe subsidiaire pour lambda = 281 millimicrons <EMI ID=60.1>large bande sans pointes caractéristiques.<EMI ID=61.1>ne utilisé comme matière de départ pour la préparation du carbinol, fond à 150-152[deg.] en se décomposant.EXEMPLE 12.<EMI ID=62.1>ximum pour lambda = 294 millimicrons epsilonn = 10.700. L9oxalate de l'isomère cis fond à 176-177[deg.] en se décomposant, et donne une absorption de<EMI ID=63.1>279 millimierons, epsilonn =6900 et dans 1? acide chlorhydrique 5 N une large pointe pour lambda = 260-277 millimicrons, epsilonn = 6.600.<EMI ID=64.1><EMI ID=65.1>possédant la propriété que ses sels en solution neutre, ont un maximum d'absorption entre 233 et 241 millimicrons et un autre entre 280 et 283 millimicrons, caractérisé en ce qu'on déshydrate par de l9acide sulfurique un carbinol ayant la formule s <EMI ID=66.1> <EMI ID=67.1>l'hydrogène ou un groupe alkyle, et R1 et R<2> ensemble ne contiennent pas<EMI ID=68.1>méthylamino, et si nécessaire, on sépare ce composé de son stéréoisomère ou bien on transforme ce stéréoisomère en ce composé.<EMI ID=69.1>effectue la séparation par chromatographie à échange de bases.3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la séparation en chauffant le mélange du composé et de son stéréoisomère avec de l'anhydride acétique.4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'en chauffe le mélange du composé et de son stéréoisomère avec un acide fort, par exemple de l'acide sulfurique.<EMI ID=70.1>forme le composé substantiellement exempt de son stéréoisomère par un choix convenable de la concentration de l'acide sulfurique, de la température, et de la durée de chauffage.6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'en chauffe le carbinol avec de l'acide sulfurique à 85% pendant 10 minutes à 165[deg.].<EMI ID=71.1>dentés, caractérisé en ce que R <1> est un groupe méthyle, R <2> est de l'hydrogène et B est un groupe pyrrolidino.<EMI ID=72.1>ou un de ses sels, caractérisé en ce qu'il est préparé substantiellement par les procédés décrits et spécifiés ou par un de leurs équivalents chimiques évidents.9. Composé ayant la formule<EMI ID=73.1>ou un de ses sels, formule dans laquelle R <1> est un groupe alkyle, est del'hydrogène ou un groupe alkyle, et R <1> et R2 ne contiennent ensemble pas <EMI ID=74.1>neutre ont un maximum d'absorption entre 233 et 241 millimicrons et un autre entre 280 et 283 millimicrons.10. Le composé.,<EMI ID=75.1>dont les sels en solution neutre ont des maxima d9absorption à 232,5 et 282,5 millimicrons.11. Sel du composé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'il possède des maxima d'absorption en solution neutre à 232,5 et 282,5 millimicrons.12. Le composé,<EMI ID=76.1><EMI ID=77.1>millimicrons.<EMI ID=78.1>en ce qu'il a des maxima d'absorption en solution neutre à 235 et 282 millimicrons.14. Composé ayant la formule<EMI ID=79.1>dont les sels en solution neutre ont des maxima d'absorption à 237 et 281 millimicrons. 15 Sel du composé suivant la revendication 14, caractérise en<EMI ID=80.1>limicrons.
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