BE515225A - - Google Patents

Description

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  PERFECTIONNEMENTS DANS LA FABRICATION DE LIQUIDES D'INFUSION ET D'INJECTION. 



   Il est déjà connu qu'on peut dépolymériser partiellement-le dex- trane en traitant avec des acides, des alcalis ou des enzymes des solutions en eau de cet hydrocarbone. Cette dépolymérisation a le caractère d'une hy- drolyse, et les chaînes courtes de molécules formées par la dissociation ont au moins un résidu de glycose réducteur libre. Il est connu qu'il est possi- ble de produire, par un procédé   hydrolytique,   du dextrane partiellement dépo- lymérisé, qui se prête à être employé, entre autres choses, à la fabrication d'un succédané de plasma sanguin et que le dextrane doit alors avoir un poids moléculaire situé entre 20.000 et   300.000.   



   Il est également connu qu'on peut préparer sur la base de poly- saccharides, tels que gomme arabique et dextrane, des solutions aptes comme succédanés de plasma sanguin, en dissolvant à l'eau partie un polysaccharide d'une grandeur moléculaire convenable jusqu'à une concentration telle que la solution corresponde, quant à la pression colloidosmotique, au plasma sanguin, partie une telle quantité d'une substance cristalloide, par exemple du sel com- mun, que la solution soit isotonique au plasma sanguin. On a même essayé de préparer des succédanés de plasma sanguin sous l'emploi d'autres matières que les polysaccharides, telles que polyvinylalcool et polyvinylpyrrolidon. Ces dernières matières sont synthétiques et aliennes à l'organisme. 



   Les polysaccharides (gomme arabique et les hydrocarbones partiel- lement hydrolysés pectine, méthylcellulose et dextrane) proposés antérieure- ment pour la préparation de succédanés de plasma sanguin ont tous un groupe libre d'aldéhydes de saccharose et une certaine partie d'entre eux ont des groupes libres de carboxyle. Cet hydrocarbone est emmagasiné dans certains organes internes, par exemple la rate et encore dans le foie. Même le succé- dané de plasma sanguin qui s'était trouvé jusqu'ici le meilleur, à savoir le dextrane hydrolytiquement dissocié, s'est souvent avéré avoir certains effets 

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 accessoires non voulus, qui semblent pouvoir être attribués, au moins par- tiellement, à des groupes libres biochimiquement réactifs dans les molécules du dextrane (JACS 74 (1952)   2126-2127).   



   Suivant la présente invention on peut résoudre le problème de préparer un succédané du plasma sanguin qui puisse satisfaire les exigences de ne pas être alien à l'organisme, ni de produire les effets accessoires défavorables qui résultent parfois du dextrane dissocié hydrolytiquement, ceci en préparant une solution physiologique de sel commun ou tout autre so- lution qu'on a fait isotonique au sang au moyen d'électrolytes, de substances thérapeutiques- etc. et contenant des glycosides de glycérine ou d'autres gly- cosides de dextrane d'un poids moléculaire convenable en une concentration telle qu'elle correspond à la pression   colloïdosmotique   du plasma sanguin. 



  Les glycosides préparés sur la base de dextrane de la manière indiquée ci- après, suivant la présente invention n'ont pas de groupes de carboxyle, ni de groupes libres d'aldéhydes de saccharose; c'est pourquoi, ils sont moins susceptibles de réactions et plus aptes à la préparation de succédanés de plasma sanguin que le dextrane connu jusqu'ici et très employé. Ils   n'on,   en outre, pas le caractère alien ou nuisible à l'organisme humain, qui dis- tingue le polyvinyl-alcool, la polyvinylpyrrolidine, la pectine et la gomme arabique. 



   Les glycosides de dextrane   employé   suivant la présente inven- tion peuvent être obtenus par l'alcoolyse partielle de dextrane, par quoi cet hydrocarbone est chauffé conjointement avec une matière organique con- tenant au moins un groupe d'hydroxyle et essentiellement anhydre comme des alcools mono- ou polyvalents, par exemple la glycérine, éventuellement en présence d'une autre matière réagissant catalytiquement sur le processus, par exemple l'acide phosphorique. Cette alcoolyse implique même une dépolymé- risation du dextrane. On peut suivre l'évolution de la réaction en mesurant la viscosité d'échantillons prélevés à différentes époques.

   Ce faisant, il est utile de calculer la viscosité intrinsèque proportionnelle   ( #   = lim. ln   #   r ,   où # r   est la viscosité relative de la solution et c est c 0 c la concentration dans la solution, exprimée en pour cent de la matière   d'un   grand poids moléculaire. En adaptant, d'une manière convenable, les uns aux autres la température, le catalyseur et le temps de réaction lors de l'al- coolyse, on peut obtenir des glycosides ayant tous les poids moléculaires voulus. Ces glycosides avec des poids moléculaires entre   200000   et 300.000 se prêtent par exemple à la préparation d'un succédané de plasma sanguin. 



   Les glycosides du dextrane peuvent être fractionnés ou précipi- tés, de leurs solutions par des méthodes telles que la chromatographie, la séparation par contre-courant, la précipitation partielle par des sels, des alcools, de l'acétone etc. Par ces moyens on peut obtenir une fraction des glycosides ayant le poids moléculaire voulu pour un certain objet. 



   On peut purifier les glycosides ultérieurement en les dissol- vant à l'eau et en les traitant de nouveau par une ou plusieurs des métho- des mentionnées plus haut. Les solutions des glycosides peuvent, bien enten- du, également être purifiées par   dialyse.   Il est, en général, nécessaire de rendre les fractions sélectionnées isotoniques au plasma sanguin avant leur application, en ajoutant à leur solutions des substances connues en soi afin d'obtenir ce but. 



   Exemple 1. Une solution à 10% de dextrane en glycérine anhydre fut chauffée à   200 Co   Par là, la viscosité intrinsèque (   #)   tomba à 0.33 après 30 minutes, à 0.24 après 60 minutes et à 0.19 après 120 minutes, ce qui correspond aux poids moléculaires 1000000,   750000   et 600000 respectivement. 



   Exemple 2. Une solution à 10% de dextrane en glycérine anhydre fut chauffée à   220 C.   La viscosité intrinsèque   (#)   baissa à 0.20 après 30 

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 minutes, à 0.14 après 60 minutes et à 0.12 après 120 minutes, ce qui cor- respond aux poids moléculaires 60.000,   450000   et 350000 respectivement. 



   Exemple 3. Une solution à 10% de dextrane en glycérine anhydre fut additionnée d'acide phosphorique concentré en une quantité telle que la concentration de l'acide dans la solution atteignait   0020%   en poids, après quoi la solution fut chauffée à   150 Co   La viscosité intrinsèque   ( # )   descen- dit à 0054 en 30 minutes, à Oo39 en 60 minutes et à 0.25 en 120 minutes, ce qui correspond aux poids moléculaires   1700000,   120.000 et   80.000   respective- mento 
Exemple 4.

   Une solution à 10% de dextrane en glycérine anhydre fut additionnée d'acide phosphorique concentré en une quantité telle que la concentration de l'acide dans la solution atteignait 0.25% en poids, après quoi la solution fut chauffée à   150 C.   La viscosité intrinsèque   ( # )   tomba à   0.30   en 30 minutes, à 0.17 en 60 minutes et à 0.10 en 120 minutes, ce qui correspond aux poids moléculaires 95.000, 550000 et 30.000 respectivement. 



   Exemple 5. Une solution à 10% de dextrane en glycérine anhydre fut additionnée d'acide phosphorique concentré en une quantité telle que la concentration de l'acide dans la solution atteignait 0.2% en poids,après quoi la solution fut chauffée à 150 C, jusqu'à ce que la viscosité intrinsè- que (   #)   descendit à 0.27. Le mélange fut dilué avec 4 parties en volume de glycérine et fut additionné, à l'état chauffé, d'alcool éthylique absolu jusqu'à   33,3%   de contenu d'alcool, après quoi on laissa refroidir le mélange. 



  Le précipité obtenu de cette façon fut séparé de la solution, lavé au moyen d'alcool et d'éther et enfin séché. En solution d'eau, la fraction ainsi ob- tenue de glycoside de glycérine de dextrane avait la viscosité intrinsèque   ( # ) =     0.53o   En augmentant à 37.5% la concentration d'alcool dans le res- te du mélange de réaction on obtint un précipité de glycoside avec la visco- sité intrinsèque   ( # ) =   0.37. En portant ensuite la concentration d'al- cool à   41.2%,,   on arriva à up précipité de glycoside avec la viscosité intrin- sèque   ( # ) =   0.21.

   Les Viscosités intrinsèques (   # )   de la prépara- tion correspondent aux poids moléculaires   160.000,   110.000 et 61.000 respec-   tivement.   



   Exemple 6. Une solution à 10% de dextrane en glycérine anhydre fut additionnée d'acide phosphorique concentré en une quantité telle que la concentration de l'acide dans la solution atteignait 0.2% en poids, après quoi la solution fut chauffée à 150 C jusqu'à ce que la viscosité intrinsè- que (   # )   descendit à   00130   Le mélange fut dilué avec 4 parties en volu- me de glycérine et fut additionné, à l'état chauffé, d'alcool éthylique ab- solu jusqu'à 35% de contenu d'alcool, et on le laissa refroidir à la tempé- rature ordinaire d'une chambre. Le précipité obtenu de cette façon fut sé- paré, lavé au moyen d'alcool absolu et d'éther et enfin séché. En solution d'eau le glycoside ainsi obtenu avait la viscosité intrinsèque (   # ) =   0.31.

   En augmentant à 37.5% la concentration d'alcool dans le reste du mé- lange de réaction, on précipita des glycosides avec la viscosité intrinsè- que   ( # )   = 0.24. En portant ensuite la concentration d'alcoolà   39.4%   on précipita des glycosides avec la viscosité intrinsèque   ( # )     = 0.21.   



  En augmentant enfin la concentration d'alcool à   41.2%.   on précipita des glycosides avec la viscosité intrinsèque (   # )   = 0.17. Les viscosités intrinsèques (   # )   de la préparation correspondent aux poids moléculaires 100.000, 75.000, 65.000 et 55.000 respectivement. 



     Exemple   7. Une solution à   10%   de dextrane en glycérine anhydre fut additionnée d'acide phosphorique concentré en une quantité telle que la concentration de l'acide dans la solution atteignait 0.2% en poids, après quoi le mélange fut chauffé à 150 C, jusqu'à ce que la viscosité intrinsèque   ( # )   descendît à 0.13. Le mélange fut dilué avec 4 parties en volume d'eau et additionné, à l'état chauffé, d'alcool éthylique absolu jusqu'à 43.3% de concentration d'alcool, et on le laissa refroidir à la 'température ordinaire d'une chambre. Le précipité ainsi obtenu fut séparé, lavé au moyen d'alcool et d'éther et enfin séché. La fraction de glycosides obtenue de cette manière 

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 avait en solution d'eau la viscosité intrinsèque (   # )  = 0.29.

   En aug- mentant à 44,8% la concentration d'alcool dans le reste du mélange de réac- tion, on précipita des glycosides avec la viscosité intrinsèque (   # ) =   0.20; en portant la concentration d'alcool à   46.3%.   on précipita des glycosi- des avec la viscosité intrinsèque (   # )  = 00180 Les viscositésintrinsèques   ( # )  de la préparation correspondent aux poids moléculaires   90.000,     65.000   et   55.000   respectivement. 



   Exemple 8. Un mélange d'homologues polymères de glycosides de dextrane,lesquels furent préparés suivant un des exemples mentionnés ci- dessus et dont le poids moléculaire moyen était de 65.000, fut dissous en eau distillée conjointement avec du chlorure de soude, de sorte que le mé- lange contenait 5,5% de glycoside de glycérine de dextrane et 0.9% de chlo- rure de soudeo 
Exemple 9. Une solution de dextrane glycol anhydre fut addi,- tionnée d'acide phosphorique concentré en une quantité telle que la concen- tration de l'acide dans la solution atteignait 0.20% en poids, après quoi la solution fut chauffée à 1900C, par quel procédé le glycoside correspon- dant fut formé.

Claims (1)

1. RESUME.

   1. Procédé de fabrication de produits partiellement dépolyméri- sés de dextrane, caractérisé en ce que le dextrane est soumis à une alcooly- se dans une substance organique contenant au moins un groupe d'hydroxyle, par lequel procédé des glycosides sont formés.

   2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on emploie un dissolvant de dextrane comme substance organique.

   3. Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on emploie des mono- ou polyalcools ou leurs dérivés comme des substan- ces organiques.

   4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la glycérine ou le glycol anhydre est employé comme dissolvant.

   5. Procédé suivant les revendications 1, 2, 3 ou 4, caractéri- sé en ce que le processus est réglé par l'addition d'un catalyseur.

   6. Procédé suivant une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que les glycosides sont fractionnés de leurs solutions, éventuellement après l'addition d'eau, par la chromatographie, par le procédé de séparation par le contrecourant ou par la précipitation par les sels, les alcools ou 1' acétone.

   7. Procédé suivant une ou plusieurs des revendications précé- dentes, caractériséen ce qu'on sélectionne des fractions d'une telle na- ture qu'on puisse les employer comme un succédané du plasma sanguin après les avoir rendues isotoniques au sang par des moyens connus en soi.