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nouveaux composés de dextrane hydroxy- alcoyliques, leur procédé de production et composition thérapeutique les contenant.
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La présente invention concerne dans son ensemble certaine composés nouveaux hydroxyalcoyliques de dextrane, Elle a trait à des compositions thérapeutiques comprenant des solutions aqueuses qui contiennent ces nouveaux hydroxy- alooyldextranes. Elle a également pour objet des unités dosées à des fins d'injection et d'injection intraveineuse lente contenant les nouveaux hydroxyalcoyldextranes. Elle concerne également un procédé de production de certains
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hydroxyalooyldextranene
L'utilisation des produits de dextrane à des fins médicales est bien connue, notamment des produits de dextra- ne ayant un poids moléculaire moyen inférieur à 200.000, et plus spécialement ceux qui entrent dans la gamme d'en- viron 3.000 à 100.000.
On peut même mentionner plus parti- culièrement les produits de dextrane ayant un poids molécu- laire moyen de 75.000 (¯ 25.000) et 35.000 (¯ 15.000). Le dextrane est utilisé médicalement sous la forme de solutions aqueuses à des fins d'injection et d'injection intraveineu- se lente. La concentration de ces solutions se situe commu- nément dans la gamme de 3 à 15%, et en particulier dans la gamme de 5 à 10%. En conservant les solutions de dex- trane pendant une longue durée en des lieux plus ou moins chauds, et en particulier sous des conditions telles que les solutions sont soumises à de grandes variations de tem- pérature, les particules de dextrane tendent à se séparer de la solution par précipitation, par exemple sous la forme de flocons.
Lorsque cela se produit, la solution de dextrane est habituellement considérée comme inutilisable. Dans la description qui suit, ce phénomène de précipitation est
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appelé *formation de flocona". Comme conséquence de cette "for- mation de flocons!!, de grandes quantités de solution de dex- trane doivent être soit jetées, soit régénérées.
Ce phénomène de formation de flocons est décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.006.814 déposé le 12 avril 1957, qui propose un procédé pour réduire la ten- dance à la formation de flooons. Ce procédé breveté implique l'addition de certaines substances de faible poids molécu- @
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laire, par exemple du polyéthylèneglycolp à la solution de dextrane. Toutefois, ce procédé s'est montré insuffisant rela- tivement à la conservation des solutions de dextrane sous des conditions de température défavorables.
En outre, la quantité de ces additifs 'nécessaire pour empêcher la forma- tion de flocons est souvent si grande que la solution de dex- trane est rendue non satisfaisante aux fins médicales. (On renvoie au brevet U. S.A. mentionné ci-dessus pour plus simple information sur le dextrane brut, le dextrane hydrolysé, son usage clinique et les problèmes de "formation de flocons" qui sont rencontrés avec les solutions de dextrane (par exemple, colonne 1, lignes 9 à 64)). ,
L'invention a par conséquent pour objet de pallier les inconvénients mentionnés ci-dessus associés avec la pré- paration et la oonservation du dextrane et de ses solutions.
L'invention vioe:à produire une solution de dextrane substitué qui est essentiellement équivalente aux solutions de dextrane pur du point de vue médical, mais qui possède des propriétés de conservation supérieure et qui engendre moins de problèmes de formation de flocons. Diverses autres caractéristiques de l'invention ressortant, d'ailleurs, de la description dé- taillée qui suit.
Soue l'un de ses aspects, l'invention concerne cer- @
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taine'nouveaux dextranes hydroxyalcoyiiquee qui montrent une
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tendance réduite à la formation de flocons lors de la conser- vation sous la forme de solutions aqueuses. Les hydroxyal- coyldextranes de l'invention sont des dextranea qui ont été substituée à un faible degré aveo un ou plusieurs groupe- ments hydroxyalcoyliques. Bien que le degré de substitution soit faible, il est suffisant pour réduire ou éliminer la for- mation de flocons dans les solutions aqueuses, mais cependant insuffisamment grand pour modifier notablement leur possibili- té d'utilisation comme ingrédients de solutions aqueuses à des fins d'injection et injeotion intraveineuse lente.
On a trouvé plus particulièrement que le dextrane substitué à un faible degré avec des groupements hydroxyal- coyles contenant chacun de 2 à 5 atomes de carbone, peut être conservé dans une solution aqueuse per.dant une durée presque illimitée, même sous des conditions de température qui se- raient ordinairement considérées comme particulièrement défa- @ vorables en raison des risques de formation de flocons. Pour- vu que le degré de substitution s'élève à une valeur rela- tivement faible, les dextranes substitués de l'invention con- servent, d'une manière surprenante, la propriété du dextrane non substitué d'être éliminé du corps.
Le dextrane à substi- tution hydroxyalcoylique de l'invention conserve également la faible toxicité du dextrane non substitué. On entend par dextrane faiblement substitué, au sens lé plus large de l'in- vention, un, dextrane substitua avec pas moins de 0,2 groupe- ment hydroxyalcoyle inférieur par unité anhydrogluoopyranosi- dique. En d'autres termes, le degré de substitution est tel qu'en moyenne, moins d'une unité de glucose du dextrane sur cinq porte un substituant constitué par un radical hydroxyal- ooyle inférieur.
En vue d'obtenir toute action notable s'oppo- sant à la formation de flocons, il est habituellement désiré qu'il y ait un degré de substitution d'au moins 0,01, et
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@e préférence d'au moins environ 0,02 groupement hydroxyalcoy- @e par unité anhydroglucopyranosidique. Le degré de substitu- sion ne doit généralement pas dépasser environ 0,1. L'inven- tion concerne en particulier les produits ayant un degré de substitution dans la gamme d'environ 0,01 à environ 0,2 et plus particulièrement dans la gamme d'environ 0,02 à environ 0,1, les résultats les plus satisfaisants étant obtenus dans la gamme d'environ 0,02 à environ 0,08.
Dans la gamme d'en- viron 0,1 à environ 0,2, on peut remarquer un certain retard de la décomposition et de l'élimination, de sorte qu'on choi- sit, de'préférence, un degré de substitution inférieur à en- viron 0,1.
Autant que l'on sache, ces produits de dextrane à faible substitution n'ont pas été décrits antérieurement dans la littérature.
L'invention crée également un procédé pour l'obten- tion de ces produits nouveaux. Ce procédé consiste à faire réagir le dextrane avec un membre choisi dans le groupe com- prenant (a) les substances de formule X-R dans laquelle X est un radical chloro ou bromo et R est un radical hydroxyalcoyle, contenant de 2 à 5 atomes de carbones et (b) les composés- époxy pouvant être obtenus par élimination d'halogénure d'hy- drogbne de substances ayant la formule 1-R comme défini ci- dessus, cette réaction étant effectuée en présence d'une sub- stance à réaction alcaline pour produire de cette façon le dextrane à substitution hydroxyalcoylique correspondant ayant un degré de substitution compris dans la gamme d'environ 0,01 à environ 0,
2 groupe hydroxyalcoyle par unité anhydroglucopy- ranosidique. Comme résultat de ce procédé, chaque molécule de dextrane porte plusieurs groupes hydroxyalcoyliques qui sont reliée aux unités de glucose de la molécule de dextrane à la manière d'une fonction éther. Le nombre de ces substitu- ante par molécule dépend naturellement du degré de substitu-
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tion et du nombre des unités de glucose par molécule.
La réaotion est, de préférence, effectuée en solu- tion, et de préférence en solution aqueuse en présence d'une substance à réaction alcaline. Les substances à réaction al- caline qu'on utilise couramment sont les hydroxydes des métaux alcalins tels que l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de po- tassium. Sous ce rapport, la substance à réaction alcaline se comporte comme un catalyseur. Si le ou les groupements hydroxyalcoyies inférieurs doivent être introduits à l'aide d'une substance répondant à la formule R-X (comme défini plue haut) , la substance alcaline se comporte également comme un accepteur de l'halogénure d'hydrogène libéré dans la réaction.
Si le ou les roupes hydroxyalooyles inférieurs sont introduits dans le dextrane à l'aide de composés époxy pouvant être ob- tenus par élimination d'halogénure d'hydrogène (à partir d'un atome d'halogène et d'un atome d'hydrogène d'un groupe hy- d roxyle), des substances ayant la formule X-R, la substance à réaction alcaline se comporte seulement comme un cataly- seur pour l'addition du composé époxy aux groupes hydroxyles du dextrane avec formation d'un pont d'éther et d'un groupe hydroxyle à partir de l'oxygène. Sous ce rapport, on utilise de préférence les composée 1,2-époxy. Le moyen le plus simple pour la mise en oeuvre de ce procédé est donc, en général, d'utiliser directement un tel composé.
Pour des raisons d'ordre pratique, il est généra- lement avantageux d'introduire seulement une sorte de groupe- ment hydroxyalcoyle dans le dextrane. Toutefois, on peut in- troduire deux ou plus do deux types différents de groupements hydroxyalcoyles au degré de substitution désiré, c'est-à-dire dans la gamme d'environ 0,01 à environ 0,2 groupe par unité
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anhydrogluoopyranosidique.
Par exemple, on peut introduire à la fois le 2-hydroxyéthyle et le 2-hydroxypropyle en quanti-
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tés différentes, soit en traitant simultanément le dextrane avec deux substances différentes ayant la formule générale X-R (comme défini ci-dessus), soit avec des composés époxy pou- vant être obtenus en éliminant l'halogénure d'hydrogène de composés de cette formule ou avec ces substances séparément dans un ordre arbitraire,
Oomme substituants R contenant un ou plusieurs grou- pements hydroxy, on peut mentionner, par exemple, les radi- caux suivants !
2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle, 2,3-dihydroxy- propyle, 2-hydroxybutyle et 2-hydroxypentyle.
Comme exemples de composés répondant à la formule X-R et de composés époxy qui peuvent être obtenus en éliminant l'halogénure d'hydrogène de composés de cette formule, qui peuvent être utilisés pour l'obtention des dextranes faible- ment substitués de l'invention, on peut mentionner les sui- vants :
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L'oxyde d'éthylène, ltéthylène-chlorhydrine, ltéthylénebromhydrinep le 1,2-époxypropane, le 1-chloro-2- propanol, le 1-chloro-2,3-propanediol, le 1,2-"poxy-3-propa- nol, le 1-bromo-2,3-propanediol, le 1,2-époxy-butane, le 1-ohloro-2-butanol, le 2,3-époxy-butane et le 2,3-époxy- pentane.
Parmi les nouveaux produits de dextrane entrant dans le cadre de l'invention, on peut mentionner, par exemple, le 2-hydroxypropyl-dextrane, le 2,3-dihydroxy-propyldextrane, le 2-hydroxyéthyldextrane et le 2-hydroxybutyldextrane fai- blement substitués, et ces composés montrent des caraotéris- tiques particulièrement excellentes de réduction de la forma- tion de flocons, tout en conservant encore la propriété d'ê- tre éliminés du corps. En outre, les composés ont montré une toxicité d'une faiblesse sortant de l'ordinaire. Les com-
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poses particulièrement préférables sont les dextranes 2-hy- droxypropyliques faiblement substitués.
Pour l'obtention du dextrane à des fine thérapeu- tiques, le dextrane dit brut ou dextrane naturel de poids moléculaire relativement élevé est communément utilisé comme matière première. Ce dextrane est ensuite soumis à une dépoly- mérisation jusqu'à ce qu'il présente des dimensions moléculai- res appropriées, habituellement par voie atalytique en pré- sence d'un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique.
Conformément à l'invention, les hydroxyalcoyles peuvent être introduits dans le dextrane brut, après quoi le dextrane brut substitué est soumis au degré de dépolymérisation désiré.
Les conditions qui prédominent dans le processus de dépoly- mérisation ont habituellement une influence nulle ou seulement minime sur le degré de substitution. Naturellement, il est également possible d'introduire les groupements hydroxyalooy- les dans un dextrane qui a déjà été dépolymérisé dans la gam- me de dimensions moléculaires désirée pour l'usage final, ou dans un dextrane qui a obtenu cette gamme de dimensions moléculaires désirée par des méthodes enzymatiques spéciales ou des méthodes bactériologiques.
L'invention concerne également des compositions thérapeutiques consistant en des solutions aqueuses qui con- tiennent les nouveaux dextranes hydroxyalcoyles faiblement substitués mentionnés ci-dessus. Ces solutions, qui sont u- tilisées comme liquides pour injeotion ou injection intravei- neuse lente, sont préparées en dissolvant les nouveaux dex- tranes substitués dans de l'eau exempte de corps pyrogènes, A titre de variante, après les additions des substances usuel- il les de faible poids moléculaire, telles que ie glucose et/ou des sels, Rpar exemple le chlorure de sodium, la solution
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aqueuse peut être transformée ensuite sous une forme appro- priée pour l'administration parentérale.
La concentration des dextranes hydroxyalcoyliques de faible substitution de la solt tion est habituellement comprise dans la gamme d'environ 3 à 15%. Les solutions sont ordinairement versées dans des bou- teilles pour injection intraveineuse. Les doses unitaires appropriées pour les buts d'injection et d'injection intra- veineuse lente sont comprises entre 100 et 1000 ml.
(Le terme "dextrane" utilisé ici englobe les pro- duits de dextrane qui présentent, en raison de leur mode d'ob- tention, un groupe terminal réducteur par molécule de même que les dextranes qui, comme conséquence de leur mode de fa- brication, ont eu leur groupe terminal réducteur modifié, par exemple par oxydation ou hydrogénation ou par conversion en un glycoside, sans perdre les propriétés qui ont de l'impor- tance pour l'usage thérapeutique du dextrane).
Les exemples suivants illustrent le procédé permet- tant d'obtenir certains composés préférés de l'invention.
Pour caractériser les produite initiaux, intermédiaires et finah du dextrane, on a utilisé souvent dans les expériences illustrées aux exemples la désignation "VL". VL désigne la "viscosité limite" ou (±µ (équivalent à la viscosité in- trinsèque) qui est une fonction du poids moléculaire moyen.
Le poids moléculaire moyen (Pm) peut être déterminé par des mesures de diffusion de la lumière. Les exemples sont donnée à titre non limitatif.
EXEMPLE 1
2-hydroxypropyldextrane de degré de substitution variable.- (A) Dans une fiole équipée d'un agitateur, on plaça
200 g de solution à 17% de dextrane brut dans de l'eau (VL=1,2 (34 g de dextrane. On ajouta à cette solution 5 g d'hydroxyde de sodium dissous dans 10 ml d'eau comme catalyseur. Par un
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entonnoir à robinet, on ajouta 2 ml de 1,2-époxypropane (ébouil) lant à 34,2 C, poids moléculaire - 58,1). On laissa la réac- tion se produire pendant 24 heures à la température ambiante.
Le mélange réaotionnel fut neutralisé avec de l'acide chlorhy- drique jusqu'à réaction neutre, et on lui ajouta ensuite de l'alcool éthylique en une quantité de 8 fois le volume de solu- tion de manière à précipiter complètement le dextrane sub- stitué. Le précipité fut séché sous vide à 50 C. Le rendement de 2-hydroxypropyldextrane fut de 32 g. Le degré de substitu- tion fut de 0,11 et l'indice de viscosité limite fut le même que celui de la substance de départ.
25 g de 2-hydroxypropyldextrane brut furent dissous dans 250 ml d'eau dans un flacon rond muni d'un agitateur. La solution fut chauffée à 80 C au bain-marie, après quoi on ajouta de l'acide chlorhydrique jusqu'à ce que le mélange réactionnel devienne 0,14M. La durée de l'hydrolyse fut de
95 minutes à 80 C. Après le processus d'hydrolyse, le mélange fut neutralisé avec de l'hydroxyde de sodium et précipité trois fois avec de l'alcool éthylique. Le produit hydrolysé fut séché sous vide à 65 C.
Le produit ainsi obtenu avait un indice de viscosité limite de 0,28 et le degré de substitu- tion fut de 0,11 groupe par unité de glucose, (B) Dans un flacon équipé d'un agitateur, on plaça
500 g d'une solution à 20% de dextrane brut (indice de visco- sité limite. 1.') dans l'eau et une solution de 5 g d'hy- droxyde de sodium dans 10 ml d'eau. Par un entonnoir à robinet, on ajouta 2 ml de 1,2-époxypropane. Le reste de la réaction fut ensuite effectué conformément au procédé défini au para- graphe (A). Le rendement de 2-hydroxypropyldextrane fut de
85 g.
L'hydroxypropyldextrane obtenu fut hydrolysé dans une solution aqueuse 0,14M d'acide chlorhydrique à 80 C pen-
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dant 150 minutes. Le dextrane substitué dépolymérisé avait un indice de viscosité limite de On 15 et le degré de substitution était de 0,04.
(C) Dans un récipient de réaction à trois tubulures d'une capacité de 5 litres équipé d'un agitateur et d'un en- tonnoir à robinet, on plaça 3 litres d'une solution à 20% de dextrane ayant l'indice de viscosité limite de 0,26 dans l'eau et 15 g d'hydroxyde de sodium dissous dans 30 ml d'eau. On ajouta par un entonnoir à robinet 8 ml de 1,2-époxy- propane. On laissa la réaotion s'effectuer pendant 24 heures à la température ambiante, après quoi on effectua la neutra- lisation aveo de l'acide chlorhydrique. La substance fut pré- cipitée avec de l'alcool éthylique et reprécipitée 3 fois.
Elle fut séchée à 60 C dans un four de séchage sous vide.
Le rendement de 2-hydroxypropyldextrane fut de 600 g ,le degré de substitution de 0,013 et l'indice de viscosité li- mite de 0,26.
(D) Cette expérience fut effectuée avec le même dex- trane de départ que ci-dessus et de la même manière que ce qui a été défini en (C), excepté que la quantité de 1,2-époxy- propane fut de 150 m1. Le rendement de 2-hydroxypropyldex- trane fut de 580 g, le degré de substitution de 0,19 et l'in- dice de viscosité limite de 0,28.
(E) Dans un récipient de réaotion de 2 litres équipé d'un agitateur et d'un entonnoir à robinet, on plaça équipé
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d d'un gitm%eur et 1i.r1,Ql' extzor à y:t!;b1e:t'1 on plaça 1000 g d'une solution à 15% de dextrane (VL=0,27) dans l'eau, On ajouta à la solution 5 g d'hydroxyde de sodium dissous dans 10 ml d'eau comme catalyseur. On versa par l'entonnoir à ro- binet un mélange de 1,6 ml de 1,2-époxypropane et 1,6 ml d'eau. On laissa la réaotion se produire pendant 4 heures à
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40 C. Ensuite, le mélange réactionnel fut refroidi à la tem- pérature ambiante et neutralisé avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction neutre.
On ajouta ensuite de l'éthanol au mélange en une quantité.de 8 fois le volume de solution pour précipiter complètement le dextrane substitué. La substance fut .reprécipitée deux fois et séchée dans une étuve à vide à 60 C. Le rendement de 2-hydroxypropyldextrane fut de 123 g.
Le degré de substitution fut de 0,02. , EXEMPLE 2 2,3-dihydroxypropyldextrane (A) Dans un flacon équipé d'un agitateur, on plaça 200 g d'une solution à 20% de dextrane brut (indice de viscosité limite = 1,2 dans l'eau. On ajouta à la solution obtenue 5 g d'hydroxyde de sodium dissous dans 10 ml d'eau comme oataly- seur. Par un entonnoir à robinet, on ajouta 10 ml de 1,2-' époxy-3-propanol. On laissa la réaction se développer pendant 24 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel fut neutralisé avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction neutre et précipité avec de l'alcool éthylique. Le produit de substitution précipité fut purifié par trois précipitations dans l'alcool éthylique.
La substance fut séchée dans une étuve à vide à 50 C. Le rendement de 2,3-dihydroxypropyldex- trane fut de 37 g.
25 g de 2,3-dihydroxypropyldextrane furent dissous dans 250 ml d'eau, après quoi la solution fut chauffée à 80 C.
On ajouta à la solution chaude une quantité d'acide chlorhy- drique suffisante pour rendre la solution de dextrane 0,14M par rapport à l'acide. La durée d'hydrolyse fut de 140 mimi- tes. Après neutralisation avec de l'hydroxyde de sodium, re- précipitation trois fois avec de l'étanol et séchage dans une étuve à vide à 50 C, on obtint 21 g d'un 2,3-dihydroxypropyl-
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dextrane ayant un degré de substitution égal à 0915, L'indice de viscosité limite du produit hydrolysé fut de 0,18.
(B) Dans un récipient de réaction de 5 litres à trois tubulures équipé d'un agitateur et d'un entonnoir à robinet, on plaça 3 litres d'une solution aqueuse à 20% de dextrane ,.ayant un indice de viscosité limite de 0,26 et, comme cataly- seur, 15 g d'hydroxyde de sodium dissous dans 30 ml d'eau.
On ajouta par un entonnoir à robinet 12 ml de 1,2-époxy-3- propanol. On laissa la réaction se développer pendant 24 heu- res à la température ambiante, après quoi le mélange fut neu- tralisé avec de l'acide chlorhydrique. La substance fut pré- cipitée avec de l'alcool éthylique et reprécipitée 3 fois dans l'alcool éthylique, puis elle fut séchée dans une étuve à vide à 60 C. Le rendement de 2,3-dihydroxypropyldextrane fut de 570 g, le degré de substitution étant de 0,033 et l'in- dice de viscosité limite étant égal à 0,27.
(C) A 200 g d'une solution à 20% de dextrane ayant un indice de viscosité limite de 0,26 dans l'eau, on ajouta 6 g d'hydroxyde de sodium et on fit réagir le mélange d'une maniè- re analogue à ce qui a été décrit à l'exemple 2, en (B), avec
2 ml de 1-chloro-2,3-propanediol. Le produit reprécipité' avait le degré de substitution de 0,07 et le même indice de visco- sité limite que la substance de départ.
(D) Dans un récipient de réaction de 2 litres équipé d'un agitateur et d'un entonnoir à robinet, on plaça 1000 g d'une solution à 15 de dextrane (viscosité limite = 0,27) dans l'eau. On ajouta à cette solution 5 g d'hydroxyde de so- dium dissous dans 10 ml d'eau comme catalyseur. Par un enton- noir à robinet, on ajouta un mélange de 1,6 ml de 3-chloro-1,2- propanediol et 1,6 ml d'eau. On laissa la réaotion se produit re pendant 4 heures à 70 C. Le mélange réaotionnel fut neu- tralisé avec de l'acide chlorhydrique à la température ambi-
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ante, puis précipite avec de l'éthanol en une quantité de 8 fois le volume de solution.
Le produit fut reprécipité 2 fois et séché dans une étuve à vide à 60 C. Le rendement de 2,3- dihydroxypropyldextrane fut de 129 g. Le degré de substitution fut de 0,02.
EXEMPLE 3
2-hydroxybutyldextrane (A) Dans un flacon muni d'un agitateur, on plaça 300 g d'une solution à 20% de dextrane (viscosité limite - 0,70) dans l'eau. On ajouta à cette solution 5 g d'hydroxyde de so- dium dissous dans 10 ml d'eau ,puis 2 ml de 1,2-époxybutane s'écoulant d'une burette. On laissa la réaction se développer pendant 24 @@ures à la température ambiante. Apres neutralisa- tion avec de l'acide chlorhydrique et traitement comme défini à l'exemple 1, on obtint 57 g de 2-hydroxybutyldextrane ayant un degré de substitution de 0,07.
40 g de ce 2-hydroxybutyldextrane furent dissous dans l'eau pour former une solution à environ 10%. On ajouta de l'acide chlorhydrique à la solution jusqu'à ce qu'elle devienne 0,14M par rapport à l'acide. Le processus d'hydroly- se fut effectué à 80 C pendant 105 minutes. Apres traitement comme décrit à l'exemple 1, on obtint 36 g de 2-hydroxybutyl- dextraneépolymêrisé ayant un degré de substitution de 0,07 et un indice de viscosité limite de 0,20.
(B) On exécuta la réaction dans un flacon de réaotion de 5 litres à trois tubulures d'une manière analogue à ce qui a été décrit à l'exemple 2, en (B), excepté qu'on ajouta 150 ml de 1,2-époxybutane depuis un entonnoir à robinet. Le produit fut traité et séché d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, en (B), et le rendement de 2-hydroxybutyldex- trane fut de 587 g.
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Le degré de substitution fut de 0,15 et l'indice de viscosité limite fut de 0,27.
EXEMPLE 4
2-hydroxyéthyldextrane (A) Dans un flacon muni d'un agitateur, on plaça 300 g d'une solution de dextrane à 20% (viscosité limite = 0,18) dans l'eau et 5 g d'hydroxyde de sodium dissous dans 10 ml d'eau. On ajouta 3 ml d'éthylènechlorhydrine à la solution obtenue, après quoi on fit se développer la réaction pendant 24 heures à la température ambiante. Après traitement comme décrit à l'exemple 1, on obtint 50 g de 2-hydroxyéthyldextra- ne ayant un degré de substitution de 0,09 et un indice de vis- cosité limité de 0,19.
(B) Dans un flacon rond de 5 litres équipé d'un agita- teur et d'un entonnoir à robinet, on plaça 3000 g d'une solu- tion à 20% de dextrane (visoosité limite - 0,26) dans l'eau* On ajouta oomme oatalyseur 15 g d'hydroxyde de sodium dissous dans 30 ml,d'eau. On ajouta 12 ml d'éthylènechlorhydrine par, un entonnoir à robinet. On laissa la réaction se produire pendant 24 heures à la température ambiante. Le mélange ré- aotionnel fut ensuite neutralisé aveo de l'aoide chlorhydri- que et préoipité avec de l'éthanol en une quantité de 8 fois le volume de la solution. Le produit fut repréoipité deux fois à vide et séché dans une étuve à 60 C. Le rendement de 2-hydroxy- éthyldextrane fut de 565 g. Le degré de substitution fut de 0,05 et l'indice de viscosité limite fut de 0,26.
Los produits synthétisés conformément aux exemples 1 à 4 furent éprouvés en cequi concerne la formation de flo- cons. A cette fin, 100 ml d'une solution à 20 de chaque substance essayée dans l'eau furent préparée. Les solutions furent filtrées, placées dans des bouteilles-ampoules de
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50 ml et autoclavées à 120 C pendant 20 minutes. Comme témoin, on utilisa deux solutions à 20% de dextranes cliniques non substituée ayant des indices de viscosité limite de 0,26 et respectivement 0,19. Les bouteilles furent ensuite con- servées à +50 C pendant les nuits et à +4 C pendant les jours et examinées à certains intervalles de temps.
Les solutions des produits de dextrane faiblement substituéÇréparés confor- m6ment à l'invention ne présentaient aucune formation de flo- cons même après les avoir stockées longtemps sous des condi- tions extrêmement défavorables, tandis que les échantillons de la substance non substituée montrèrent des flocons au bout de trois semaines, par exemple, et une formation de flooons très prononcée après 10 semaines, par exemple. Le tableau 1 ci-dessous donne les résultats d'une telle série d'essais, les variations de température étant comme défini plus haut.
Au tableau, le signe + indique la formation de certains flocons et le signe +++ indique une formation de flocons très importante, tandis que le signe - indique l'absence de formation de flocons.
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TABLEAU
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<tb> S <SEP> u <SEP> b <SEP> s <SEP> t <SEP> a <SEP> n <SEP> c <SEP> e <SEP> Viscosité <SEP> Degré <SEP> de <SEP> Après <SEP> 3 <SEP> Après <SEP> 10
<tb> limite <SEP> substitution <SEP> semaines <SEP> semaines
<tb>
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2-h ydroxy-propyl-dextrane 0,26 09013
EMI17.3
<tb> 0,28 <SEP> 0,19
<tb> 2.3-dihydroxy-propyl <SEP> dextrane <SEP> 0,27 <SEP> 0,033
<tb> 2-hydroxy-butyl-dextrane <SEP> 0,27 <SEP> 0,15
<tb> 2-hydroxy-éthyl-dextrane <SEP> 0,19 <SEP> 0,09
<tb> dextrane <SEP> non <SEP> substitué <SEP> 0,26 <SEP> 0 <SEP> + <SEP> +++
<tb> dextrane <SEP> non <SEP> substitué <SEP> 0,19 <SEP> 0 <SEP> + <SEP> +++
<tb>
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EXEMPLE ?
A partir de dextrane substitué avec des radicaux 2-hydroxypropyle à un degré de substitution d'environ 0,
08 et ayant un poids moléculaire moyen d'environ 40.000, et de chlorure de sodium, on prépara une solution dans de l'eau exempte de corps pyrogènes à environ 80 C, cette solution contenant 10 g du dextrane substitué et 0,9/de chlorure de sodium par 100 ml. La solution fut filtrée puis placée dans des bouteilles de 500 ml qui furent fermées et stérilisées par traitement dans un autoclave à 110 C pendant 45 minutes.
Les bouteilles contenant cette solution purent être conser- vées pendant une durée apparemment illimitée sous des condi- tions de température variant largement, sans que des flocons apparaissent dans la solution.
EXEMPLE 6
A partir de dextrane substitué avec des groupe- ments 2-hydroxypropyle à un degré de substitution d'environ
0,05, ayant un poids moléculaire moyen d'environ 70.000 et de chlorure de sodium, on prépara une solution dans de l'eau exempte de corps pyrogène à environ 80 C, cette solution con- tenant 6 g de dextrane substitué et 0,9 g de chlorure de so- dium par 100 ml. Après filtration, mise en bouteilles, ferme- ture et stérilisation, on trouva que la solution pouvait être conservée pendant une longue durée même sous des conditions de température très défavorables sans qu'apparaisse la forma- tion de flocons.
EXEMPLE
A partir de dextrane substitué aveo des groupements
2-hydroxypropyle à un degré de substitution d'environ 0,03, ayant un poids moléculaire moyen d'environ 40.000, et.de glucose, on prépare solution dans l'eau exempte de corps
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pyrigènes à environ 90 C, cette solution contenant 15 g du dextrane substitué et 5 g de glucose par 100'ml. La solution fut filtrée puis placée dans des bouteilles de 300 ml qui furent fermées et stérilisées par traitement dans un autoclave à 110 C.
EXEMPLE
A partir de dextrane substitué avec des groupements 2-hydroxypropyle à un degré de substitution d'environ 0,02, ayant un poids moléculaire moyen d'environ 70. 000 et de glu- cose , on prépara une solution dans l'eau exempte de corps pyrogènes à environ 80 C, cette solution contenant 6 g de dextrane substitué et 5 g de glucose par 100 ml. La solution fut filtrée et versée dans des bouteilles de 1000 ml qui fu- rent fermées et stérilisées par autoclavage.
EXEMPLE 9
A .partir de dextrane substitué avec des groupements 2,3-dihydroxypropyle à un degré de substitution d'environ 0,03, ayant un poids moléculaire moyen d'environ 75000, et de chlorure de sodium, on prépara une solution dans l'eau exempte de corps pyrogènes à environ 95 C, cette solution contenant 5 g de dextrane substitué et 0,9 g de chlorure de sodium par 100 ml. La solution fut filtrée et placée dans des bouteilles qui furent fermées et stérilisées.
EXEMPLE 10.
A partir de dextrane substitué avec des groupements 2-hydroxyéthyle à un degré de substitution d'environ 0,05, ayant un poids moléculaire moyen d'environ 75000, et de chlorure de sodium, on prépara une solution dans de l'eau exempte de corps pyrogènes à environ 90 C, cette solution con- tenant 6 g de dextrane substitué et 0,9 g de chlorure de so- dium par 100 ml. La solution fut filtrée puis placée dans
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des bouteilles qui furent fermées et stérilisées.
EXEMPLE 11
A partir de dextrane substitué aveo des groupements 2-hydroxybutyle à un degré de substitution d'environ 0,07, ayant un poids moléculaire moyen d'environ 40000 , et de chlorure de sodium, on prépara une solution dans de l'eau exempte de corps pyrogènes, à environ 80 C, cette solution contenant 8 g de dextrane substitué et 0,85 g de chlorure de sodium par 100 ml. La solution fut filtrée et placée dans des bouteilles qui furent fermées et stérilisées.
On trouva que les bouteilles de solution préparée conformément aux exemples 7 à 11 pouvaient être conservées pendant une très longue durée sous les conditions de tempé- rature variant largement sans apparition de flocons dans la solution.
L'invention n'est pas limitée à la description qui précède, car diverses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre.
REVENDICATIONS
1.-. Hydroxyalcoyldextrine contenant, en moyenne, d'environ 0,01 à environ 0,2 groupement hydroxyalooyle r par unité anhydroglucopyranosidique, le groupement hydroxy- alcoyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone.
2.- Hydroxyalcoyldextrane contenant, en moyenne, d'environ 0,01 à environ 0,1 groupement hydroxyalooyle par unité anhydroglucopyranosidique, le groupement hydroxyalcoyle oontenant de 2 à 5 atomes de carbone.
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