<Desc/Clms Page number 1>
PERFECTIONNEMENTS A LA PREPARATION DE NOUVEAUX AGENTS RADIOGRAPHIQUES.
La présente invention est relative à des perfectionnements à la préparation de nouveaux agents convenant pour être utilisés comme agents:: de contraste dans la radiographie par rayons X, en particulier dans'la bronchographie. Elle concerne, en particulier, de nouveaux exposes chimiques propres à former la base d'agents de contraste améliorés.
Deux agents de contraste principaux sont couramment utilisés dans la bronchographie par rayons X, à savoir (1) l'huile d'oeillette de pavot iodée. et (2) la diodone visqueuse, qui sont, toutes deux, administrées par injection. L'emploi de ces matières présente, toutefois, certains inconvénients.
Un agent bronchographique idéal doit, de préférence, présenter les propriétés suivantes :
1) sa viscosité doit, de préférence être telle qu'il puisse être administré par l'aiguille, tout en ne pénétrant pas dans les alvéoles endéans 5 à 10 minutes environ après l'injection;
2) il doit s'étaler sur les surfaces bronchiales et doit, dès lors, présenter une faible tension superficielle;
3) il ne doit pas être irritant et ne doit pas provoquer de sécrétion dans la trachée;
4) il doit être rapidement éliminé des poumons, de façon qu'un examen par rayon X ultérieur puisse être exécuté endéans quelques jours;
<Desc/Clms Page number 2>
5) enfin, il doit posséder une faible toxicité.
Bien que donnant de bons bronchogramàes, l'huile d'oeillette de pavot possède un grand défaut. Chez¯les sujets normaux, l'huile est, en majeure partie, expectorée et éliminée par le tractus alimentaire, le restant subissant une phagocytose dans le poumon, en l'espace de quelques semaines Dans les poumons malades, l'huilepeut cependant séjourner pendant des périodes considérables, rendant ainsi impossible tout nouvel examen, par exemple en vue de diagnostiquer la tuberculose. Un autre inconvénient de l'huile d'oeillette de pavot iodée réside dans le fait qu'il ne peut s'écouler qu'un très court intervalle de temps (environ 2 minutes) entre l'administration de l'huile et la prise de la photographie par rayons X, à tel point qu'on ne dispose normalement que du temps nécessaire pour une seule exposition.
La diodone (nom utilisé dans la Pharacopée britannique pour le sel de diéthanolamine de l'acide 3,5-diiodo-4-pyridone-N-acétique) est ordinairement employée, sous forme d'une solution aqueuse à 50%, rendue convenablement visqueuse à l'aide d'un agent épaississant, tel que, par exemple, la carboxyméthyl-cellulose sodique ou l'hydroxyéthylcellulose. Bien que cette préparation soit éliminée assez rapidement et complètement, elle , présente l'inconvénient sérieux de procoquer une toux indue, même lorsqu'un anesthésique local est introduit dans la préparation
La demanderesse a trouvé à présent certains nouveaux composés , qui conviennent pour être employés comme agents de contraste pour le travail bronchographique,
ces nouveaux agents présentant à la fois les avantages de la diodone et ceux de l'huile d'oeillette de pavot, tout en éliminant certains des désavantages de ces matières ; d'essais effectués par la demanderes- se, on a constaté que les nouveaux composés suivant la présente invention se rapprochent beaucoup plus des exigences spécifiées plus haut pour un agent de contraste bronchographique idéal, que les agents utilisés jusqu'à présent.
Les nouveaux composés, objets de la présente invention, sont les esters alcoyliques inférieurs de l'acide 3,5-diiodo-4-pyridone-N-acétrique, dont le-groupe alcoyle ne contient pas plus de cinq atomes de carbone. Ces composés peuvent être employés, comme agents de contraste dans le travail, bronchographique, soit sous la forme d'une suspension huileuse, sot sous la forme d'une suspension aqueuse; étant donné qu'ils sont moins solubles que la diodone, 'ils restent à la surface du poumon plus longtemps que la diodone, ce qui permet de prendre plusieurs photographies par rayons X, mais, en raison de leur solubilité dans l'eau (qui est faible,) ils sont aisément éliminés du poumon et excrétés en ne révélant aucune tendance à rester dans le poumon, comme c'est le cas avec l'huile d'oeillette de pavot iodée.
La nature faiblement soluble des composés suivant l'invention, comparée à celle de la diodbne, permet de disposer d'un intervalle de temps relativement long (par exemple, de 10 à 15 minutes) entre l'administration et la prise de la photographie par rayons X. Des essais exécutés sur des lapins à l'aide d'une suspension huileuse d'un nouveau composé suivant l'invention n'ont révélé aucune irritation, tandis que la suspension aqueuse provoque moins d'irritation que la diodone visqueuse. De plus, lors de l'utilisation des nou- veaux composés, l'iode présent est.excrété sous forme organique, en sorte qu'ils peuvent être administrés à des patients sensibles à l'iode, ce qui n'est pas le cas avec l'huile,d'oeillette de pavot.
L'invention concerne, à titre de nouveaux,composés) les composés de formule générale
EMI2.1
<Desc/Clms Page number 3>
dans-laquelle R est un groupe alcoyle ne contenant pas plus de cinq atomes . de carbone et pouvant être à chaîne droite ou ramifiée.
On préfère les esters méthylique, éthylique, n-propylique, isopropylique, n-butylique, isobutylique et sec-butylique, on a constaté que tous ces esters présentent"les nouvelles propriétés spécifiées plus haut et l'invention englobe spécifiquement ces composés. L'ester n-propylique convient, en particulier, très bien, comme agent de contraste.
, Les esters,peuvent être préparés à partir de 1'acide dé base, par les procédés normaux d'estérification ou par un procédé azéotropique, en utilisant un solvant, qui peut être et est, de préférence, l' lcool utilisé comm agent estérifiant. Ainsi, l'ester méthylique se prépare aisément en faisant passer du chlorure d'hydrogène anhydre dans une suspension d'acide 3,5-diiodo-pyridone-N-acétique dans du méthanol, tandis que l'ester n-propy- lique peut se préparer, de,manière appropriée, en chauffant l'acide de base avec du n-propanol anhydre, de l'acide p-toluène sulfonique et du chloroforme, tout en éliminant l'eau du système sous forme d'un mélange azéotropique.
L'invention est relative à un procédé pour la préparation de nouveaux composés, convenant pour être employés comme agents bronchographiques, dans lequel procédé on estérifie l'acide de formule.
EMI3.1
avec un alcool de formule ROH, dans laquelle R a la signification indiquée plus haut.
Les nouveaux composés suivant l'invention sont avantageusement administrés sous la forme de suspensions aqueuses ou sous la forme d'une suspensions aqueuses ou sous la forme d'une suspension dans une huile convenant pour injections, qui sera éliminée du système.
Qu'ils soient en suspension huileuse ou en suspension aqueuse, les nouveaux esters se présentent, de préférence, sous la forme de particules de petites dimensions et dans les essais exécutés jusqu'à présent, on a utilisé des dimensions particul'àires de l'ordre de 30 microns ou moins.
Dans le cas où on emploie la suspension aqueuse, un colloïde hydrophyle, tel que la carboxyméthyl-cellulose sodique est, de préférence, ajouté de manière à augmenter la viscosité de la suspension et à empêcher la sédimentation des particules de l'ester, mais, dans le cas où il est fait usage de carboxyméthylcellulose sodique et de composés similaires, il faut veiller à ce que ceux-ci soient exempts de fibres non méthylées. La suspension aqueuse est, de préférence, rendue isotonique avec du plasma, par l'addition de sels appropriés non toxiques, tels que chlorure de sodium et/ou citrate de sodium.
De plus, il est souhaitable d'ajouter un agent mouillant non toxique, afin d'empêcher la thixotropie et de provoquer un étalement et un composé approprié à cette fin est celui connu sous le nom de Nonex 52 (monooléate de polyéthylène glycol). La suspension peut également contenir un agent bactériostâtique, tel que l'alcool benzylique .
Dans, le cas où on emploie une suspension huileuse, l'ester, sous forme de petites particules, peut être agité dans une huile stérile appro-
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
priée, de préférence, une huile végétale,'de-manière, à former uné"saBpefl33en uniforme,et un exemple d'une huile appropriée, à cette fin est l'huile d'arachide.
EMI4.2
Il est à noter que, pour autant q.e :#.- eelie, IW, demanlresse," ; on n'a pas utilisé jusqu'à présent pour les besoins brnnchograghiqizs de ' suspensions aqueuses de composés ; lesnouvelles préparations peunt cependant
EMI4.3
être utilisées d'une manière analogue à celle dont sont employées l'es .prépa- rations connues ; après application d'un anesthésique local approprié, la suspension peut être-injectée dans la trachée -par l'intermédiaire de la
EMI4.4
membrane ciico-thyroidienne .
- ¯ - . ,- ¯.,¯; i "'1'" ru
Les suspensions préparées suivant l'invention doivent évidemment être entièrement stériles et sont, de préférence, emmagasinées dans des réceptacles en verre de.teinte ambre ou autre teinte appropriée, étant donné qu'elles sont sensibles à la lumière.
Les exemples suivants, donnés seulement à titre, 'd'illustrations, serviront à mieux comprendre l'invention.
EMI4.5
3,5-diiodoDYridone-N-acétate , , EXEMPLE 1.
315-diiodop-vridone-N-acétate de méthyle.
On fait passer du chlorure d'hydrogène anhydre dans une suspension d'acide 3,5-diiodopyridone-N-acétique (30 gr) dans du méthanol(200 cc) jusqu'à ce ue 14 gr aient été absorbées. Le mélange est chauffé sous reflux pendant 2 qu heures, filtré à chaud et évaporé jusqu'à la moitié de son volume.
Par refroidissement, il se sépare des aiguilles incolores. Après filtration et lavage avec un peu de méthanol refroidi à la glace, le produit obtenu fond à 194 - 196 C.
Après cristallisation dans le méthanol (environ 500 cc), la ma- tière obtenue fond à 194 - 196 C. A l'analyse, on trouve 3,1 % N et 60,6 % I,
EMI4.6
alors que le calcul donne pour C8H703NI2e 3,3 % N et 60,6 % I. Le rendement atteint 18,4 gr, soit 59%. g EXEMPLE 2..
EMI4.7
3.5-iodoDvrdone-N-acétate d'éthyle.
Un mélange d'acide 3, 5-diiodopyridone-N-acétique (30 gr), d'éthanol anhydre (12* ce), d'acide p-toluène-p-sulfonique (3 gr) et de chloroforme (300 ce) est chauffé sous reflux pendant 16 heures, l'eau étant éliminée àzéo- tropiquement du mélange réactionnel. Par refroidissement, il se sépare des aiguilles incolores fondant à 179 - 1800G. Après cristallisation dans l'éthanol, on obtient une matière fondant à 179 - 181 G. A l'analyse,'on trouve 3,1 % N et 10,6 % OC2H5, tandis que le calcul donne pour C9H9O3N12 3,2 % N et 10,4% OC2H5 .
EMI4.8
Le rendement atteint 19,0 gr-(59%).
EXEMPLE 3
EMI4.9
3.5-diiodouvridone-N-acétate de n-nro yl. 1r TI;'.< ' '1:, Un mélange d'acide 3,5-düod.ogridone N-acétiq,ue '(30 gr),F dalcool n-propylique (16 cc), d'acide p-toluène-sulfonique (3 gr) et de chloroforme (300 cc) est chauffé sous reflux pendant 20 heures, l'eau étant éliminée azéo-
EMI4.10
tropiquement.. Par refroidissement, il 'SE( s'éIfare des aiguilloé incolores.
Après'cristallisation dans l'alcool n-ptopyl1.que, - 'Ón'- obtient ttne':ma:tièré fon-
<Desc/Clms Page number 5>
dant à 187 - 189 C. A l'analyse, on trouve 3,0 % N et 56,5% 1, tandis que,
EMI5.1
pour C1I1103NT2, Ie calcul donne 3,1% N et 56,8 % I. Le rendement atteint 17,0 gr (51%)
EXEMPLE 4,
EMI5.2
3, 5-düodovvridone-N-fa étate d'isoprouyle.
On met de l'acide 3,5-diiodopyridone-N-acétique (30 gr) en suspension dans de l'alcool isopropylique et on fait barboter du chlorure d'hydrogène anhydre, dans le mélange, jusqu'à ce que 8 gr du gaz se sont dissous.
Le mélange est alors chauffé sous reflux pendant 2 heures. Par refroidissement, il se sépare un solide, qui est filtré, lavé avec un peu d'alcool isopropylique et séché dans un dessiccateur à vide. On obtient 26,4 gr de matière, fondant à 192 - 202 C, après avoir subi un ramollissement préalable important. Après cristallisation dans le méthanol (environ 500 ce) on obtient
EMI5.3
des aiguilles incolores (19,8 gr. 59 % fondant bien k 216 - 21'7 C. Deux recnistallisations ultérieures ont amené le point de fusion à 217,5 - 218,5 C. A l'analyse on trouve 3,2 % N et 57,3% I, alors que, pour C10H11O3NI2, le calcul donne 3,1 %N et 56,8 % I.
EXEMPLE 5.
EMI5.4
3, 5-dïiodo,p,ridçne-N-acétste de n-butvle.
Un mélange d'acide 3,5-diiodopyridone acétique (30 gr), d'alcool n-butylique (22 cc), d'acide p-toluène sulfonique (3 gr) et de chloroforme (300 cc) est chauffé sous reflux pendant 20 heures, l'eau étant éliminée azéotropiquement. Par refroidissement, il cristallise une matière (23 gr) fondant à 192 - 194 C. Par recristallisation dans du chloroforme, on obtient une matière (19 gr. 56 %) fondant à 193,5 - 194.5 C. A l'analyse, on trouve
EMI5.5
28,9 % C, 2,9 % H, 2,8 % N et 55,8 % I. Pour CllHl303NI2., le calcul donne 28,65% C, 2,8 % H, 3,0 % N et 55,05% 1.
EXEMPLE 6.
EMI5.6
J.5-diiodouvridoneN-acétate d'isobutyle.
Un mélange d'acide 3>5-diiodopyridone-N-acétique (30 gr), dal-- isobutylique (22 cc), d'acice p-toluène sulfonique (3 gr) et de chloroforme (300 cc) est chauffé sous reflux pendant 20 heures, en utilisant une tête d'alambic azéotropique pour éliminer l'eau. Après refroidissement, la matière solide, qui s'estséparée, est dissoute par l'addition de plus de chloroforme et la solution est lavée d'abord avec une solution de carbonate sodique, puis avec de l'eau. Après séchage sur chlorure de calcium, la solution chloroformque est évaporée jusqu'à petit volume. A ce moment, une matière solide., fondant à 164 - 166 C cristallise. Après deux recristallisations dans l'alcool éthylique, on obtient une matière (16 gr, 47 %) fondant à 169- 170,5 C.
Une nouvelle recristallisation amène le point de fusion de cette matière à 172 - 173,5 C. A l'analyse, on trouve 28,85% C, 2,8 % H et 3,1 %N.
EMI5.7
Pour CllB'D 3NI2' le calcul donne 28,65 % C, 2,8 % H et 3,Q % N.
EXEMPLE 7.
,. 5-&üodonvridone-N-ac,gt,e de sec.-butyle,
Un mélange d'acide 3,5-diiodopyridone-N-acétique (30 gr), d'alcool butylique secondaire (22 cc), d'acide p-toluène sulfonique (3 gr) ,et de chlo-
EMI5.8
reforme (300 ec)'est chauffé sous reflux pendant 40 heures, l'eau étant éli- minée azéotropiquement. La solution presque claire obtenue est filtrée, puis lavée successivement avec une solution de carbonate de sodium et à l'eau.
EMI5.9
Après séchage sur chlorure 'de calcium, la solution chloroformiq1!le est 6vBltJo-
<Desc/Clms Page number 6>
rée jusqu'à petit volume. Il cristallise alors une matière, fondant à 186,5- 188,5 C.
Trois cristallisations dans l'alcool butylique secondaire donnent une matière (15,8 gr ; 46,8 %), fondant à 199 - 200 C. A l'analyse, on trouve 2,8 % N et 55,65% I. Pour C11H13O3NI2, le calcul donne 3,0 % N et 55.05%I.
EXEMPLE 8.
3.5-diiodopyridine-N-acétate de n-propyle.
Un mélange de 700 gr d'acide 3,5-diiodopyridone-N-acétique, 4200 ce de n-propanol et 33 cc d'acide sulfurique concentré est chauffé dans un flacon, équipé d'une longue colonne de fractionnement et d'une tête de reflux l'eau étant éliminée sous forme d'un azéotrope bouillant à 87,7 C.'
Après 1/2 à 1 heure de chauffage, l'acide est dissous. Après un chauffage total d'une heure et demie, la solution est refroidie et laissée au repos jusqu'au lendemain. Il cristallise ainsi un produit fondant à 188- 190 C. Le rendement atteint 727 gr (94%). -
Par recristallisation dans le n-propanol, on obtient une matière: fondant à 191 - 2 C. Le rendement atteint 681 gr (88 %).
EXEMPLE 9.
Suspension huileuse de l'ester n-propylique d'acide 3,5-diiodo-4-pyridone-Nacétique.
La composition se compose de 50% en poids de l'ester stérile susdit dans de l'huile d'arachide stérile. L'ester est pulvérisé, à l'aide d'un micro-pulvérisateur, jusqu'à présenter des dimensions particulaires de 30 microns environ,puis agité dans l'huile stérile, jusqu'à formation d'une suspension uniforme. ,
Divers essais ont été exécutés sur des lapins, par administration de la suspension huileuse à des lapins anesthésiés, puis en laissant les animaux dans des cages de métabolisme, de fagon à pouvoir recueillir les excré- tions et à les analyser, en vue de déterminer leur teneur en iode, à divers s intervalles de temps. Des examens préliminaires ont montré qu'un faible pourcentage (32%) passe dans l'usine, au cours des premières vingt-quatre heures.
On a également constaté, de manière concluante, qu'un bon bronchogramme est obtenu et que pratiquement tout l'iode est récupéré dans l'urine après 48 heures. Chez deux lapins, on a constaté qu'au cours des premières vingt-quatre heures 70% de l'iode sont émiminés dans l'utine, tandis que 20% sont excrétés au cours des secondes vingt-quatre heures, le restant étant éliminé un ou deux jours plus tard. Une dose de matière huileuse a été administrée à des rats par la voie buccale, en vue d'étudier le mécanisme d'élimination de la matière, dans le cas où elle autait été injectée par inadvertence dans l'oesophage. Après 24 heures, 25% de l'iode sont apparus dans l'urine, tandis que le reste a été retrouvé dans les matières fécales.
Aucune irritation n'a été observée lora de l'injection à des lapins, pas plus que l'on n'a remarquer'd'augmentation de la vitesse de resperation, telle qu'il s'en produit, lorsqu'on emploie de l'huile d'oeillette de pavot iodée ou de la diodone visqueuse.
Des essais cliniques ont été effectués avec les suspensions hui- leuses sur quelques 300 à 400 patients. Cesessais ont permis les observations suivantes :
1. Des bronchogrammee adéquats sont ?obtenus;; ces bronchogrammes sont.cependant moins denses que ceux obtenus en utilisant de l'huile d'oeillette de pavot iodée ; ceci constitue évidemment un avantage important, car une interprétation plus aisée des bronchogrammes est permise.
<Desc/Clms Page number 7>
2., L'élimination complète des composés a eu lieu après 3 à 5 jours.
3. Aucun effet toxique n'est observé, et
4. Aucun remplissage des alvéoles n'a lieu.
EXEMPLE 10.
Suspension aqueuse de l'ester n-propylique d'acide.
3,5-diiodo-4-pyridone-N-acétique.
La suspension a été préparée à partir des composants suivants : - ester n-propylique susdit 50% en poids/volume -carboxyméthylcellulose sodique 0,551 % " " - chlorure sodique 0,441 % " " -citrate sodique 0,735 % " " - alcool benzylique 1,125 % " " - Nonex 52 0,150 % " " - eau ad 100 %
L'ester est pulvérisa jusqu'à une dimensions particulaire moyenne d'environ 30 microns. Une solution de carboxyméthyl-cellulose sodique, de chlorure sodique, de citrate sodique, d'alcool benzylique et'de Nonex 52 dans la quantité requise d'eau et à l'état stérile est ajoutée à l'ester stérile en poudre.
Le tout est agité jusqu'à obtention d'une suspension unifor- me. ,
Essayée sur des lapins, la suspension aqueuse s'est révélée avoir un effet similaire à celui de la suspension huileuse de l'exemple 9, sauf qu'elle a causé une légère irritation.
En supposant que la dose clinique est de 12 cc de suspension pour l'homme, on a constaté chez les lapins, sur la base du poids du corps, que l'animal tolère jusqu'à 10 fois la dose clinique. A cette dose décuplée, l'animal meurt par submersion évidente du poumon.
La dose léthale L D 50 (dose léthale pour 50% des animaux traités) par voie intraveineuse chez la souris est de 400 mg/kg pour la suspension aqueuse; On a injecté, par voie intraveineuse, une dose de 120 mg/kg de suspension aqueuse à vingt souris, sans constater de mort. Ceci signifie qu'en supposant qu'il ne se produit aucune variabilité d'espèce, un homme tolèrerait au moins 17 cc d'une suspension à 50%e par injection intraveineuse. On comprendra que ceci constitue un essai drastique et les résultats montrent que la matière, administrée par la vpie normale, est relativement non toxique.
EXEMPLE Il.
On donne ci-après les résultats d'axamens de métabolisme sur des être humains. a) 22 cc d'une suspension aqueuse à 50% poids/vol. de l'ester n-propylique d'acide 3,5-diiodo-4-pyridone-N- acétique ont été injectés à un patient (H.H) par la membrane crico-thyroidienne. Pendant les 82 heures qui suivirent l'injection, l'urine a été recueillie à chaque évacuation. Les volumes ont été notés et des fractions aliquotes ont été analysées, en vue de déterminer la teneur totale en iode, par la méthode de White et Rolf (Proc. Soc . exp. Biol. N.Y. 45, 433 (1940 . Une élimination constante de métabolite contenant de l'iode à raison de 50% s'est produite pendant les premières 72 heures.
Des échantillons de produits, d'expectoration n'ont pas été recueillis. L'absence de tout retard dans 1'excrétion a été-révélé par l'apparition d'iode
<Desc/Clms Page number 8>
organique dans la première fraction d'urine évacuée, ce quipermet de sup- poser qu'aucune accumulation secondaire du produit radiologique et de son,' métabolite ne se produit dans l'organisme. Tous les échantillons ont été soumis à des essais, en vue de déterminer la présence d'iode libre (amidon) et d'ions iode ('amidon-nitrite). Les résultats de ces essais ont été néga- tifs. b) A un second patient (MH), on a injecté, par la membrane crico-thyroidien- ne, 20 cc de suspension huileuse, mais, dans ce cas, il n'a pas été possible de recueillir l'urine, pendant plus de 28 heures.
Pendant cette période, 25% de la dose ont été éliminés par le rein.
Le métabolite excrété a été identifié, quant à sa teneur en 3,5- diiodo-4-pyridone-N-acétate de sodium, par la méthode de Baker et Briggs (Proc. Soc. Chem. Ind. 62. 189 (1943)), comme suit :
20 cc d'urine (3,73 mg de I/cc) ont été rendus alcalins (PH :10) : et filtrés. Le filtrat a été saturé de chlorure sodique et le précipité résultant a été séparé par centrifugation. Les liqueurs-mères contenaient 8 gr de I/cc. Le précipité a été lavé à deux reprises avec de l'a saumure saturée et dissous dans l'eau distillée. Après ajustement du pH de la solu- tion résultante à 2,5, à l'aide d'acide chlorhydrique, il s'est précipité des cristaux blancs.
Une purification finale de la matière a été réalisée, en dissolvant les cristaux dans de l'eau bouillante et en refroidissant en. glacière pendant une huit. La matière solide obtenue a été ensuite séparée et séchée jusqu'à poids constant. / Le rendement a atteint 754 mg (I: 62.73%), ce qui représentait une récupération de 50% à partir de l'urine. L'analyse a donnée 20,40 % C, 1,06% H, 3,25 % N et 62,73 % I (Pour C7H5O3NI2, le calcul donne 20,76% G, 1,24 % H, 3,46 % N et 62,68 % I).
Le poids équivalent' de l'acide, titré avec une solution de NaOH normale, était de 403 (pour C7H5 O3NI2, le calcul donne 405). Les cristaux obtenus fondaient à 242 C (dé- composition), tandi que l'échantillon de laboratoire fondait similairement à 243 C. Aucun abaissement du point de fusion n'a été constaté en mélangeant les deux échantillons..
La epnfirmation du fait que l'urine ne contenait qu'un métabolite contenant de l'iode à été obtenue par des essais de dilution isotopique sa- tisfaisants.
(c) 10 gr de l'ester propylique à l'état solide ont été absorbés par un vo- lôntaire (B. B.) et des échantillons d'urine ont été recueillis pendant les 10 heures suivantes. Aucune nausée et aucune réaction secondaire n'ônt été observées. Dans ce cas également, des essais de dilution isotopique ont révélé qu'un seul métabolite contenant de l'iode (sel de sodium de l'acide de base) était présent dans l'urine.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.