BE697967A

BE697967A -

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Publication number: BE697967A
Authority: BE
Priority date: 1967-05-03
Filing date: 1967-05-03
Publication date: 1967-11-03

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Compositions thérapeutiques contenant certains estars de l'acide nicotinique. 

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   L'invention est relative à des compositions conte- nant des esters organique)!; et elle concerne,plus   particu-     lièrement,   des compositions contenant certains esters de l'acide nicotinique, 
On   adécouvert   que des mélanges de certains nicoti nates organiques et de l-hexyl-3,7-diméthlxanthine et en fait des nicotinstes de xylitol   eux-mêmes,possèdent     d'in-     téressantes   propriétés thérapeutiques, plus spécialement en relation avec des   désordres d'une   nature ou d'une orgine cir culatoire.

   Les effets thérapeutiques bienfaisant  3 peuvent   se d manifester de diverses manières,mais en particulier :  1 )par   un effet de   vaso-dilatation,   et   2 )par     l'influence   exercée   sur   le métabolisme de   lipides.   Parmi les troubles qui peuvent être soulagés, on peut citer athérosclérose claudication intermit tente, scérosed cérébrale, hypertension, et pellagre. En outre, on peut utiliser lesmélanges et composés en question comme ad- juvants dans les méthodes habituelles de traitement des désor- dres vasculaires de patients diabétiques.

   En raison de leurs propriétés, les mélanges et composés en question peuvent être aussi utilisés pour le traitement de   microthromboses   dont des patients d'un certain âge ont tendance à souffrir. Les propri- étés thérapeutiques des mélanges sont particulièrement exaltées,      plus spécialement lorsque les constituants s'y trouvent dans les.proportions relatives spécifiées   ci-après.   



   L'invention a donc pour objet,sous un premier aspect, des compositions comprenant de la l'-hexyl-3,7-diméthylxanthine et unester du type nicotinate d'un alcool polyhydrique dérivant d'un radical   ,alcoyle   ou cycloslcoyle, et, sous un second as pect, des nicotinates de xylitol eux-mêmes, 
Le xylitol est un composé   pentahydrique   dont la mo lécule possède la formule CH2OH(CHOH)3CH2OH et dont l'an 

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 quelconque ou plusieurs des   cinq   radicaux hydroxyle peuvent être   estérifiés.   On a toutefois   trouvé,jusqu'à   présent, que l'alcool doit de préférence être complète- ment esérifié, de sorte que le composé plus particulière- ment préféré, en vue de la mise en oeuvre de l'invention,. est à présent le pentanicotinate de xylitol. 



   D'une manière analogue, pour les compositions fai- sant également l'objet de l'invention, on préfère que la fraction alcoolique de la molécule des esters en question du type nicotinate soit complètement estérifiée. De plus, les alcools sont avantageusement   tétra,penta -ou   hexa-hydri- ques, et le mieux est qu'ils comportent de quatre à huit et plus avantageusement encore cinq ou six,atomes de carbone. 



   Quelques-uns d'entre eux correspondent à la formule brute 
CH2O)x dans laquelle x est le nombre enter 5 ou 6,mais in- dépendamment de cette formule,les alcools préférés-sont l'ino- sitol et le xylitol, d'autres exemples adéquats étant le glu- cose et le fructose. En outre, d'autres alcools ne répondant- pas à la formule brute ci-dessus mais qui sont utilisables en vue de la mise en oeuvre de l'invention sont, p.ex.le sorbitol, le mannitol et le   pentsérythritol.   Il ne faut pas perdre de vue que quelques-uns des alcools sont   optiquement   actifs,mais d'une manière générale   on  corde   la préférence à la forme que l'on peut se procurer le plus facilement. 



     Les   esters du type nicotinate particulièrement pré- férés pour les incorporer aux compositions en question sont, à présent, l'hexanicotinate d'inositol et de pentanicotinate de xylitol. 



   L'azote du cycle pyridinique des nicotinstes est suf- fisamment basique pour former des sels d'une manière analogue à la glycine. On accorde la préférence aux sels d'addition avec des acides, et des exemples avantageux sont les chlor- 

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 hydrates qui sont particulièrement solubles dans l'eau et peuvent donc former facilement des solu- tions aqueuses,. 



   Il est   considéré   comme plus particulièrement préférable que les compositions faisant l'objet de l'invention comprennent depuis environ 0,1 jusqu'à en-' viron 3,0 parties,.et plus avantageusement d'environ 0,25 à environ   1,0   partie, en poids de la l-hexyl-3,70- diméthylxanthine par partie de nicotinate particulier utilisé. Les propriétés thérapeutiques de ces composi- tions sont particulièrement exaltées jusqu'à un degré conside able 
Bien que /La dose des esters du type nicotinate dans les compositeur en question puisse varier consi-. dérablement,le mieux est hatituellement d'utiliser d'en- viron 30 mg à environ   300   mg de l-hexyl-3,7-diméthylxan thine par unité posologique pour un adulte ne unité po- sologique plus particulièrement préférée renferme environ 
150 mg de cette xanthine. 



   Pour les nicotinates de xylion eux-mêmes, la dose utilisable est en général d'environ 10 mg par unité poso- logique, et il convient d'en administrer depuis environ 200 mg jusqu'à environ 4.000 mg par jour   pour ..1   adulte,selon le composé particulier utilisé et selon le mon d'administra- tion utilisé. 



   Les compositions et composés faisant   l'obje:   e   l'in-   vention possèdent d'intéressantes propriétés thérapeut les et sont donc utilisables en pharmacologie Toutefois avant qu'ils puissent être utilisés en médecine, il est normalement nécessaire, en pratique, de leur donner des formes de pré-   sentation   pharmaceutiques en leur associant un véhicule ou support acceptable, 

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L'expression "véhicule ou support acceptable" telle qu'elle est utilisée au cours de la présente des- cription doit s'entendre comme désignant un véhicule ou support(ou au moins deux véhicules ou supports)approprié en vue de l'un quelconque des modes d'administration qui peuvent être utilisés avec les compositions et composés en question,

   étant entendu que l'on recourir qu'aux seuls véhicules ou supports acceptables avec l'ingrédient ¯ (ou les ingrédients)actif(s) utilisé(s). La portée de la susdite expression ne couvre donc pas celles des substances qui pourraient être dansgerauses plutôt que bienfaisantes, celles possédant un effet toxique ou nuisible de toute autre manière, ou celles tendant à gêner ou compromettre   l'activité   des composés en question. 



   La portée de l'invention s'étend donc, sous un autre 'de ses aspects, à des présentations pharmaceutiques contenant une composition telle que spécifiée ci-dessus,ou un nicotinate de xylitol lui-même,comme ingrédient actif en association avec un véhicule ou support acceptable pour un tel ingrédient actif. 



   Pour être administré par voie orale, l'ingrédient ac- tif peut être présenté sous la forme de poudres fines ou de granules contenant des agents diluants,dispersants et/ou do- tés d'activité superficielle. Le médicament peut être présen- té sous forme d'une potion en solution ou en suspension dans un véhicule ou support liquide convenable tel que de l'eau, un sirop ou une mile, et l'on peut aussi y incorporer des agents aromatisants,antiseptiques et/ou stabilisants de sus- pension ; ou sous forme de capsules ou de cachets à l'état sec ou en suspension non-aqueuse,lorsque   l'on   peut y incorporer   des agents de mise en suspension ; sous forme de tablettes   ou de   comprimés,lorsqu'on   peut aussi y incorporer des liants et/ou des lubrifiants.

   Les granules ou les comprimés peuvent 

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 être revêtus ou dragéfiés et les comprimée peuvent être entaillés pour en faciliter la fragmentation. 



   En vue de son administration par injection, l'ingrédient actif peut être présenté dans des réci- ,pients contenant une ou plusieurs doses   posologiques   unitaires en solutions ou suspensions aqueuses ou non- aqueuses stériles pour injection qui peuvent contenir des agents   anti-oxygène,tampon,   et/ou bactériostatiques; les suspensions pour injection peuvent aussi contenir des agents stabilisateurs de suspension   et/ou   épaississants. 



  On peut aussi préparer des solutions et suspensions pour injections extemporanées à partir de poudres et de compri- més stériles secs lorsqu'on peut y incorporer les agents ap- propriés. 



   En vue de l'administration par introduction dans des cavités du corps, on peut présenter l'ingrédient actif incor- poré à un véhicule de bas point de fusion propre à libérer l'ingrédient actif au niveau du site désiré. On donne habituel- lement à ces préparations la forme de suppositoires ou d'ovules, 
Les présentations préférées sont celles pour   l'adminis-   tration par voie orale, et plus spécialement sous forme de com-   primés,suspensions, capsules   et cachets. 



   Les compositions et formes de présentation contenant les ingrédients actifs en question peuvent être préparées . par tout mode opératoire permettant d'associer,notamment par mélange et malaxage,les divers composants constitutifs. 



   Ci-après sont donnés différents exemples, bien enten- du non limitatifs. 



     Exemple! -   Comprimés a Ingrédients : 

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 EMI7.1 
 
<tb> par <SEP> comprimé <SEP> pour <SEP> 1. <SEP> 000 <SEP> comprimés
<tb> 
<tb> "Ingrédient <SEP> actif" <SEP> 500 <SEP> mg <SEP> 500 <SEP> g <SEP> 
<tb> 
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mats <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 100 <SEP> g <SEP> 
<tb> 
<tb> Talc <SEP> 15 <SEP> mg <SEP> 15 <SEP> g <SEP> 
<tb> 
<tb> Acide <SEP> stéarique <SEP> 3 <SEP> mg <SEP> 3 <SEP> g <SEP> 
<tb> 
 
 EMI7.2 
 Stéarate dqàagnésimm 2 mg ,2 g 
 EMI7.3 
 
<tb> 620 <SEP> mg <SEP> 620 <SEP> g <SEP> 
<tb> 
 
L   'ingrédient   actif" est du pentanicotinate de   xyli-   tol seul, ou bien 350 parties en poids de pentanicotinate de xylitol ou d'hexanicotinate d'inositol et 150 parties en poids de   1-hexyl-3,7-diméthylxanthine.   



  (b)Mode de préparation ! 
On mélange une partie de l'amidon (75 g) avec la to- talité de 1 "ingrédient actif", et l'on humidifie le mélange avec une pâte à   10%   d'amidon faite avec une autre fraction de l'amidon (13 g) et un peu d'eau distillée. On passe le tout au travers d'un tamis comportant des ouvertures carrées mesu- rant 2,38 mm de côté pour former des granules que l'on sèche en les étalant sur un plateau à 40 c 
On passe ensuite les   granules,ainsi     sèches,au   travers d'un tamis comportant des ouvertures carrées mesurant 0,84 mm de côté et l'on ajoute le reste de   l'amidon,   le talc,l'acide stéarique et le stéarate de magnésium.

   On mélange bien le tout, puis on le comprime en comprimés pesant chacun 620   mg   en uti- lisant des poinçons plats biseautés de 12,5 mm. 



     Exemple 11 -   Suspension aqueuse 
 EMI7.4 
 (8 ) Irw:rédients : 
 EMI7.5 
 
<tb> Par <SEP> dose <SEP> Par. <SEP> litre <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> "Ingrédient <SEP> actif" <SEP> 500 <SEP> mg <SEP> 50,00 <SEP> g <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Le <SEP> carboxypolyméthylène <SEP> connu
<tb> 
<tb> sous <SEP> la <SEP> dénomination <SEP> "Carbopol
<tb> 
<tb> 934" <SEP> 25 <SEP> mg <SEP> 2,50 <SEP> g
<tb> 
 

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 EMI8.1 
 
<tb> p-hydroxybenzoate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> 1,00 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> p-hydroxybenzoate <SEP> de <SEP> propyle <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 0,10 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> p-hydroxybenzoate <SEP> de <SEP> butyle <SEP> 0,6 <SEP> mg <SEP> 0,06 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Sirop <SEP> de <SEP> sorbitol(70% <SEP> en <SEP> poids
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> par <SEP> poids,

  ou <SEP> 91% <SEP> en <SEP> poids <SEP> par <SEP> 7.0 <SEP> ml <SEP> 700 <SEP> ml
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> volume)
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Saccharine <SEP> (soluble) <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 0,10 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Cyclamate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> 1,00 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Agents <SEP> colorants <SEP> et <SEP> aromatisants <SEP> q.s. <SEP> q.s.
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 



  Hydroxyde <SEP> de <SEP> sodium(solution <SEP> à <SEP> 10%) <SEP> q.s.pour <SEP> dissoudre <SEP> le
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> "Carbopol" <SEP> et <SEP> donner <SEP> un
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> PH <SEP> d'environ <SEP> 6,5
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> 1000 <SEP> ml
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> * <SEP> Amaranthe <SEP> 0,003%
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Framboise("Eesiflo",Bush) <SEP> 0,15%
<tb> 
 
L' "ingrédient actif" est le même que celui utilisé dans   l'ex.I.   



  (b) Mode de   préparation :   
On mélange le sirop de sorbitol avec 200 ml d'eau dis- tillée, et l'on agite bien le mélange. On ajoute,à la solution, les p-hydroxybenzoates de méthyle, de propyle et de butyle,tout en continuant à bien agiter. On ajoute le "Carbopol" lentement et tout en agitant constamment. On chauffe ensuite le tout en continuant à agiter pour assurer la dissolution de tous les in- grédients. 



   On broie 1 "ingrédient actif" jusqu'à une dimension de particules de moins de 5 microns, et on l'ajoute à la solu- tion. On ajoute aussi le cyclamate de sodium à la solution, et l'on mélange bien chaque ingrédient jusqu'à ce que les poudres soient bien mouillées. On ajoute une portion de la solution d'hydroxyde de sodium pour obtenir un pH d'environ 6,0,puis 

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 on refroidit le tout jusqu'à 35 c 
A la solution refroidie, on ajoute les agents colorants et aromatisants ainsi que la saccharine, puis on mélange le tout et l'on ajuste le pH à 6,5 à l'aide de solution d'hydroxyde de sodium. 



   On ajoute le volume final à 1000   ml   par addition d'eau, et l'on mélange bien la suspension. 



    Exemple III - Capsules    
 EMI9.1 
 
<tb> Par <SEP> capsule
<tb> "Ingrédient <SEP> actif" <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 510 <SEP> mg
<tb> 
 
1 "ingrédient actif" est le même que celui utilisé dans   l'ex.I,   
On mélange intimement les deux ingrédients, puis on remplit chaque capsule en gélatine dure(taille n 0) avec 510 mg du mélange. 



     Exemple IV -   Cachets 
 EMI9.2 
 
<tb> Par <SEP> cachet
<tb> 
<tb> "Ingrédient <SEP> actif" <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Lactose <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> 1000 <SEP> mg <SEP> 
<tb> 
 
L'"ingrédient actif" est le même que celui utilisé dans   l'ex.I.   



   On mélange intimement les ingrédients et l'on remplit chaque cachet en "papier de riz" avec 1,0 g du mélange. 



   Les nicotinates de xyltol, qui en tant qu'intéressants composés nouveaux font eux-mêmes l'objet de l'invention,peuvent être préparés par mise en oeuvre de tout mode opératoire adéquat 

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 pour préparer des esters organiques. Les modes opéra- foires, en général, consistent essentiellement à faire , réagir du xylitol, ou un de ses .dérives fonctionnels, avec .de l'acide nicotinique ou un dérivé fonctionnel de cet acide. 



   Par conséquent, les composés en question peuvent être convenablement préparés en faisant réagir un sulfate de xylitol avec de l'acide nicotinique ou un de ses sels, Il est facile de préparer le sulfate de xylitol,au cours d'une opération élémentaire préliminaire, en faisant réa- gir du xylitol avec de l'acide sulfurique normal ou avec de l'acide chlorosulfurique,l'acide étant de préférence utilisé en excès pa r rapport à la proportion stoechiométri- que désirée.   Il est   inutile d'isoler le sulfate ainsi formé, et il est donc possible - par addition d'acide nicotinique ou d'un de ses sels au mélange réactionnel - d'obtenir direc- tement le nicotinate de xylitol correspondant désiré.

   Le sel de l'acide nicotinique est le plus avantageusement un nico- tinate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux,et plus spécialement du nicotinate de calcium. 



   Le mode opératoire préféré pour préparer les composés en question consiste toutefois essentiellement à faire réagir du xylitol avec de l'anhydride nicotinique ou un halogénure de nicotinoyle. Lorsqu'on se sert d'un halogénure de nicoti- noyle, on utilise de préférence le chlorure de nicotinoyle, et il est alors hautement avantageux d'incorporer au mélange réactionnel un agent capable de se lier aux acides et tel que de la pyridine, qui est en fait particulièrement préférée car elle agit également en tant que solvant. Il est en outre dési- rable d'effectuer la réaction à une température comprise entre 
 EMI10.1 
 ?0 C et 1500C. 

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   L'anhydride nicotinique et les halogénures de      nicotinoyle utilisés comme matières   premières   pour mettre en oeuvre le susdit mode opératoire préféré de préparation sont eux-mêmes convenablement préparés en faisant réagir de l'acide nicotinique et/ou un de ses sels, de préférence un nicotinate de métal alcalin, avec un halogénure de thionyle, de préférence du chlorure de thionyle. Lorsqu'il existe un excès de l'acide et/ou du sel, on obtient de l'anhydride comme produit intermédiaire,tandis que l'on obtient l'halogé nure de nicotinoyle correspondant si l'on opère avec des quan- tités sensiblement équimolaires des   réactif s,ou   de préférence avec un excès de l'halogénure de thionyle.

   Il est inutile d'i soler le produit intermédiaire à partir du mélange réactionnel et il est donc possible,par réaction d'acide nicotinique   et/ou   d'un de ses sels avec un halogénure de thionyle suivie   d'une   addition de xylitol,d'obtenir directement un nicotinate de cy litol. 



   Les nicotinates de xylitol qui sont ainsi formés peu- vent eux-mêmes être convertis en sels par réaction avec des susbstances appropriées capables de former des   sels.     @   réaction avec de l'acide chlorhydrique a pour résultat for mation des chlorhydrates correspondants. 



   Ci-après sont donnés quelques exemples, bien enter non limitatifs, de modes opératoires pour la préparation de tels   nicotinates   de   xylitol.   



     Exemple V -   Préparation de pentanicotinate dd xylitle en passant par   l'intermédiaire   du chlorure On ajoute 100 ml de chlorure de   thionyle à   une suspension de 
197,4   g(l,6   mole) d'acide nicotinique dans   300   ml de   chloro-   forme, dont la température s'élève jusqu'. 50 c On chauffe   le   mélange 2 heures à reflux.

   On chasse, par distillation soue vide, le chloroforme et   le   chlorure de thionyle en excès.   On   

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 ajoute ensuite à nouveau 200 ml de chloroforme,on re-   distille,puis   on ajoute ensuite encore 100 ml de chloro- forme que   l'on,   chasse ensuite par distillation, de sorte que finalement il ne reste pratiquement plus de chlorure de   thionyle.   ' 
On ajoute ensuite 28,8 g (0,189 mole) de xylitol, et   l'on   agite bien le mélange, On ajoute 160 ml de pyridine   qand   un échauffement initial jusqu'à 90 c s'est produit, On chauffe ensuite le mélange jusqu'à   130 C   et on le main- tient une heure à cette température,

   On verse ensuite la so- lution brune dans 3 litres d'un mélange d'eau et de glace, puis on traite le mélange pendant 20 minutes à 40 c par du charbon végétal. On ajoute lentement de l'ammoniaque diluée   (1:4)   à   25-30 C   jusqu'à pH 6,5-7,0; il se forme alors un sirop brun foncé que l'on fait cristalliser par addition de méthanol, On sépare le produit par filtration; on le lave avec du métha- nol jusqu'à ce qu'il soit propre,puis avec de l'éther diéthy- lique. 



   On obtient ainsi 67 g d'un produit brut.P.F.172-174 xc (rendement global - 52% calculé à partir du xylitol) que l'on fait recristalliser à partir d'un mélange alcool/acétate d'é thyle/chloroforme ; on obtient ainsi, avec un rendement de 75- 80%, un produit purifié de P.F.plus élevé : 176-178 c Une pu-. rification plus poussée d'un échantillon par chromatographie sur Florisil donne une substance   cristallisée   blanche P.F 
181-182 c 
Un titrage dans de l'acide acétique glacial anhydre avec de l'acide perchlorique donne un titre de   97,3%(azote   basique).

   L'analyse de l'azote au Kjedahl(azote total) donne 
99%   la   proportion d'acide nicotinique libre est négligeable, d'environ 0,007%. 

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 EMI13.1 
 x 1% E 1 cm ' 461,8(à 261 m zij ; par conséquent -E lcm x zoo 461,8 x 670 - 31.310 
10 
1% E lcm pour 1 "hexanicit"(pur recristallisé) - 420; par 
 EMI13.2 
 conséquent t - 420 x 810 - 34.020 
10 Analyse :calculé : C   62,03 ;   H 4,02 N 10,33% trouvé : 61,25 4,11   10,31   
Exemple VI - Préparation de pentanicotinate de xylitol en passant par l'intermédiaire de l'anhy- dride. 



  On ajoute 100 g. d'acide nicotinique à une solution de 45,5 g d'hydroxyde de potassium dans   100     ml   d'eau. On ajuste le pH de la solution à environ 7 par addition d'une nouvelle frac- tion de 2 g d'acide nicotinique. On ajoute la solution résul- tante à 5 litres d'acétone tout en agitant. Il se forme un précipité solide que l'on   filtre,lave   à l'acétone et sèche pour obtenir 105 g de nicotinate de potassium(rendement 82%). 



   On ajoute 78 g de chlorure de thionyle redistillé à une suspension agitée de 81 g d'acide nicotinique dans 200 m' de nitrobenzène redistillé, l'addition durant 10 minutes.   En   30 minutes, on chauffe progressivement le mélange réactionne jusqu'à la température de reflux à laquelle on le maintient une heure,après quoi on le refroidit. On ajoute 105 g de ni- cotinate de potassium. On chauffe le mélange résultant trois heures à reflux, on le refroidit jusqu'à 100 c puis on verse le mélange résultant dans 2 litres de benzène sec. On traite la solution benzénique par du charbon végétal,puis on la re- froidit. On sépare,par filtration, le solide résultant. On recueille un autre jet à partir du filtrat, et on le réunit au premier. On sèche l'ensemble du produit sous vide à 50 C et l'on obtient ainsi 122 g d'anhydride nicotinique,P.F. 



  118-120 c 

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On agite et l'on chauffe   4   heures au bain-marié un mélange de   30,75   g d'anhydride niccsirque,2,27 g de xylitol et 15   ml   de pyridine anh   @   On verse ensuite le mélange réactionnel dans 150 mo d'eau puis on rend alcalin à l'aide de carbonate de sodium. On   extrait   la couche hui- leuse par 3 fractions   @   60   ml   de chloroforme, on réunit les   extraits,on   les latecrois fois à l'eau, puis on sèche sur sulfate de magnés- anhydre.On chasse sous vide le chloro- forme et les tracte restantes de pyridine ; on obtient un   so -   lide résiduel que l'on fait recristalliser et que l'on traite par de charbon végétal dans du xylène bouillant.

   On sèche le produit dans une étuve à 50 c et l'on obtient ainsi 7 g de pentanicotinate de xylitol.P.F. 177-179 c   On   chauffe ce produit à reflux avec une solution al- coolique   d'hydroxyde   de potassium,puis on dose en retour   l'hy-.     drcxyde   en excès et l'on établit ainsi que le produit possède un poids équivalent de 139,4(valeur théorique 135,5). 



   Exemple VII -Préparation de pentanicotinate de xylitol en passant par l'intermédiaire du sulfate de xylitol. 



  On dissout 30,2 g(0,2 mole) de xylitol dans 750 ml d'acide sul-   furique   normal, puis on concentre la solution sous vide.   On   ajoute le liquide résultant à environ 500 ml d'eau et, tout en agitant continuellement, on ajoute 0,5 mole de nicotinate de calcium. 



   On rend le mélange légèrement alcalin par addition d'ammoniaque aqueuse, puis on filtre, On lave le résidu avec de l'eau sur le filtre. 



   Le pentanicotinate de xylitol,extrait à l'aide de   dioxanne   chaud, fond à 177-179 c 
Exemple VIII - Préparation de chlorhydrate de penta- nicotinate de   xyl,itol.   

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 EMI15.1 
 -On dissout 50 -g de pel\1'Jin1co.tinate de xylitol en le chauf- fant légèrement dans 250 ml de chloroforme,puis on refroidit la solution si cela apparaît nécessaire et l'on y   ajoute,,tout'   en agitant   énergiquement,   une solution à 20%,en poids par poids, de gaz chlorhydrique dans de l'alcool isopropylique; on prépare cette dernière solution en faisant passer HCl ga zeux dans le solvant jusqu'à ce que le gain de poids désiré ait été atteint.

   Il se forme des cristaux que l'on prépare par filtration,lave au choroforme à l'acétone et à l'éther, puis sèche à 60 c 
On dissout les cristaux secs dans de l'éthanol chaud, on ajoute du charbon, et l'on filtre la suspension. On ajoute de l'acétone au filtrat pour précipiter le chlorhydrate de pentanicotinate de xylitol, que l'on filtre,lave et sèche com- me ci-dessus. 



   Le produit se présente sous la forme d'une poudre blan che,très soluble dans   l'eau.soluble   dans le méthanol,légèrement 
 EMI15.2 
 soluble dans 16thano.,naia insoluble dans le chloroforme.116- ther et l'acétone. Ce produit est extrêmement hygroscopique. 



   Une solution aqueuse à   1%   de   coproduit   a un   pH   de 2,00 
Une solution à 1% dans KBr possède une courbe d'absorp tion, dans l'infrarouge,reproduite dans la figure unique du dessin ci-annexé ; on a porté en abscisses, en haut,le nombre d'ondes par centimètre, en bas la longueur d'onde en micron.; on a porté en ordonnées la   "transmittance",   ou coefficient de transmission exprimé en % 
Le P.F. de ce chlorhydrate est de 185-190 c 
 EMI15.3 
 $ Y N I3'I 1 I3 --",-,---------""",,"""""""---*8I 1.- Nicotinafea de xylitol. 



  2.- Pentanicetiaate de xylitol. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

3 Sels des composés suivant l'une ou l'autre des reven- iications précédentes. <Desc/Clms Page number 16>

4.- Sels suivant ls revendication 3, caractérisée en ce qu'ils sont des sels d'addition avec des acides, en particulier, les chlorhydrates, 5.- Chlorhydrate de pentanicotinate de xylitol.

6. - Procédé de préparation de composée suivant la reven dication 1, caractérisé er ce qu'on fait réagir du xylitol ou un de ses dérivés fonctionnels,avec de l'acide nicotinique ou un de ses dérivés fonctionnels.

7,,- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que le dérivé fonctionnel du xylitol est le sulfate de xylitol, 8 Procédé suivant l'une et/ou l'autre des revendica- tions 6 et 7. caractérisé en ce que le dérivé fonctionnel de l'acide nicotinique est un des sels de cet a cide.

9.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que le sel de l'acide nicotinique est un sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux.

10.- Procédé suivant la revendication 9. caractérisé en ce qu'on utilise du nicotinate de sodium.

Il,. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir du xylitol avec de l'anhydride nicotinique ou un halogénure de nicotnoyle 12.- Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en .,ce que 1 hal.génure de nicotinoyle utilisé est le chlorure de nicotinoyle.

13 Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'on opère en présence d'un agent capable de se lier aux acides.

14 Procédé suivant la reveication, 13, caractérisé en ce que l'agent susdit est la pyridine 15 Procédé suivant l'une ou l'autre dee revendications 11 à 13 caractéris en de qu'on opère en présence d'un solvants <Desc/Clms Page number 17> 16 Procédé suivant l'une ou l'autre de$ revendications 11 à 15 caractérisé ep ce qu'on opère à une température al lant de 70 c à 150*0* 17 Procédé suivant l'une ou feutre des revendications 11 à 16,

caractérisé en ce que l'anhydride nicotinique ou les halogénures de nicotinoyle se préperent en faisant réa- gir de l'acide nicotinique et/ou un de ses sole avec un halogénure de thionyle 18.- Procédé suivent 34 revendications 17 caractérisé en ce que le sel de l'acide nicotinique est un gel de métal alcalin.

19.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 17 et 18, caractérisé en ce que l'halognénure de thionyle est le chlorure de thionyle.

20.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 17 à 19 caractérisé en ce qu'on opère en présence d'un ex- cès d'acide et/ou de ses sels de manière à obtenir l'anhydride.

21.- Procédé suivant l'un$ on l'&utre des revendications 17 à 19,caractérisé en ce qu'on opère en présence de quantités sensiblement équimolaire des réactifs ou en présence d'un ex- oés d'halogénure de thionyle de manière à obtenir un helogé nure de nicotinyle 22.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 11 à 21, caractérisé en ce qu'on opère en continu sans isole ment,de l'anhydride nicotinique et/ou de l'halogénure de ni- cotinoyle intermédiaires.

23,- Procédé suivant la revendication 22, caractérisé en 'ce qu'après réaction de l'acide nicotinique et/ou un de ses sels avec un halogénure de thionyle, on ajoute du xylitol de manière à obtenir directement un nicotinate de xylitol.

24 Procédé de préparation de composée suivant la revendi- cation 3, caractérisé en ee qu'on fait réagir les nicotinates de xylitol avec des substances capables de former des sels <Desc/Clms Page number 18> EMI18.1 avec ces composés, ' 25.- Procédé de préparatian do ocmpooés h1.,q re vendicat10n 4, caractérisé en ce qu'on fait réestr les nt- eoiînotes de xylitol avec des ao1d:"ÍI#I de manière là 1 obten'1r . les sels cPaddit10ft dtacide torreepôndantef X6f Procédé coraet4risé -i ce qu'on uili8e Itgelde chlor- h)'c1riq., de manière à obteX\1r les chlorhydrates 21..

Compositions pharmaceutique coào%ériaéoa en ce qu'elles comprenr.er.t de la 1-Xexyl-o#7-dlWthyl nthîne et un êattr du type n1cotiute d'nn slaool polyhydrque camp or.' târkt un radical fondamental alcoyle ou 1 108100,.le.

28.-' o#positioM suivant la revend1c.tion 2 cafecter nées en ce que le nicotinate est le nicot1nete dé xylitÓl, . de préférence du pentanicotinate de xylitol,.

' 29,- Compositions suivant l'une ou l'autre des revendica- tions 27 et 28e caractérisées en ce que (0) la fraction al- coolique de la molécule de aicotinate est cômplètement este- riflée ; *9 (b) l'alcool est tétr8-,pen%aà ou hexs-bydrique; (c) 'le molécule de l'alcool comporte de quatre à huit, et de pré- têrence cinq ou six atomes de carbone*- (d) l'alcool est choisi parmi le groupe constitué par in8itol,x11itol,gluco8e,rructo8e, sorbitol,mannitol et pentadrythritol., (e) le ni%ÉéinB%e est de l'hexenicotinate d'inositol ou du pentanicotinate de xylitol ;

Il ael <r (f) le nicotinate se trouve sous la .tormo, dtun/itaddition avec un acide, et plue spécialement d'un chlorhydrate ;(g) la com- position contient d'environ 0,1 à onvîrt>o 3,0 partiel, et plus avantageusement d'environ 0,2$ à environ 1,0 partie., en poids de 1:-nexyl...),7...dimétby1x&Atbine poP partie d poids de nicotiw no%e. , 30 Compositions suivant l'une ou iliutre des revel\d1ca- tions 27 à 29, caractérisées on ce qu'on utilise avantageuse- ment les chlorhydrates des nicoticates de 11tola au lieu des <Desc/Clms Page number 19> EMI19.1 :

c.,'O',.xla'8 elXrfi.âilti8' 31.- Forme de préparations pharmaceutiques des compo- sitions suivant l'une ou l'autre des revendications 27 à 30 ou des composés suivant l'une ou l'autre des revendica tions 1 à 5, obtenue en ajoutant à l'ingrédient actif,forme par EMI19.2 . ? compositions ou les composas précizês, un ou plusieurs aJ'lvnts,support3 t3r,/ou diluants pharmaceutiques solides eu liquides non toxiques,physiologiquement acceptables.

3hE.- Forme de prépsrations pharmaceutiques suivant le revendication l, caâ ac;ër3.aëe en ce que c'est une poudre 1;";e, une masse de grl.lliules, une potion, me c;> u'.e, un q chet, un comprimée une solution ou une 'iu!3pl.r.ion injec- v8ble, un euppoaïtoîre, ou un ovule.

35 Fonne de préparations pharmaceutiques suivant la revendication 32, caractérisée en ce qu'elle contient d'en- EMI19.3 viron 30 mg à environ 300 mg; et de préférence --nv-.1ki,on 1550 mg, de 1-h-xyl-3,7--dimétliylxanthine et/ou elle contient d'environ 100 mg à environ 1.000 mg d'un nicotinate de xylitol.

34.- Composés, en substance, tels que décrits plus haut, notamment dans les exemples.

35.- Procédés, en substance tels que décrits plus haut, notamment dans les exemples.

36.- Compositions et formes pharmaceutiques, en substance, telles que décrites plus haut, notamment dans les exemples.