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AGENTS DE CONTRASTE POUR RAYONS X.
La présente invention, concerne des agents de contraste pour rayons X et leur fabrication, en particulier de nouveaux acides 3-acylamino 2.4.6- tri-iodo benzoïques dont le groupe N-acylique provient d'un acide carboxylique polybasique ainsi que des sels, esters et amides de tels acides.
En faisant réagir l'acide 2.4.6-tri-iodo 3-amino benzoïque avec des halogénures d'acides carboxyliques polybasiques, en particulier d'acides bibasiques comme l'acide carbonique ou les acides dicarboxyliques ou encore avec des halogénures de tels acides partiellement estérifiés ou partiellement amidifiés, le groupement d'amide portant ou non des substituants sur l'atome d'azote, on obtient des composés qui, lorsqu'on part d'acides bibasiques,répondent à la formule générale :
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dans laquelle :
n désigne 0, 1, 2, 3 ..... jusque 20, r " O, 2, 4, 6 ,,,,, jusqu'à. 20, 2n-r devant être supérieur ou égal à 0, si n désigne un nombre pair, et devant être supérieur ou égal à 2, si n désigne un nombre impair, x " 0 ou 1 et
R " le groupe
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un groupe hydroxylique, un groupe hydroxy-alcoylique ou un groupement d'amide sans substituant ou avec un ou deux substituants.
Lorsqu'on utilise un acide à plus de deux groupes carboxyliques, un atome d'hydrogène du groupe CnH2n-r doit être remplacé dans la formule 1 par -COR pour chaque groupe carboxylique supplémentaire.-
La demanderesse a trouvé que ces substances étaient de bons agents de contraste pour rayons X ; il est particulièrement intéressant de trouver, dans les corps de la classe qui fait l'objet de l'invention, des représen- tants des trois catégories les plus importantes d'agents de contraste;
cer- tains dérivés, de préférence ceux qui ne comportent qu'une fois le reste de l'acide tri-iodo amino benzoique sont avant tout de bons agents de con- traste pour les reins, étant donné leur mode d'élimination alors que d'au- tres, de préférence ceux qui possèdent deux fois le même reste, sont de remarquables agents éminemment non toxiques pour la cholésistographie par suite de leurs propriétés d'élimination différentes et que d'autres enfin, dans la classe faisant l'objet de l'invention, sont particulièrement recom- mandés pour la vasographie en raison de leur propension à former des émul- sions ou des suspensions stables.
En outre, les dérivés d'anilides d'acides ayant un groupement d'ester des représentants inférieurs ou moyens constituent d'importants produits intermédiaires pour la préparation des acides anilido-carboxyli- ques libres que l'on peut obtenir facilement par saponification et qui eux-mêmes sont de bons agents de contraste pour les reins.
Les composés objet de la présente invention peuvent être utilisés sous la forme de leurs sels, notamment de leurs sels alcalins ou des sels qu'ils donnent avec des bases organiques non toxiques.
La demanderesse a en outre trouvé que les possibilités d'utilisa- tion de N-dérivés des acides 2.4.6-tri-iodo 3-amino benzoïques comme agents de contraste pour rayons X n'étaient pas limitées aux composés répondant à la formule citée en premier lieu car il s'est révélé qu'outre les groupes carboxyliques des chaînes latérales reliées par l'azote ou au lieu de ces groupes, les groupes carboxyliques juxtanucléaires pouvaient subir des mo- difications fonctionnelles.
Par exemple, on peut remplacer -COOH par -COR", R" pouvant avoir de préférence la signification indiquée ci-dessus pour R. Cependant conformément à l'invention le concept de cette modification fonctionnelle ne doit en aucune manière etre aussi étroitement limité mais plu- tòt il doit englober certaines modifications voisines de R que l'on peut traduire par exemple par le choix de certains restes alcoyliques pour les groupes hydroxy-alcoyliques ou les groupes d'amides comportant des substi- tuants; c'est ainsi que l'on peut choisir pour R :-O,CH2.CH2 .NH2 ou
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-O.Cl?.Cll.Nl CH3 ou encore NH.CH.CHZ.OH ou -NH.CH2.CU2.0Ac ou encore CH3
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-NH.CH2.CC)OH ou NXeGHeGOOCH3 ou des groupements analogues.
On peut préparer ces composés à partir de l'acide tri-iodo amino benzoïque, d'une manière tout à fait analogue à celle que l'on utilise pour les composés précédemment cités, selon des procédés connus, l'ordre de succession des réactions exécutées étant en principe indifférent. On effectue d'abord par exemple la transformation fonctionnelle du groupe carboxylique par exemple en groupe carboxy-alcoylique et l'on soumet le groupe d'amine libre du dérivé acide de l'acide tri-iodo amino benzoïque, obtenu ainsi ou de toute autre manière, aux réactions décrites à propos de l'acide carboxylique libre avec les dérivés déjà indiqués d'acides carboxyliques polyba- siques.
De préférence toutefois, on n'effectue la transformation fonctionnelle du groupe carboxylique qu'en second lieu en traitant les produits mentionnés au début du présent mémoire après coup avec des agents qui, d'une manière connue, conviennent à la transformation d'acides carboxyliques
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en leurs esters, amides ou dérivés analogues.
D'une manière particulière- ment avantageuse, on transforme d'abord les acides carboxyliques, par exem- ple par traitement avec des réactifs tels que le chlorure de thionyle, des halogénures de phosphore ou des substances analogues, en halogénures d'aci- des correspondants puis, selon le produit final que l'on veut obtenir, on fait réagir ces halogénures, à volonté, avec des alcools ou amines appro- priés car le groupe carboxylique, par suite d'empêchements stériques, ne se prête que difficilement à une estérification directe. Le cas échéant, on peut ensuite libérer des groupes carboxyliques du radical N-acylique ayant subi des transformations fonctionnelles, par saponification partiel- le.
Iic également, les composés peuvent être utilisés sous la forme de leurs sels non toxiques, dans la mesure où ils contiennent encore des groupes acides susceptibles de former des sels.
La demanderesse a en outre trouvé que la possibilité de substitu- tion d'atomes d'hydrogène des groupes -(CnH2n-r)- n'était pas limitée à la substitution par -COR. On obtient également des agents de contraste pour rayons X utilisables en n'exécutant pas cette substitution desdits atomes d'hydrogène ou en l'exécutant non seulement par le groupe COR mais encore d'autres manières, au moyen par exemple d'hétéro-atomes tels que des atomes d'halogènes notamment d'iode ou de groupes fonctionnels contenant des hétéro-atomes tels que des groupes.hydroxyliques, carbonyliques ou aminés ou encore en faisant subir à COR des modifications fonctionnelles. On peut également former des noyaux hétérogènes au moyen d'atomes polyvalents tels que 0 et S ou de groupes hétérogènes tels que -NH-, par action sur deux atomes de carbone différents.
La préparation de tels composés s'effectue en principe de la même manière que celle des composés précédemment mentionnés. Lorsque le groupe carboxylique du noyau ne doit pas subir de modifications fonctionnelles, on fait réagir le groupe d'amine de l'acide tri-iodo amino benzoïque avec les dérivés d'acides correspondants, par exemple avec des halogénures d'acides, des anhydrides, des halogénures d'acides partiellement estérifiés ou des halogénures d'acides partiellement amidifiés portant ou non des substituants sur l'atome d'azote, dérivant des acides carboxyliques polybasiques ayant subi les substitutions voulues avec des halogènes ou les groupes fonctionnels mentionnés ci-dessus.
Le cas échéant, les substituants primitifs des acides carboxyliques polybasiques peuvent n'être transformés qu'après l'acylation du groupe aminé en les substituants désirés, ce que l'on peut faire par exemple en libérant après coup par saponification ménagée un groupe hydroxylique qui avait tout d'abord été protégé par acétylation ou en procédant de manière analogue. Si le. groupe carboxylique du noyau doit subir une modification fonctionnelle, on exécute celle-ci de préférence après l'acylation du groupe d'amine., avantageusement en passant par l'halogénure d'acide. Toutefois, le processus inverse, c'est-à-dire l'acylation sur l'azote de dérivés de l'acide tri-iodo amino benzoïque déjà préparés, ayant subi de la manière voulue la transformation du groupe carboxylique, est possible.
Dans toutes ces réactions, il peut être indiqué de protéger d'une manière connue les groupes sensibles, par exemple d'estérifier provisoirement les groupes hydroxyliques libres lors de la préparation de l'halogénure d'acide, par une réaction intermédiaire.
Enfin, la demanderesse a trouvé que l'on pouvait aussi obtenir des composés utilisables en interrompant une ou plusieurs fois la chas-ne carbonée des groupes CnH2n-r par des hétéro-atomes polyvalents tels que des atomes d'oxygène et de soufre ou par des groupes hétérogènes tels que -NH ou -NR', R' désignant un radical organique arbitraire, ceci en plus de l'introduction de substituants ou au lieu de cette introduction.
On peut obtenir des composés de ce genre par des procédés connus, par exemple, par réaction de l'acide tri-iodo-amino benzoïque (ou de ses dérivés obtenus par modification fonctionnelle du groupe carboxylique) avec des dérivés appropriés d'acides carboxyliques polybasiques dont la chaîne
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carbonée est interrompue de la manière voulue par des hétéro-atomes, tels que l'acide diglycolique HOOC.CH2.O.CH2.COOH, l'acide thio-diglycoliqué
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HOOC.CHZ.S.CH.C00H, l'acide di-thio-diglycolique HOOC.CH2S.S.CH2.COOH, l'a- cide pipérazyl-N-N'-diacétique
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HOIDC.GH2.N C,12 Ce '* N.Cl?.COOH autres acides anaHOQG.GH.N' /N.cIf.cOOH et autres acides ana- ". ¯2 ¯2"'/ logues.
EXEMPLE 1 :
On fait bouillir à reflux, pendant 5 heures, 50 g d'acide 2.4.
6-tri-iodo 3-amino benzoïque dans 500 cm3 de benzène avec 10 g de chlorure de malcnyle. Après refroidissement, on essore à la trompe le résidu obte- nu, on le dissout dans de la lessive de soude caustique et on le précipite avec de l'acide chlorhydrique étendu. On fait recristalliser dans du mé- thanol la di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) brute de l'acide malonique.
On en recueille 32,2 g. Elle fond à 255 avec décomposition.
EXEMPLE 2 : On chauffe, pendant 12 heures au bain-marie bouillant, 36 g de chlorure d'acide succinique dans 400 OM3 de toluène avec 112,5 g d'acide tri-iodo amino benzoïque. Après refroidissement, on essore à la trompe le précipité qui s'est formé, on le dissout dans de la lessive de soude caus- tique et on le précipite avec de l'acide sulfureux. On fait d'abord bouil- lir la di-(3-carboxy 2,4.6-tri-iodo anilide) brute de l'acide succinique avec du méthanol pour la purifier puis on recueille le sel de pyridine re- lativement peu soluble par dissolution et précipitation dans la pyridine sèche que l'on additionne d'acide chlorhydrique étendu. On recueille 46,2 g de produit pur qui fond à 306-308 avec décomposition.
EXEMPLE 3 :
On chauffe au bain-marie bouillant, pendant 8 heures, 50 g d'aci- de tri-iodo amino benzoïque avec 50 cm3 de chlorure d'éthanoyloate d'éthyle.
Après refroidissement, on essore à la trompe le précipité qui s'est formé et l'on obtient le 2.4.6-tri-iodo 3-carboxy-phénylamido oxalate d'éthyle pur, par recristallisation dans le chloroforme. On recueille 48,7 g de pro- duit qui fond à 235-236 avec décomposition.
Pour le saponifier, on laisse reposer la nuit durant 19 g de l'es- ter mentionné ci-dessus, dans 200 cm3 d'une lessive de soude caustique bi- normale et l'on précipite l'acide avec de l'acide chlorhydrique étendu. On fait recristalliser l'acide 2.4.6-tri-iodo 3-carboxy-phényl-amido oxalique brut dans l'alcool. On en recueille 12,5 g. Il fond à une température de 216-219 avec décomposition, EXEMPLE 4 :
On fait bouillir à reflux, pendant 12 heures, 50 g d'acide 2.4.6- tri-iodo 3-àmino benzoique dans 200 cm3 de benzène avec 4,1 g de chlorure d'oxalyle; après refroidissement, on fait bouillir le résidu obtenu, d'a- bord avec environ 500 cm3 d'éther puis avec environ 500 cm3 de méthanol.
On dissout la di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) brute de l'acide oxali- que dans de la lessive de soude caustique, pour la purifier, on la filtre avec du charbon et on la précipite avec de l'acide chlorhydrique étendu.
On en recueille 42,6 g ; elle fond à 350-351 avec décomposition.
EXEMPLE 5 :
On dissout 125 g d'acide 2.4.6-trik-iodo 3-amino benzoique dans 250 cm3 de chlorobenzène et on y ajoute goutte à goutte 15 g de dichlorure
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d'acide adipique entre 110 et 130 . Lorsque le dégagement d'acide chlorby- drique a cessé, c'est-à-dire au bout d'environ 2 à 3 heures, on essore à la trompe, à chaud, la di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) brute de l'a- cide adipique, on la lave avec du chlorobenzène, on la fait bouillir avec du méthanol et on la dissout, pour la purifier, dans la quantité de lessi- ve méthanolique de soude caustique nécessaire à la neutralisation ; onla filtre avec du charbon et on la précipite avec de l'acide chlorhydrique é- tendu. On en recueille 82,3 g; elle fond à 306-308 avec décomposition.
EXEMPLE 6 :
On fait bouillir à reflux, pendant 20 heures, 88 g d'acide 2.4.6- tri-iodo 3-amino benzoïque dans 200 cm3 de benzène avec 12 g de chlorure de subéryle. Après refroidissement, on fait d'abord bouillir le résidu ob- tenu avec de l'éther puis on le dissout dans de la lessive de soude causti- que, on le filtre avec du charbon et on le précipite avec de l'acide chlor- hydrique étendu. Après recristallisation dans le méthanol, on recueille
55,4 g de di-(3-carboxy 2. 4.6-tri-iodo anilide) pure de l'acide subérique, qui fond à 244-246 avec décomposition.
EXEMPLE 7 :
On fait bouillir à reflux, pendant 15 heures, 80 g d'acide 2.4.6- tri-iodo 3-amino benzoïque dans 200 cm3 de benzène avec 11,7 grammes de di- chlorure d'azélayle. Après refroidissement, on fait bouillir le résidu ob- tenu avec de l'éther, on le dissout dans une lessive de soude caustique, on le filtre avec du charbon et on le précipite avec de l'acide chlorhydri- que étendu. Après recristallisation, on recueille 62,4 g de di-(3-carboxy
2.4.6-tri-iodo anilide) pure de l'acide azélaïque qui fond à 238-239 avec décomposition.
EXEMPLE 8 :
On dissout à chaud 52 g d'acide tri-iodo amino benzoïque dans 320 cm3 de chlorobenzène anhydre et l'on chasse par distillation environ 60 cm3 de solvant. Ensuite, on ajoute goutte à goutte, en faisant bouillir à reflux et en agitant, 22 g de chlorure d'hexanoyloate d'éthyle et l'on continue à chauffer pendant 3 heures. On essore à la trompe, à chaud, le précipité formé, on le lave avec du chlorobenzène, on le met en suspension dans de l'éther de pétrole, on le lave deux fois et on l'essore à siccité.
On recueille 58 g de 3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide de l'adipate acide d'éthyle fondant à 175-177 . On peut purifier encore ce composé en le dissolvant dans une solution de bicarbonate de sodium et en le reprécipitant à l'aide d'acide chlorhydrique. On dissout 50 g de l'ester brut obtenu comme décrit ci-dessus, dans 170 cm3 de solution normale de soude caustique et l'on chauffe, pendant 1 heure 1/2, à 60 . Après refroidissement, on précipite à l'aide d'acide chlorhydrique étendu, et, après essorage à la trompe, on lave le précipité avec aussi peu d'eau que possible jusqu'à ce qu'il soit exempt de chlore. On recueille 46,2 g de mono-(3-carboxy 2.4.6-triiodo anilide) de l'acide adipique, fondant à une température de 252 à 257 .
EXEMPLE 9 :
A 150 g d'acide triiodo-amino benzoïque dissous dans 750 cm3 de chlorobenzène sec, on ajoute 50 cm3 d'une solution à 20% de phosgène dans le toluène et l'on fait bouillir, pendant 12 heures, à reflux; on essore à la trompe à chaud le précipité formé, on le traite avec de l'éther, on le dissout dans une lessive méthanolique de soude caustique et on le précipite au moyen d'acide chlorhydrique. La N.N'-di-3-carboxy 2.4.6-tri-iodo phényl) -urée fond à 265-267 .
EXEMPLE 10 :
A 103 g d'acide tri-iodo-amino benzoïque dissous à chaud dans 600 cm3 de chlorobenzène sec, on ajoute goutte à goutte, durant une demi-
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heure, 11,7 g de trichlorure d'acide tri-carballylique dilués avec 30 em3 de chlorobenzène sec, puis, au bout de 50 minutes, on porte-à l'ébullition.
Après refroidissement, on filtre à la trompe le précipité formé et on le dissout dans une solution normale de soude caustique. On traite la solution avec du noir animal, on la filtre et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à ce que le pH soit égal à 1. On extrait deux fois à l'éther le précipité qui se forme, pour éliminer la matière de départ. Il reste une poudre légèrement jaunâtre qui fond à 234-237 avec décomposition et qui est constituée par la di-(3-carboxy 2. 4.6-tri-iodo anilide) de l'acide tricarballylique.
EXEHPLE 11 :
On dissout 5,7 g de di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique dans 25 cm3 de chlorobenzène et on y ajoute 50 cm3 de chlorure de thionyle. On chauffe la solution au bain-marie bouillant jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus d'acide chlorhydrique. On chasse alors l'excès de chlorure de thionyle par distillation et à la di-(3-chloro-carbonyl 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique restée en solution dans le chlorobenzène, on ajoute 10 cm3 de méthanol et l'on chauffe à reflux. Après distillation du solvant dans le vide, il reste la di-(2.4.6-trio-iodo 3-carbométhoxy anilide) de 1.'acide adipique que l'on peut faire recristalliser dans le métha- nol. Elle fond à une température de 98 à 103 avec décomposition.
On en recueille 3,6 g.
EXEMPIE 12 :
On dissout à chaud, en agitant, 103 g d'acide tri-iodo-amino ben- zoique dans 250 cm3 de chlorobenzène et l'on chasse par distillation, sous vide peu poussé, à une température de 80 à 100 , environ 100 cm3 de chlorobenzène contenant de l'eau.. On refroidit le résidu de distillation à 25 et on y ajoute 170 cm3 de chlorure d'oxalyle. Le mélange de réaction s'échauffe d'abord de lui-même, on le chauffe ensuite graduellement à reflux jusqu'à 95 , jusqu'à ce que la solution devienne presque limpide. On chasse alors le chlorure d'oxalyle en excès et la majeure partie du chlorobenzène, par distillation sous vide léger.
On dissout le résidu de distillation dans un litre d'éther absolu et on le distille, mélangé à 60 g de di-éthylamine, sur du sodium; on y ajoute 200 cm3 d'éther absolu et l'on chauffe pendant une demi-heure au reflux. On essore à la trompe le précipité formé et on le lave à l'éther. On recueille 119 g. Après dissolution dans la soude caustique et précipitation dans l'acide chlorhydrique,on recueille 76 g de produit fondant à 224-225 avec décomposition. On peut purifier encore en passant par le sel de sodium du composé que l'on relargue de sa solution
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aqueuse à l'aide de c-lilorure de sodium.
La N.N-di-éthyl-N'-(3-carboxy 2.4.6- tri-iodophényl)-diamide de l'acide oxalique, libérée du sel de sodium à l'aide d'acide chlcrhydrique étendu, fond à 240-241 avec décomposition.
EXEMPLE 13 :
On chauffe, à 130 , 300 cm3 de chlorobenzène anhydre avec 110g de chlorure d'adipyle et on y ajoute peu à peu 155 g d'acide tri-iodo-amino benzoïque soigneusement séché. Après refroidissement, on extrait le mélange avec une solution demi-normale de soude caustique. On épuise à l'éther la couche aqueuse alcaline, on la débarrasse complètement de l'éther et on l'introduit dans de l'acide chlorhydrique en excès (1 : 3). Le précipité formé est essentiellement constitué par de la mono-(3-carboxy 2.4.6-tri- iodo anilide) de l'acide adipique et contient un peu de la di-anilide correspondante. On sépare ces deux produits de réaction par dissolutions dans la soude caustique et précipitations par l'acide chlorhydrique répétées, la dianilide précipitant la première.
Après deux dissolutions et précipitations, la mono- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique a un point de fusion de 245-247 que l'on peut élever le cas échéant, en répétant le même procédé de purification, à la valeur finale de 252 à 257 .
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EXEMPLE 14 :
On dissout 100 g d'acide 2.4.6-tri-iodo-amino benzoïque dans
750 cm3 d'éther absolu; on y ajoute un mélange de 30 g d'isocyanate de phényle et 750 cm3 d'éther absolu et l'on chauffe à reflux pendant 7 heures.
On filtre à la trompe le précipité formé, on le lave à l'éther et on le dissout dans la soude caustique puis on le précipite à l'acide chlorhydri- que. Il fond à 245 avec décomposition. On recueille 104 g de N-phényl-N'- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo phényl)-urée.
EXEMPLE 15 :
On dissout 15,75 g d'acide 2.4.6-tri-iodo-3-amino benzoïque dans
60 cm3 de chlorobenzène chaud et, lentement, en maintenant le mélange à une légère ébullition, on ajoute goutte à goutte une solution de 3,41 g de di-chlorure d'acideÓ -dibromo-adipique dans 20 cm3 de chlorobenzène.
Apres environ 5 heures, le dégagement d'acide chlorhydrique a cessé et l'on essore à la trompe la di-(3-carboxy 2. 4.6-tri-iodo anilide) brute de l'a- cide Óss -dibromo adipique. On la traite encore plusieurs fois avec de l'éther pour la purifier et on la fait recristalliser dans le méthanol. Elle fond à 251-253 avec décomposition. On en recueille 9,5 g.
EXEMPLE 16 :
On dissout à chaud 213 g d'acide tri-iodo-amino benzoïque dans
850 cm3 de chlorobenzène sec et on y ajoute goutte à goutte,à l'ébullition,
50 g de dichlorure d'acide anhydro-méthylène citrique. On essore à la trom- pe à chaud le précipité formé et on le fait bouillir plusieurs fois avec de l'éther. On dissout le produit brut (105 g) dans une solution saturée d'urée dans le méthanol. On acidifie légèrement et l'on clarifie la solu- tion trouble avec de l'acide chlorhydrique (1 : 5). En ajoutant suffisam- ment d'eau à la solution limpide, on obtient la di-(3-carboxy 2.4.6-tri- iodo anilide) de l'acide anhydro-méthylène citrique, qui se présente sous la forme d'une poudre incolore fondant à 250-252 .
EXEMPLE 17 :
On verse 5,6 g de dichlorure d'acide thio-diglycolique, goutte à goutte, dans une solution bouillante de 50 g d'acide 2. 4.6-tri-iodo-3- amino benzoïque dans 100 cm3 de chlorobenzène. Au bout d'environ 3 heures, le dégagement d'acide chlorhydrique a cessé. On essore à la trompe la di- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) brute de l'acide thio-diglycolique pré- cipitée et on la lave à l'éther. Pour le purifier, on dissout ce composé dans une solution normale de soude caustique, on le filtre sur du charbon et on le précipite avec de l'acide chlorhydrique. Il fond à 263-265 avec décomposition; on en recueille 26,3 g.
EXEMPLE 18 :
On dissout à chaud 54 g d'acide 2.4.6-tri-iodo-amino benzoïque dans 250 cm3 de chlorobenzène sec; on y ajoute, goutte à goutte, 8,5 g de dichlorure d'acide diglycolique et l'on chauffe une demi-heure encore au reflux. On essore à la trompe le précipité formé et on le lave avec un peu de chlorobenzène puis avec beaucoup d'éther de pétrole. On purifie le pro- duit brut par dissolution dans une solution de soude caustique et précipi- tation par l'acide chlorhydrique. La di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) pure de l'acide diglycolique fond à 290-292 avec décomposition. On en re- cueille 22,5 g.
EXEMPLE 19 :
A 20 g d'acide 3-chloro-acétylamino 2.4.6-tri-iodo benzoïque, on ajoute une solution de 14,5 g de pipérazine dans 140 cm3 d'alcool, on laisse reposer 24 heures à la température du local, puis on chauffe 2 heu- res au bain-marie bouillant. On essore à la trompe le précipité formé de
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di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide pipérazine N.N'-di-acéti- que et on le traite avec de l'acide chlorhydrique étendu, puis du méthanol.
Elle se présente sous la forme d'une poudre incolore fondant à 218-220 .
EXEMPLE 20:
On introduit en agitant, à la température ordinaire, 40 g de di- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) pure de l'acide adipique dans un mélange de 17,1 cm3 de solution aqueuse pure et 4,1 fois normale d'hydroxyde de li- thium et de 45 cm3 d'eau bi-distillée. Après que tout l'acide a été ajouté,, on porte le volume total immédiatement à 80 cm3 avec de l'eau bi-distillée et l'on continue d'agiter jusqu'à dissolution complète.
Pour clarifier, on peut agiter cette solution le cas échéant avec une petite quantité de kieselguhr (calciné et lavé à l'acide) puis la fil- trer.
La solution incolore, limpide et neutre du sel de lithium, ainsi obtenue contient 500 mg de di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique ou 334 mg d'iode lié organiquement par cm3. Cette solution, mise en ampoules,peut être stérilisée à chaud d'une manière usuelle; elle ne se décompose d'ailleurs pas et donne une solution d'injection pour diagnos- tics aux rayons X qui ne produit pas d'excitation.
EXEMPLE 21 :
On introduit, en agitant, à la température du local, 80 g de di- (3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) pure de l'acide adipique, finement pul- vérisée, dans 150 cm3 d'eau bi-distillée. Ensuite, en continuant d'agiter, on introduit graduellement dans la suspension 5,2 g de carbonate de lithium très pur et finement pulvérisé, puis, dès la dernière addition, on porte le volume total à 200,0 cm3 avec de l'eau bi-distillée.
Après une agitation de quelques heures, l'acide est pratiquement passé en solution et le dégagement d'anhydride carbonique est terminé. On traite ensuite la solution de la manière décrite dans l'exemple 1.
Cette solution contient 400 mg de di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique ou encore 267 mg d'iode lié organiquement, par cm3.
EXEMPLE 22 :
A une solution de sel de lithium qui contient environ 40% en vo- lume de di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique et qui a été préparée selon l'un des exemples 20 ou 21, on ajoute 5 fois son volume d'alcool iso-propylique. On chauffe cette solution au bain-marie bouillant en agitant jusqu'à ce que, brusquement, des micro-cristaux de sel de lithium précipitent, que l'on essore à la trompe immédiatement.
On lave ce sel sur un entonnoir filtre avec de l'alcool isopro- pylique puis on le sèche dans le vide à 100 . Le sel neutre de lithium de la di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique fond à une température de 308 à 312 avec décomposition. Il se dissout à environ 50 % en volume dans l'eau à la température ordinaire : le pH de la solution est de 7.
EXEMPLE 23 :
On introduit peu à peu, en agitant, 35 g de di-(3-carboxy 2.4.6- tri-iodo anilide) de l'acide adipique dans une solution de 3,9 g d'éthanol- amine pure dans 130 cm3 d'eau distillée. On amène cette solution, qui n'est pas tout à fait limpide, à 160 cm3, au moyen d'eau distillée, on agite pen- dant 2 heures encore puis on la filtre pour la clarifier.-Au bout de 3 jours, 26 g de sel se séparent du produit de filtration. On 'essore à la trompe le sel d'éthanol-ammonium de la di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'a- cide adipique et on le lave avec de l'iso-propanol. Il fond à 271-272 avec
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décomposition.
Il donne avec l'eau des solutions neutres pour diagnostics aux rayons X non excitantes et susceptibles d'être stérilisées à chaud.
EXEMPLE 24 :
On introduit peu à peu, en agitant, 28,5 g de di-(3-carboxy 2.4.6- tri-iodo anilide) de l'acide adipique dans une solution de 5,25 g de di-é- thanol-amine pure dans 120 cm3 d'eau distillée. On amène le volume de la solution obtenue à 143 cm3 avec de l'eau distillée et, le cas échéant, on filtre, puis on laisse reposer 3 jours à la température du local. On esso- re à la trompe le précipité formé, on le lave avec de l'iso-propanol et on le sèche dans le vide à 40 . On recueille ainsi 18 g de sel de di-éthanol- ammonium de la di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iode anilide) de l'acide adipique.
Ce sel se décompose à 178 . On l'utilise de la manière décrite dans l'exem- ple 23.
EXEMPLE 25 :
On introduit peu à peu, en agitant, 28,5 g de di-(3-carboxy 2.4.6- tri-iodo anilide) de l'acide adipique dans une solution de 7,6 g de tri-é- thanol-amine à 98 % dans 30 cm3 d'eau, puis on amène le volume de la solu- tion à 57 cm3 avec de l'eau distillée. On évapore à siccité la solution obtenue, le cas échéant, après filtration, dans un dessiccateur à vide, sur de l'hydroxyde de potassium solide, on met en suspension le résidu dans de l'isopropanol, on essore à la trompe et on lave encore une fois avec de l'iso-propanol. On recueille ainsi 31,5 g de sel de tri-éthanol-ammo- nium de la di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique, qui se décompose entre 200 et 205 .
Ce sel est plus soluble dans l'eau que ceux que l'on obtient selon les exemples 23 et 24; il donne également des solu- tions d'agents de contraste pour rayons X neutres, non excitantes et sus- ceptibles d'être stérilisées à chaud.
EXEMPLE 26 :
On introduit, dans une solution à 40% en volume du sel de lithium de la di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique, une quantité équivalente de chlorhydrate de glucose-amine. De la solution, tout d'abord limpide, se sépare, peu à peu, un précipité blanc qu'après essorage à la trompe on met en suspension dans un peu d'alcool. On essore à la trompe encore une fois et on lave le précipité avec aussi peu d'alcool que possible pour le débarrasser des ions de chlore. On sèche à la température du local le sel de glucose-ammonium de la di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique ainsi obtenu sur de l'anhydride phosphorique. Il présente un point de décomposition peu net à environ 250 . La solution aqueuse de ce sel ne produit également aucune excitation et convient à l'injection.
EXEMPLE 27 :
On dissout 4,2 g de lysidine dans 190 cm3 d'eau distillée et, grar duellement, en agitant, on ajoute 28,5 g de di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique. On amène le volume de la solution obtenue à 142 cm3 avec de l'eau distillée et, le cas échéant, on filtre. En évaporant l'eau dans un dessiccateur à vide et en séchant le résidu sur le l'anhydride phosphorique à 60 , on obtient 32 g de sel de lysidinium de la di-(3carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique. On l'utilise comme décrit dans l'exemple 23.
EXEMPLE 28 :
On malaxe, en une bouillie homogène, 57 g de di-(2)carboxy 2.4.6tri-iodo anilide) de l'acide adipique finement pulvérisée et 50 cm3 d'eau distillée, pendant 8 heures, dans un broyeur oscillant. A cette masse, on ajoute 50 cm3 de solution aqueuse bi-normale de pipérazine puis on complète à 143 cm3 avec de l'eau distillée et l'on malaxe encore le produit pendant 8 heures dans le broyeur oscillant. On obtient ainsi une suspension colloï-
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dale stable et extrêmement fine du sel de pipérazine de la di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique qui contient, par cm3, 400 mg d'iode lié organiquement.
Cette suspension colloïdale a une réaction neutre; elle n'est ni excitante, ni hypertonique; on peut la stériliser à chaud d'une manière usuelle et la diluer à volonté avec de l'eau distillée ou une solution physiologique de chlorure de sodium sans qu'il se produise de floculation. Le cas échéant, on peut encore y ajouter des solutions de colloïdes protecteurs et des mouillants tels que la "Tylose", ou le "Tween 80".
Elle convient à la radiographie aux rayons X des cavités du corps et notam- ment aussi à la vasographie.
EXEMPLE 29 :
A une solution de 4,92 g d'acide citrique dans l'eau très pure et de 3,02 g de pipérazine-(très pure et anhydre) dans l'eau distillée, complétée à 80 cm3, on ajoute, en une fois, 123 cm3 d'une solution aqueuse de 41,5 g de sel de sodium neutre de la di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique, dans un émulsionneur très efficace, par exemple un "Multimix". La suspension colloïdale extrêmement fine du sel de pipérazinium de la di-(3-carboxy 2. 4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique que l'on obtient ainsi est neutre et pratiquement isotonique. Elle contient 20 % en volume d'agent de contraste (rapporté à l'acide libre) et convient aux mêmes applications que le produit de l'exemple 28.
EXEMPLE 30 :
On dissout, en agitant, 0,5 g de Tylose dans 48 cm3 d'eau distillée, on ajoute, en agitant, 20,8 g du sel neutre de sodium de la di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique et l'on complète le volume à 60 cm3 au moyen d'eau distillée. A la solution qui n'est pas limpide, on ajoute, en une fois, 40 cm3 d'une solution aqueuse de 1,5 g de pipérazine (très pure et anhydre) ainsi qu'une solution de 2,46 g d'acide citrique dans l'eau très pure et 0,5 g de Tylose, en agitant énergiquement, dans un Multimix. La suspension colloïdale ainsi obtenue est extrêmement fine et stable. On peut l'utiliser de la manière décrite dans les exemples28 et 29, toutefois plutôt pour la bronchographie et la salpingographie, étant donné sa viscosité élevée.
EXEMPLE 31 :
On traite 57 g de di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique finement pulvérisée et 50 cm3 d'eau distillée, pendant 8 heures, dans un broyeur oscillant. On y ajoute 50 cm3 de solution aqueuse binormale de pipérazine et l'on continue le broyage pendant 8 heures encore.
On sèche la suspension obtenue dans un dessiccateur à vide sur de l'anhy- dride phosphorique et l'on sèche le résidu dans le vide, à 60 , sur de l'anhydride phosphorique. On obtient ainsi 61 g de sel de pipérazinium de la di-(3-carboxy 2.4.6-tri-iodo anilide) de l'acide adipique qui se décompose à 281-282 . Ce sel a une forte tendance à passer de manière réversible en suspension colloïdale stable dès qu'on le met en suspension dans l'eau.
TABLEAU DES FORMULES DES COMPOSES DECRITS DANS LES EXEMPLES 1 à 19.
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Les numéros des formules correspondent à ceux des exemples.
Les autres exemples se rapportent à des sels des composés cités ci-dessus.
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