BE517315A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES A ACTIVITE CURARISANTE. 



   On a trouvé que les sels quaternaires de belladonine, inconnus jusqu'ici, montrent une activité curarisante particulièrement favorable. La belladonine est un alcaloïde existant vraisemblablement à l'état naturel, que l'on peut préparer à partir de 1-hyosciamine ou atropine, mais toutefois mieux par chauffage prolongé de l'apoatropine (voir W. küssner, Archiv. der .Pharmazie, 1938, tome 276, page 617) ou par estérification de l'acide iso- atropique (ou acide atrolactique) avec la tropine (ou   pseudotropine).   



   Conformément à l'invention, on obtient des sels quaternaires nou- veaux de la belladonine lorsqu'on fait réagir la belladonine ou les composés pouvant l'engendrer avec 1/2 à 1 mole d'un agent d'alkylation par atome d'a- zote et, dans le cas de composés pouvant engendrer la belladonine, lorsqu'on convertit ces derniers simultanément ou ultérieurement en dérivé de la bella-   donine.   



   Comme agents d'alkylation on utilise les esters alkylés convenant à la préparation de composés d'ammonium. quaternaire, de préférence les compo- sés halogénés organiques tels que les halogénures d'alkyle ou aralkyle, que l'on peut considérer comme des esters des hydracides halogénés. Mais on peut cependant utiliser aussi à cet effet les esters connus d'acides forts minéraux servant dans la technique d'alkylation, par exemple du sulfate de   diméthyle.   



   La fixation de ces esters alkylés sur la belladonine, ou sur les composés pou- vant l'engendrer, se fait le mieux par chauffage des composants en présence ou non d'un solvant, On peut opérer avec un excès d'agent   d'alkylation.   



   Dans le cas de la réaction de la belladonine il se forme en général, même en présence de 2 ou plusieurs moles d'agent d'alkylation, d'abord un sel monoquaternaire, que l'on peut isoler en interrompant la réaction. Quand on utilise des composés pouvant engendrer la   belladonine,   on les chauffe avec un ester   d'alkyle   suffisamment longtemps pour que 1/2 à 1 mole d'es- ter soit fixée. On convertit ainsi en sel quaternaire 50 à 100 % du composé présent. On transforme alors ce sel par les procédés habituels en dérivé de belladonine correspondant,   c'est-à-dire,   dans le cas de l'atropine par 

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 chauffage plus considérable, et dans le cas de la tropine (ou pseudotropine) par estérification avec de l'acide isoatropique (ou acide atrolactique).

   En particulier on effectue comme suit la dernière réaction citée : on fait réa- gir 2 moles de tropine (ou pseudotropine) avec 1 à 2 moles d'un agent   d'àlky-   lation et on estérifie ensuite le produit réactionnel avec 1 mole de l'acide isoatropique dibasique (ou 2 moles de l'acide atrolactique). 



   Les nouveaux sels quaternaires de belladonine préparés conformé- ment à l'invention ont une action similaire à la d-tubocurarine, l'activité de cette substance de comparaison étant dans la plupart des cas surpassée. 



  Plus important toutefois est l'avantage d'une meilleure compatibilité du nouveau composé comparativement à la   d-tubocurarine.   Alors qu'avec cette dernière la dose léthale est environ 25 fois plus élevée que la dose active dite "head-drop-dosis" (Bovet et collaborateurs, Arch. int.   pharmacodyn.,   vo- lume 88, p. 1,   1951)   dans le test sur   animal   (chien), avec les produits con- formes à l'invention le centuple de la head-drop-dosisest encore bien supporté. Pour cette raison il en résulte pour le traitement des malades une action thérapeutique plus maniable. De même, les nouveaux composés ne provoquent pas de broncho-spasme aux doses curatives, comme le font souvent les préparations naturelles de curare. 



   Les composés d'ammonium quaternaire de la belladonine préparés   suivant l'invention constituent des sels de formule C34H4204N2.x ester alkylé, dans laquelle x = 1 ou 2. Par l'expression ester alkyle on sous-entend   dans le cas présent de préférence. des halogénures d'alkyle et des halogénu- res   d'aralkyle.   Les sels en question cristallisent souvent avec de l'eau de cristallisation. (Les teneurs en eau données dans les exemples sont déter- minées après séchage à l'air des substances considérées). Souvent, les points de fusion ne sont pas très nets. Les nouveaux composés sont en général solu- bles dans l'eau,le méthanol, l'éthanol et très difficilement solubles à pratiquement insolubles dans l'acétate d'éthyle, le benzène, l'éther de pé-   -trole   et l'éther diéthylique.

   Ils montrent, pour autant que l'absorption pro- pre de l'ester alkylé fixé ne gène pas (ceci se produit souvent avec les io- dures), un spectre caractéristique dans l'ultraviolet avec 2 maximas princi- paux voisins vers 258 à 259 et 261 à 262 m . Les coefficients d'extinction donnés dans les exemples sont mesurés en solution à   0,1 %   dans l'eau et dans l'alcool dilué. Les sels d'ammonium quaternaire de la belladonine obtenus conformément à l'invention donnent après concentration par évaporation avec de l'acide nitrique fumant et traitement du résidu avec de la potasse   alcoo-   lique une coloration violette intense. Avec le réactif de Mayer il se produit un précipité. 



   Exemple 1.- On dissout 3, 2 g, de belladonine dans un excès   d'io-   dure de méthyle dans de l'éther et on conserve le tout pendant une longue du- rée à la température ordinaire. On fait cristalliser à partir d'eau les cris- taux de bis-iodométhylate de belladonine qui se sont séparés. L'analyse con-   corde avec la formule C36H4804N2I2. 1/2 H20. Production 4,0 g, point de fusion 2900C. Le spectre d'absorption caractéristique de la belladonine dans   l'ultraviolet est masqué dans ce sel par l'absorption propre de l'iode. Le coefficient d'extinction E1%cm =6,6 pour   #     = 258   m  et 6, 0   pour   = 261 m . 



   Exemple 2, - On fait bouillir sous reflux pendant un certain temps   3,2 g. de belladonine et 11, 8g. d'iodure d'éthyle dans 40 cm3,de xylène. 



  Après avoir chassé le xylène par distillation et éliminé avec de l'acétate   d'éthyle la belladonine qui n'a pas réagi, on obtient par recristallisation à partir d'un mélange méthanol-acétate d'éthyle   2,4   g. du sel biquaternaire   de point de fusion 2860 C et de formule C35H52O4N2I2. Avec ce sel également les maxima de la belladonine dans le spectre ultraviolet ne sont pas perceptibles. L'extinction E1%cm s'élève à 6,35 pur # = 258 m  et 5,8 pour# = 262 m ,   
Ce même sel peut s'obtenir également en faisant bouillir sous re- flux pendant plusieurs heures 3,2 g de belladonine avec 68 g d'iodure d'éthy- le en l'absence d'un diluant. Après le traitement habituel on obtient 4,2 g de bis-iodoéthylate fondant à 286  C. 

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     Exe@ple 3. -   On fait-bouillir sous reflux pendant 5 à 15 heures 
3,2 g de belladonine dans 100 cm3 d'acétone avec 34,0 g de bromure   d'éthyle.   on sépare la belladonine qui n'a pas réagi et le sel monoquaternaire formé par extraction à   l'acétone.   On fait cristalliser le bis-bromo-éthylate à par- tir d'un mélange eau-acétone; il fond de 98 à   101 C.   On peut faire cristal- liser le sel monoquaternaire à partir d'alcool: il fond vers 243-244 C..Par ébullition durant 8 heures on obtient 3,5 g. du sel bi-quaternaire et   0 4   g. du sel monoquaternaire à coté de 0 1 g. de belladonine inchangée. Les rapporta quantitatifs des sels formés se modifient en changeant la durée de la réaction. 



   Le sel monoquaternaire montre des maxima d'absorption à 259 m  et à 262m . Les valeurs de E1%cm s'élèvent pour les dites longueurs d'on- de à 6,0 et   5,8   respectivement. Le sel biquaternaire cristallise à partir de solvants aqueux avec de l'eau de cristallisation en accord avec la formule :   C38H5204N2Br2+4H20; son extinction est chaque fois de 4,8 pour les maxima d absorption à 258 et 261 m .   



   Exemple4.- On dissout 13,8 g de belladonine dans 30 cm3 de ben- zène et on fait bouillir sous reflux durant 3 heures avec 27 g d'iodure d'iso- propyle. Après séparation de la belladonine inchangée par trituration avec de l'acétate d'éthyle ou de l'éther, on obtient à l'état de fraction insolu- ble 3,1 g de bis-iodo-isopropylate de belladonine. 



   De même, on obtient les sels quaternaires correspondante par réac- tion de la belladonine avec du bromure de butyle secondaire ou normal. 



   Exemple 5. - On fait bouillir sous reflux pendant 4 heures dans   40   cm3 de xylène,   4,0   g. de belladonine et   9,7   g. d'iodure   d'isoamyle.   Après évaporation sous vide et séparation de la belladonine qui n'a pas réagi, on fait cristalliser à partir de méthanol le composé quaternaire formé. On ob- tient 2,7 g, de   bis-iodoisoamylate   de belladonine, point de fusion   234   à   236 C.   



    Le maximum à 259m  est observable. L'extinction E1%cm pour cette longueur.. d'onde s'élève à 4,8. cm     Exemple 6,. -   On fait bouillir pendant quelques heures sous reflux 4,0 g. de belladonine et 6,2 g. de chlorure de benzyle dans   40   cm3 de xylène. 



  Après traitement on obtient 2,9 g. de   bis-chlorobenzylate   de belladonine. 



  L'extinction E1%cm pour les 2 maxima est de 11, 3. 



   Exemple 7.- On fait bouillir pendant 6 heures sous reflux 5,4 g de belladonine dans 100 cm3 de benzène avec 25 g de sulfate de   diméthyle.   



  Après élimination du benzène par distillation, élimination au moyen d'éther du sulfate de diméthyle et de la belladonine inchangée, on obtient 6,0 g du sel quaternaire qui, après cristallisation à partir d'un mélange eau-acétone, fond à 124-126 C. L'extinction E1%cm pour les deux maxima est de 5,3. 



   Exemple8.- On fait bouillir pendant plusieurs heures sous reflux une solution alcoolique d'apoatropine avec un excès de bromure d'éthyle. On chauffe pendant quelques minutes au-dessus de   180 C   5 g du bromoéthylate d'a-   poatropine   ainsi obtenu. On fait cristalliser la.matière fondue à partir d'un mélange eau-acétone. On obtient 0,8 g de bis-bromoéthylate de belladonine avec les constantes mentionnées dans l'exemple 3. 



     Exemple 9., -   A partir de tropine et de bromure d'éthyle on obtient, après ébullition prolongée, du bromure de N-éthyltropinium, on chauffe au-   dessus de 100 C sous agitation 25 g de cette substance avec 30 g d'un mélange d'acides [alpha]- et ss-isoatropiques et aussi 20 cm3 d'eau. Dans la masse   fondue on fait passer pendant quelques heures un courant gazeux d'acide chlor- hydrique sec. L'eau déjà présente ou qui se dégage est de cette façon cons- tamment entraînée. Après élimination des matières premières qui n'ont pas réagi, on fait cristalliser le résidu à partir d'un mélange eau-acétone. On obtient 10 g de bis-bromoéthylate de belladonine; point de fusion 98 à 101 C   REVENDICATIONS.   

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 1. - Procédé de préparation de composés à activité curarisante, caractérisé en ce qu'on faib réagir de la belladonine, ou les composés pou- EMI3.1 v -- J.'f)!1,:::è1--:=-. a'(7'^. 1 r"J1.3 "'''1 "'"'nt, '-"'i'i-tion ppr etOr.1.e Cl7cZO- .1 r") 1 1, t'j.ln '11" {)11 '. . ''' <Desc/Clms Page number 4> vant L'engendrer, avec 1/2 à 1 mole d'un agent d'alkylation par atome d'azote dans les conditions où il y a formation de sels d'ammonium quaternaire, et en ce qu'au cas où on utilise des composés pouvant engendrer de la belladoni- ne, on les convertit simultanément ou ultérieurement en dérivé de belladonine.

   20 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on convertit l'apoatropine avec 1/2 à 1 mole d'un agent d'alkylation en sel d'am- monium quaternaire et en ce que par chauffage plus poussé on convertit le pro- duit obtenu en le sel d'ammonium quaternaire correspondant de belladonine.

   3. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir 2 moles de tropine ou pseudotropine avec 1 à 2 moles d'un agent d'alkylation et on estérifié avec 1 mole d'acide isoatropique ou 2 moles d'a- cide atrolactique.

   4.- Procédé suivant les revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on utilise comme agent d'alkylation d'ester alkylé ou aralkylé d'un acide minéral fort.

   5.- Procédé suivant les revendications 1à 4, caractérisé en ce qu'on utilise comme agent d'alkylation des monohalogénures de la série alky- le ou de la série aralkyle.

   6. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on chauffe de la belladonine avec un halogénure d'alkyle ou d'aralkyle en présen- ce ou non d'un solvant.

   7. - Sels quaternaires de belladonine de composition C34H4204N2.x halogénoalkyle. yH20, où x = 1 ou 2 et y = 0 à 8. généralement solubles dans l'eau; le méthanol et l'éthanol, très difficilement solubles à insolubles dans l'acétate d'éthyle, le benzène, l'éther de pétrole et l'éther diéthylique, composés qui, pour autant que l'absorption propre de l'ester alkylé fixé ne gène pas, présentent des maxima principaux d'absorption vers 258 à 259 et 261 à 262 m et donnent les réactions colorées connues de la bellâdonine.

   8. - Monohalogénoalkylates de belladonine de formule C34H4204N2. halogénoalkyle.YH20, dans laquelle y = 0 à 8.

   9. - Bis-halogénoalkylates de belladonine de formule C34H4204N2.

   2 halogénoalkyle.yH20, dans laquelle y = 0 à 8.

   10. - Bis-bromoéthylate de belladonine de formule C38H5204N2Br2.

   Il. - Bis-bromoéthylate de belladonine tétrahydraté, composé cris- tallisé incolore fondant vers 98 à 101 C et présentant 2 maxima principaux d'absorption vers 258 et 261 m avec E1%cm = environ 4,8.

   12. - Bis-iodométhylate de belladonine semi-hydraté, composé ayant la composition C36H4804N2I2+1/2 H20 et fondant vers 2900C, 13. - Bis-iodoéthylate de belladonine, composé ayant la composi- tion C38H5204N2I2 et fondant vers 286 C.