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PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES HYDROXYLES DE LA SERIE DES
STEROIDES.
La présente invention concerne un procédé pour la préparation de composés 9,11-dihydroxylés de la série des stéroïdes dont les noyaux B et C présentent les structures suivantes :
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Par l'action d'un alcali,de préférence dans un système à 2 phases, on peut transformer les composés du type II, avec un excellent ren-
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dement, en 19-'ïmcéto-11-hydroxy stéroides. Les 48>9-7-céto-11-hy- droxy-stéroïdes sont des produits intermédiaires importants pour la préparation de stéroïdes dont le noyau B n'est pas substitué, et qui contiennent de l'oxygène en position 11. A cette classe de composés appartient par exem-
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ple la cortisone ( 4 -3,11,-tricétoml7 a ,2lmdihydroxy-prégnéne).
Un autre objet de l'invention est un procédé permettant de transformer les composés du type I en-composés du type II.
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On obtient les composés 9,11-dihydroxylés de la série des stéroïdes indiqués ci-dessus en faisant agir des agents d'isomérisation ou d'hydrolyse sur les 7,11-dihydroxy-8,9-oxido-stéroides, puis en transformant éventuellement les 7,8,9,11-tétrahydroxy-stéroïdes en 7-céto-9,11-dihydroxystéroïdes, par élimination d'eau.
Les 7,11-dihydroxy-8,9-oxido-stéroides de la présente demande, utilisés comme substances de départ, appartiennent à la série du cyclopentano-polyhydrophénanthrène ou du polyhydrochrysène. On doit accorder une im- portance particulière aux dérivés de l'ergostane, du cholestane, du koprostane, du sitostane, du stigmastane, du spirostane, du cholane, de l'allocholane,du prégnane, de l'androstane et de l'étiocholane.
Par ailleurs, les substances de départ peuvent être substituées sur le noyau ou sur la chaîne latérale, par exemple en position 3,5,6,17,20- et/ou 21, par des groupes hydroxy ou oxo,libres ou fonctionnellement modifiés, tels que les groupes acyloxy, par exemple acétoxy, propionyloxy, benzoyloxy ou tosyloxy, les groupes alcoxy, par exemple méthoxy ou éthoxy, les groupes oxo acétalisés, par des groupes carboxyliques libres ou fonctionnellement modifiés, comme les groupes nitrile ou les groupes carboxyliques estérifiés, ou un groupe lactone, par exemple un groupe buténolide. Les substances de départ peuvent présenter n'importe quelle configuration stérique et peuvent également renfermer des double-liaisons, par exemple en position 5,6 ou 22,23.
Les substances de départ définies ci-dessus à employer selon la présente invention peuvent être facilement obtenues en traitant les stéroïdes ¯ 8,9 non saturés, dont les positions 7 et 11 sont occupées par des groupes hydroxy libres ou fonctionnellement modifiés, par des oxydants, par exemple par 13 acide chromique ou les peracides organiques ou minéraux.
On peut utiliser, comme agents d'hydrolyse, des acides minéraux dilués, par exemple l'acide sulfurique, en présence de solvants comme les alcools, les cétones et les acides organiques, par exemple l'acide acétique.
Comme agents d'isomérisation ou de déshydratation conviennent particulièrement les acides minéraux et organiques plus ou moins concentrés ou leurs anhydrides, par exemple les acides formique, trichloracétique, bromhydrique, les oxydes ou halogénures du phosphore comme le pentoxyde de phosphore ou le tribromure de phosphore, le trifluorure de bore, des sels minéraux, par exemple le chlorure de zinc, le chlorure ferrique ou le bisulfate de potassium, ou des agents à réaction alcaline comme les alcalis, les bases alcalino-terreuses ou l'oxyde d'aluminium.
On désigne par système à deux phases, un milieu réactionnel de diluants non miscibles en toutes proportions, par exemple un mélange d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium et de dioxane.
Les produits obtenus par le présent procédé peuvent être employés comme produits intermédiaires pour la préparation de composés précieux.
La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux,les produits conformes à ceux obtenus par le procédé défini ci-dessus.
L'invention est décrite dans les exemples non limitatifs suivants. Il existe le même rapport entre chaque partie en poids et chaque partie en volume qu'entre le gramme et le centimètre cube et les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1.
On dissout 1,1 partie en poids de ¯22,23-3ss-acétoxy-7,11dihydroxy-8,9-oxido-ergostène dans un mélange de 80 parties en volume d'aci- de acétique glacial et de 80 parties en volume de dioxane, puis on ajoute 0,3 partie en volume d'acide sulfurique binormalo On maintient la solution 16 heures à 20 puis on la dilue avec beaucoup d'éther. On lave la couche d'éther 4 fois avec de l'eau, puis avec une solution de bicarbonate de so-
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dium et avec de l'eau, la sèche et concentre par évaporation.
Après recristallisation dans un mélange deacétone et d'hexane, puis dans un mélan-
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ge de méthanol et dgeaup le résidu donne le ! .33 ( -aeétcxy-7,8,9,11- tétrahydro-ergostène, d'un point de fusion de 250 - 252 ; ([ce) D = + 8 dans le chloroforme), rendement 90%.
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Le A 22e23-3 P acétoxy ,llmdïhydroxy $,9-oxïdo-ergostêne utilisé comme substance de départ peut être préparé de la façon suivante : On dissout 5 parties en poids de 4 $s9923-3 (3 -acétoxy- 7,1l-dihydroxy-ergostadiène dans 800 parties en volume de dioxane pur, puis ajoute 67 parties en volume d'une solution diacide monoperphtalique dans l'éther, contenant 0,051 partie en poids d'oxygène actif par partie en vo-
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lume. On maintient la solution 38 heures à .20 dans l'obscurité, puis on dilue avec de l'éther, lave la solution éthérée à l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et encore à l'eau, sèche et concentre par évaporation.
Dans un mélange de méthanol et d'eau, le résidu fournit 4,1 parties
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en poids de p 2223 j -aeétoxy-7sll-àihydroxy-8,9-oxido-ergostène sous forme de fines aiguilles fondant à 147 - 148 ((ce) D = + 15,5 dans le chloroforme)
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Le 6 2223-, p acétoxy 7911 dihydroxy $'9-axido-ergosténe peut également être préparé en traitant avec précaution le $s93-3 ' aeétoxy-7,11-àihydraxy-ergostaàiène, en solution dans l'acide acétique glacial, par la quantité de trioxyde de chrome correspondant à 1 équivalent.
Le 4 z9.m3 '' -7,11-triacétoxy-8,9-oxiào-ergostène, obtenu par acétyla- .tion du p 933(-acétoxy 7,11-dihydroxy $,-oxidomergostène au moyen d'un mélange de pyridine et d'anhydride acétique, fond à 159 - 161 , ( [x]D = + 6 dans le chloroforme). Exemple 2.
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On dissout 3 parties en poids de az3-3 (-acêtoxy,-7,11- àihydroxy-8,9-oxiào-ergostène dans 300 parties en volume de benzène absolu, ajoute 10 parties en volume d'un complexe d'éther et de trifluorure de bore et maintient 2 heures à 20 . Au bout d'une courte durée de repos, il se sépare déjà de la solution de petites paillettes bien formées. On dilue la solution à l'éther, lave l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, sèche et concentre par évaporation. Dans un mélange de mé-
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thanol et d'eau le résidu fournit 2,5 parties en poids de à22,23-3 fi aeétoxy-7-eéto-8,11-dihydroxy-ergostène fondant à 269 . (p D = - 62 dans le chloroforme). -
La semicarbazone de ce composé fond à 247 - 2490 en se décomposant.
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Le A 22,23-3 ,11-àiaeétoxy-7-eéto-9-hydroxy-ergostèae obtenu par acétylation dans la pyridine à l'aide d'anhydride acétique fond à 191 ; [a]D=-45 (dans le chloroforme). temple 3.
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On dissout 3 parties en poids de 4µ 22923-3 p -acétoxY-7,11dihydroxy $,9-axidomergostène dans 800 parties en volume d'acide acétique glacial, puis on ajoute 100 parties en volume diacide sulfurique binormal et maintient 16 heures à 20 puis 1 heure à 40 . En isolant le produit réactionnel de manière habituelle, on obtient 2 parties en poids du ¯ 22,23-
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3 -acétoxy 7-cêto-9,11 dihydroxy ergosté.ne décrit à l'exemple 2, fondant à 269 .
Celui-ci peut être transformé avantageusement, de la façon
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suivante, en $,9;2a23m3 ( ,ll-dihydrOXY-7-céto-ergostadiène : On dissout 0,5 partie en poids de A 22,23-3 p -ac'tOXY-9,11- àihyàroxy-7-eéto-ergostène dans 75 parties en volume de dioxane et ajoute une solution de 2,5 parties en poids d9hydroxyde de potassium dans 25 partiers en volume d'eau, ce qui forme deux couches. On fait ensuite bouillir
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le mélange deux jours et demi à reflux. La solution refroidie est diluée avec beaucoup d'éther et lavée à l'eau jusqu'à neutralité. Le produit brut obtenu fournit, dans l'acétone, 0,34 partie en poids d'aiguilles fondant
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à 207 - 208 .
Après une triple recristallisation, le à $,9;,z3-3 ,11- dihydroxy-7-céto-ergostadiène pur fond à 209 - 210 ; [a] D = - 2 (dans le chloroforme) .
Le spectre d'absorption dans l'ultra-violet d'une solution de ce composé dans l'alcool éthylique présente un maximum pour 253 m/u, logé = 3,91.
Exemple 4.
On dissout 1 partie en poids de ¯22,23-3ss -acétoxy-7,11- dihydroxy-8,9-oxido-ergostène dans 15 parties en volume d'acide acétique glacial et ajoute 1 partie en volume d'une solution aqueuse à 48% d'acide bromhydrique. La solution devient d'abord violette puis vert-foncé, et des cristaux commencent à se former. Au bout d'une heure, on dilue la solution à l'eau et extrait à l'éther. En isolant de manière habituelle le produit réactionnel de la couche d'éther, on obtient un produit brut fondant à 264 . Après une seule recristallisation dans un mélange de méthanol et
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d'eau, on obtient 0,94 partie en poids de A 3-3 -acétoxy-7 céto- 9,11 dihydroxy ergostène pur fondant à ?,b9 .
Exemple 1.
On dissout 8 parties en poids de à 22-123-3 -acétoxy-7,8y911- tétrahydroxy-ergostène dans 120 parties en volume diacide acétique glacial, ajoute 8 parties en volume d'une solution aqueuse à 48% d'acide bromhydrique et maintient 1 heure à 20 . On opère ensuite ainsi qu'il est décrit à l'exemple 4. Après cristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau,
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le produit obtenu fond à 269 ; c'est le L2,3-3 ( -acétoil-7-céto-9,,Udihydroxy-ergostène, que l'on peut transformer de la fagon suivante en à 8,9,22,23-3 ,11-diaeétoxy-7-eéto-ergostadiène : On dissout 5 parties en poids de A 22,23-3 P -acétoxy-7-céto- 9,11-dihydroxy-ergostène dans 1500 parties en volume de dioxane et fait bouillir 62 heures à reflux avec 500 parties en volume d'une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de potassium.
On dilue la solution avec beaucoup d'éther et isole le produit réactionnel de la couche d'éther de manière habituelle. Le produit brut obtenu fournit, après acétylation, 5 parties
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en poids de A ,9;zz,z33 '11 diacétoxp 7céto-ergostadiène brut, à par- tir desquelles on obtient, après recristallisation dan le méthanol, 4,5 parties en poids de produit pur fondant à 184 - 185 ; [[alpha]]D = + 12 (dans le chloroforme). (Absorption dans l'ultra-violet, dans l'alcool pur: max. = 253 m/u; log ±- = 4,01).
Exemple 6.
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On dissout 0,63 partie en poids de 3 ,17 -diacétoxy-7,11- dihydroxy-8,9-oxido-androstane dans 40 parties en volume de benzène absolu, ajoute 0,1 partie en volume d'un complexe d'éther et de trifluorure de bore et laisse reposer 4 heures à la température ordinaire. La solution jaune est diluée avec 50 parties en volume de chloroforme, lavée avec de l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, séchée et évaporée.
On recristallise le résidu solide (0,58 partie en poids) dans le méthanol
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et l'on obtient le 3 17 -diaeétaxy-7-eéto-9,11-àihydroxy-androstane, d'un point de fusion de 267,5 - 268 ; [a]D = - 75 (dans le chloroforme).
Le spectre de ce composé présente dans l'ultra-violet un large maximum à 285 m/u, log . = 1,52. On peut transformerce produit de la façon suivan-
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te en A, 99-3 j3 511 tc, 517 P -trihydrOXY-7-céto-androstane : On dissout 0,37 partie en poids de 3 ,17 -diacétaxy-'7-céto- 9,11-dihydroxy-androstane dans 30 parties en volume de dioxane, ajoute une solution de 0,75 partie en poids d'hydroxyde de potassium dans 15 parties
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en volume deau et chauffe 6 heures à 80 en agitant.
Après refroidissement, on acidifie avec une partie en volume d'acide acétique glacial et l'on évapore la solution à sec sous video On malaxe le résidu avec 5 parties en volume d'eau puis sépare par filtration la partie insoluble et lave avec une petite quantité deau. Le produit filtré fournit, après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau, le ¯8,9-3ss ,11 or, ,17 -tri-
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hydroXY=7=céto=androstène" d'un point de fusion de 263 - 267 ; M? " -25 dans l'alcool. Le spectre d'absorption de cette substance, dans ultraviolet, présente un maximum pour 254 m/u, log . = 3,99.
L'acétylation à l'aide de pyridine et d'anhydride acétique con-
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duit au a8,9-3 fi ,11 ce ,17 fi -triaeétoxy-7-eéto-androstène fondant à 143 - 145 maximum d'absorption pour 252 m/u, log t = 4,02.
Le 3 917 h -diacétoxy-7,11-dihydroxy-8,9-oxido-androstane u- tilisé comme substance de départ peut être préparé comme suit :
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On dissout 0,81 partie en poids de 4 8,9-3 fi 517 -diacétoxy-7,11-dihydroxy-androstène dans 40 parties en volume de dioxane absolu, puis on ajoute 4,25 parties en volume d'une solution dans l'éther d'acide
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monoperphtalique, contenant 0,0347 partie en poids d'oxygène actif par partie en volume et laisse reposera jours à + 3 dans l'obscurité. On dilue ensuite avec 100 parties en volume de chloroforme, lavec avec une solution 0,25-normale a bicarbonate de sodium, puis à l'eau, sèche et concentre par évporation sous vide. On obtient 0,88 partie en poids d'un résidu huileux qui cristallise par malaxage avec de l'éther.
Ce produit est le
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3 ,17 fi -diaeétcxy-7,11-dihydroJçy-8,9-oxido-androstène brut que l'on peut recristalliser dans l'éther. La substance pure fond à 186 - 187 ; [a]D = + 10 (dans le chloroforme).
REVENDICATIONS.
1.) Un procédé pour la préparation de composés hydroxylés de la série des stéroïdes, caractérisé en ce qu'on fait agir des agents d'iso-
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mérisation ou d'hydrolyse sur des ,lldihydroxy-$,9-oxido-stéroides et qu'on transforme éventuellement, par élimination d'eau, les 7,8,9,11-tétrahydroxy-stéroîdes obtenus en 7-cétomg,ll dihydroxy-stéroides. a) On utilise comme substances de départ des 7,11-dihydroxy-
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8,9-oxido-stéroîdes présentant en position 3 un groupe hydroxy ou oxo libre ou fonctionnellement modifié.
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b) On utilise comme substance de départ le à ,z3-3 racétoxy 7,lïmdihydroxy $,goxido-ergostêne.
c) On utilise comme substances de départ des 7,11 dihydroxy- 8,9-oxido-eomposés de la série du cholestane, du prégnane et de l9anârostar- ne.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.