BE511027A - - Google Patents

Description

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  -PROCEDE-POUR LA PRBP&RMI'DN D'ACIDES .DE <Là SERIE DU'TRISNORIANOSTANE ET LEURS DERIVER'. 



   L'objet de la présente invention est un procédé pour la prépara- tion d'acides saturés et non saturés de la série du trisnorlanostane, en par- 
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 ticulier de l'acide trisnorla¯nostène-dione-ol-carboxylique, de l'acide tris- norlanostane-dione-ol-carboxylique et de leurs dérivés. 



   Il est connu que l'on peut   transformer,  avec un rendement moyen, le benzoate de lanostadiène-ol, en benzoate de l'acide   trisnorlanostène-dione-   ol-carboxylique fondant à 201 - 203 , par dégradation oxydante,avec perte de 3 atomes de carbone et introduction de deux groupes oxo conjugués à une dou- ble liaison nucléaire. Etant donné que le lanostadiène-ol, un constituant du mélange de   stérines,   exempt de cholestérine, dénommé isocholestérine, prove- nant du suintde moutons, n'est que difficilement accessible, il n'était pas possible jusqu'à présent de préparer en grandes quantités l'acide désigné ci-dessus. 



   La présente invention concerne un procédé de préparation d'aci- des de la série du   trisnorlanostane,   de façon simple, avec un bon rendement, en partant de l'isocholestérine ou de ses dérivés, par dégradation oxydante. 



  Ce procédé consiste à oxyder graduellement l'isocholestérine ou ses dérivés, directement ou après protection de la double-liaison réactive, à isoler du 
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 produit d'oxydation l'acide trisnorlanostènemdiôneol carboxyliqueg et, le cas échéant, à réduire celui-ci en acide   trisnorlanostane-dione-ol-carboxy-   lique inconné jusqu'à présent. 



   L'isocholestérine employée comme matière première est utilisée pour la réaction à effectuer suivant l'invention en particulier sous forme d'esters, tels que l'acétate, le propionate ou le benzoate, ou d'éthers, par exemple d'éther tétrahydropyranylique. Si le groupe hydroxyle secondaire de la substance de départ n'est pas protégé, il est transformé en un groupe oxo pendant l'oxydationo 

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Pour l'oxydation à effectuer suivant l'invention, les méthodes chimiques, biochimiques ou électrochimiques peuvent être utilisées.

   Convien- nent à cet effet, par exemple l'oxydation par des composés du chrome   hexava-   lent, comme l'acide chromique ou le chromate tertiaire de butyle, par le permanganate, l'ozone, l'anhydride sélénieux, les péroxydes, comme l'acide perbenzoique, l'acide mono-perphtalique, l'eau oxygénée, éventuellement en présence de tétroxyde d'osmium, ou l'oxygène en présence de catalyseurs d'o- xydation, en première ligne, en présence d'enzymes. On opère avec avantage en présence d'agents diluants, par exemple de solvants anhydres ou contenant de l'eau, tels que les acides aliphatiques inférieurs, comme l'acide acétique glacial, les alcools, comme l'alcool butylique tertiaire, les cétones ou les hydrocarbures halogénés. 



   Dans les dicétones obtenues, la double liaison nucléaire se lais- se facilement saturer au moyen d'agents réducteurs doux. Ainsi on arrive fa- cilement à réduire cette double liaison sans que les deux groupes carbonyles voisins soient attaqués. Pour cela, on utilise en particulier l'hydrogène nais- sant, tel qu'on l'obtient, par exemple, par la réaction de métaux alcalins ou de leurs amalgames sur des alcools, sur de l'eau ou sur des solvants humides, ou de métaux ou de sels de ceux-ci, par exemple de zinc, de chlorure stanneux ou de fer sur des acides organiques ou inorganiques. Il est particulièrement avantageux d'effectuer l'hydrogénation au moyen de zinc et d'acide acétique glacial. 



   Dans le cas de l'oxydation à effectuer graduellement, avec protec- tion temporaire de la double liaison réactive, on protège cette double liai- son réactive au moyen d'halogène ou d'hydracides halogènes. On arrive de cette façon à de nouveaux   lanostène-dione-ols,   dihalogénés ou mono-halogénés. On mentionnera, en particulier,le   dibromo-lanostène-dione-ol   difficilement so- luble et ses dérivés, par exemple ses esters et ses éthers. Lors de l'action d'agents réducteurs, en particulier de zinc et d'acide acétique glacial, sur ces composés, la double liaison nucléaire est réduite avec élimination   simul-   tanée de brome.

   L'oxydation de ces composés par les agents indiqués ci-dessus, en particulier par l'acide chromique., conduit à l'acide trisnorlanostane-dione-   ol-carboxylique   avec perte de 3 atomes de carbone. 



   La présente invention comprend aussi toutes variantes du procédé dans lesquelles on part d'un composé qu'il est possible d'obtenir comme pro- duit intermédiaire à n'importe quelle phase du procédé, puis effectue tout ou partie des phases restantes du procédé. 



   Les produits obtenus selon le présent procédé peuvent être utili- sés dans l'industrie comme produits intermédiaires pour la préparation de com- posés utilisables, notamment, en thérapeutique. 



   L'invention est décrite dans les exemples qui suivent. Entre cha- que partie en poids et chaque partie en volume, il existe le même rapport qu'entre le gramme et le centimètre cube. Les températures sont indiquées en degrés centigrades. 



   Exemple 1. 



   On dissout 50 parties en poids d'acétate d'isocholestérine dans 50 parties en volume de chloroforme et on y ajoute, en agitant énergiquement, 1000 parties en volume d'acide acétique glacial. A ce mélange, on ajoute, en une heure, sans refroidissement, une solution de 100 parties en poids d'acide chromique pur, dissous dans 600 parties en volume d'acide acétique à 90%. La température du mélange d'oxydation s'élève très rapidement à environ 45 , et reste alors assez longtemps à cette valeur.

   On abandonne le mélange réaction- nel pendant environ 14 heures à la température ambiante, on détruit l'excès d'agent d'oxydation par addition de méthanol, on élimine une partie du mélan- ge de solvants   par   distillation sous vide à environ 60 C, on ajoute de l'eau , au mélange d'oxydation, on reprend dans l'éther les produits d'oxydation jau- nes précipités, on lave la solution éthérée avec de l'eau et une solution di- luée de bicarbonate de sodium, on ajoute ensuite prudemment une solution bi- 

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 normale d'hydroxyde de sodium et on sépare les sels de sodium précipités. 



  Pour éliminer complètement les produits acides d'oxydation, on lave à fond la solution éthérée avec une solution binormale d'hydroxyde de sodium. Après le traitement usuel,on obtient au moins 21 parties en poids d'un mélange orangé, amorphe, d'acides. 



   Par cristallisation dans l'éther et dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane, on peut 'isoler l'acide trisnor-acétoxy-lanostène- dione-carboxylique fondant à 192 - 194 . Par saponification de ce produit, on obtient   l'hydroxy-acide   cristallisant en aiguilles jaune orangé, fondant à 198 - 199 , et qui, traité par le diazométhane, est transformé en ester méthylique de l'acide trisnor-hydroxy-lanostène-dione-carboxylique fondant à 177 - 178 . A partir de   l'acétoxyacide,   on obtient, par estérification avec le diazométhane,l'ester acétoxyméthylique qui cristallise en fines aiguilles fondant à 140 - 142 , ou en aiguilles assez grosses, fondant à 154 - 155 . 



   Pour préparer l'acide trisnor-acétoxy-lanostane-dione-carboxyli- que, on estérifie, avec avantage, le mélange brut d'acides avec le diazomé- thane. On dissout le mélange des esters méthyliques dans un mélange d'éther de pétrole et de benzène   (1:1),   puis on filtre à travers une colonne de 200 parties en poids d'alumine. Avec 500 parties en volume de mélange éther de pétrole et de benzène (1:1) et 350 parties en volume de benzène, on arrive à isoler environ 14 parties en poids de cristaux jaunes,fondant peu nette- ment entre 125 - 145 ; on dissout ce produit dans 550 parties en volume d'a- cide acétique glacial bouillant, ajoute 14 parties en poids de poudre de zinc, puis chauffe encore une heure à reflux. 



   Pour isoler le produit réactionnel, on sépare du zinc par décan- tation, on concentre un peu sous vide, on verse sur de l'eau, on reprend le précipité dans un mélange d'éther et de chloroforme et on traite la solution de manière connue. Après une cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, on obtient environ 9,1 parties en poids de paillet- tes incolores, fondant à 201 - 204 . Par recristallisations répétées dans le mélange de solvants mentionné, le point de fusion de l'ester méthylique de l'acide   acétoxy-trisnor-lanostane-dione-carboxylique     C30H4606   monte jusqu'à la valeur constante de 203 -   205  [#]     D = +   59  (c =   1,02   dans le chlorofor-   me).   



   On saponifie 1,4 partie en poids de l'ester méthylique de l'aci- de acétoxy-trisnor-lanostane-dione-carboxylique par chauffage pendant 2 heu- res avec 60 parties en volume d'une solution normale d'hydroxyde de potas- sium dans l'alcool éthylique. Après le traitement usuel, on fait cristalli- ser l'acide dans l'acétone. L'acide   trisnor-lanostane-dione-ol-carboxylique   C27H42O5 se présente sous la forme d'aiguilles plates, fondant à 227 -   229 .   



   L'ester méthylique C28H4405, préparé de manière usuelle,   par'trai-   tement de l'acide   trisnor-lanostane-dione-ol-carboxylique   avec le   diazométha-   ne, cristallise en fines aiguilles fondant à 190 - 191,5 . 



   Exemple 2. 



   On dissout 14 parties en poids d'acétate d'isocholestérine dans 60 parties en volume d'éther, puis on ajoute par portion, en refroidissant à la glace et en agitant, 78 parties en volume 'd'une solution de brome dans l'acide acétique glacial (contenant 0,0356 parties en poids de brome par par- tie en volume). Pendant l'addition du brome, on ajoute avec avantage encore un peu d'éther, afin que le mélange réactionnel reste clair et que le point final de la bromuration puisse être mieux observé. Pour le traitement ulté- rieur, on enlève sous vide un peu d'éther jusqu'à ce que les produits de la bromuration commencent à cristalliser. Pour parachever la cristallisation, on abandonne pendant environ 20 heures à la température ambiante, puis on filtre.

   On obtient ainsi environ 8 parties en poids d'un dibromure fondant, à 120 - 123  (point de fusion peu net), qui cristallise en petites aiguil- les. On le traite ensuite directement comme suit ; 

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On en dissout 12,5 parties en poids dans 15 parties en volume de chloroforme, puis on ajoute, en agitant, 300 parties en volume d'acide a- cétique glacial, ce qui fait que la substance reprécipite à l'état de fine division. A cette suspension, on ajoute une solution de 12,5 parties en poids d'acide chromique dans 60 parties en volume d'acide-acétique à 90%, ce qui fait que la température du mélange d'oxydation s'élève à environ 45  et que le précipité incolore se dissout progressivement. 



   On laisse alors reposer pendant environ 14 heures à la tempéra- ' ture ambiante et on traite à la manière usuelle. On obtient ainsi 12,1 par- ties en poids de produits d'oxydation neutres, en partie amorphes, qu'on fait bouillir avec 120 parties en volume de méthanol pour la purification, et qu'on laisse cristalliser. Après cette opération, on obtient 6,5 parties d'un produit cristallin qui, par recristallisation dans un mélange de chlo- rure de méthylène et de méthanol, donne des aiguilles plates, jaune foncé, fondant à 187 - 188  (avec décomposition). L'acétate de dibromo-lanostène-   dione-ol a un pouvoir rotatoire spécifique, [#] D = + 100  (c = 1,31 dans le chloroforme).   



   Pour le traitement ultérieur, on dissout 2,4 parties en poids de l'acétate de   dibromo-lanostène-dione-ol   dans 360 parties en volume d'a- cide acétique glacial, à la température d'ébullition, on ajoute 2,4 parties en poids de poudre de zinc, et on chauffe la solution, à reflux,.pendant 1 heure. Après le traitement usuel, on obtient environ   1,85   partie en poids de cristaux incolores, exempts de brome, qui, après cristallisation dans un mélange de chlorure de   méthylène   et de méthanol fournissent des aiguilles plates fondant à 203 - 204 [a]D = + 58  (c = 1,0 dans le chloroforme). 



  L'acétoxy-lanostène-dione présente, dans l'ultra-violet, un spectre d'ab- sorption typique pour les groupes cétoniques isolés, avec un maximum à 285 mu,   log   = 1,9, et il est non saturé comme le montre la coloration jaune qu'il donne avec le tétranitrométhane. 



   Finalement, on dissout 1 partie en poids d'acétoxy-lanostène- dione dans 2 parties en volume de chloroforme, on mélange avec 20 parties en volume d'acide acétique glacial, puis on ajoute à cette suspension, en secouant, 1 partie en poids d'acide chromique, dissous dans 10 parties en volume d'acide acétique à 90%. Après le traitement usuel, on obtient 0,6 partie en poids de produits acides d'oxydation, fondant à 227 - 232 , qu'on estérifie encore avec une solution éthérée de diazométhane. L'ester méthy- lique de l'acide   acétoxy-trisnorlanostane-dione-carboxylique   ainsi préparé, fond à 204 - 205 , et il est identique au produit décrit dans l'exemple 1. 



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 1.) Un procédé pour la préparation d'acides de la série du tris- norlanostane et de leurs dérivés, remarquable, notamment, par les caracté- ristiques suivantes, considérées séparément ou en combinaison : a) On oxyde graduellement l'isocholestérine ou ses dérivés, di- rectement ou après protection de la double liaison réactive, on isole l'acide trisnorlanostène-dione-ol-carboxylique du produit d'oxydation, et on le ré- duit éventuellement en acide trisnorlanostane-dione-ol-carboxylique. b) On utilise des esters de l'isocholestérine comme matières pre- mières. c) On utilise l'acide chromique comme oxydant. d) La réduction de l'acide trisnorlanostène-dione-ol-carboxyli- que est effectuée au moyen d'hydrogène naissant. e) On effectue la réduction avec le zinc et l'acide acétique gla- cial.

   f) On part d'un composé qu'on peut obtenir comme produit intermé- diaire à n'importe quelle phase du procédé et l'on effectue tout ou partie des phases restantes du procédé. <Desc/Clms Page number 5>

   2.) A titre de produits industriels nouveaux g) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé indi- qué sous 1.). h) Les nouveaux composés obtenus comme produits intermédiaires ou finaux par la mise en oeuvre du procédé mentionné sous 1.).

   Les nouveaux composés décrits dans les exemples. EMI5.1

   L'acide trisnorlanostane-dione-ol-carboxylique et ses déri- vés. EMI5.2 k) L'ester méthylique de l'acide actoxy trisna.rlanostanedione carboxylique.