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La présente invention concerne des perfectionnements relatifs aux composés organiques et est particulièrement relative à la préparation de nouveaux
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stéroïdes 6-méthYl-3-oxo-4:6-dièniques. Un but de la présente invention est de procurer de nouveaux stéroïdes 6-méthyl-3-oxo-4:6-dièniques qui sont utiles par leurs propriétés biologiques ou comme produits intermédiaires pour la prépara- tion d'autres composés 6-méthylés avec des propriétés biologiques utiles, tels que,'par exemple, le 6-méthylandrostanoloneo
L'on a fait la découverte surprenante que les dérivés 6-méthyl-6- déhydro d'hprmones 3-oxo-# 4-stéroides peuvent être plus actifs du point de vue hormonique que les dérivés 3-oxo-4:
6-dièniques d'androstane et de prégnane et même plus actifs que les hormones 3-oxo- 4-stéroides correspondanteso Ainsi, par exemple, il a été découvert que le dérivé 6-méthyl-6-déhydro d'éthistérone, lorsqu'il est administré-par voie orale, est approximativement deux fois aussi efficace comme agent progestationnel que l'éthistérone même.
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Les dérivés 6-méthyi-3-oxo-4:6-diènioues (I) d'androstane et de prég- nane obtenus par le procédé de l'invention peuvent être considérés comme les dérivés 6-déhydro de 3-ogo-6-méthyl- 4-stéroïdes produits dans lesquels ils peuvent être convertis par hydrogénation. Les dérivés 3-oxo-6-méthyl- â 4-d'an- drostane et de prégnane, comme il est bien connu des spécialistes, sont importants par leurs propriétés biologiqueso
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La présente invention procure des st-éroides 6-méthyl-3-oxo-4:6-dièni- ques des séries androstane et prégnane, qui ont la formule générale suivante :
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L'invention procure aussi les nouveaux composés particuliers:
6-
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méthylandrosta-4:6-diène-3s'67-a.iong qui est le dérivé déhydro de 6-méthyl-andros- tènedione et qui a une valeur comme produit intermédiaire dans la préparation, par exemple, de 6-méthyl-6-déhydrotestostérone;
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17 P-hydroxy-6:17 a,-â.ïméthylandrosta-°:6-diène-3-one9 qui est le dé- rivé déhydro de 6 a:17 a-diméthyltestostérone et possède des propriétés anabo- liques ;
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17 P-hydroxy-17 c éthynyl-6-mëthylandrosta-4:6-dïène-3-one9 qui est le dérivé déhydro de 6 a-méthyl-éthistérone et est un agent progestationnel ef- ficace agissant par voie orale ;
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6méthylpregna-4:6-dïène-3:20-dione' qui est un dérivé déhydro de 6a-méthylprogestérone, est un agent progestationnel et est un produit de départ de valeur pour la préparation des dérivés 6-méthyl extraordinairement efficaces
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de déhydrohydrocortisone.
L'invention procure en outre un procédé pour la préparation de sté- roides 6-méthyl-3-ogo-4:6-diènïques des séries androstane et prégnane, qui ré- pondent à la formule générale I précitée ce procédé comportant la mise en ré- action du 3 fi-hyàroxy- ou 3 @-aayloxy-50E-hydroxy-6-oxo-stérode correspondant ayant la formule générale:
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dans laquelle R = H ou un groupe acyle, avec un halogénure de méthylmagnésium
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afin de former un 6 méthyl-3:5a:&-trïhydror-stéroide ayant la formule générale:
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L'oxydation du 3a:5a:b-trihydrogy-stéroide en 5a:6-dihydroxy-6-méthyl-3-oxo- stéroïde correspondant ayant la formule générale:
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et la déshydratation du 5a.:6-dihydroxy-6-méthyl-3-axa-stéroide.
Les 3 (3-acyloxy- ou 3p-hydroxy-5 a-hydroxy-6-oxo-stéroldes qui con- stituent les produits'de départ du procédé précité peuvent être obtenus par une variété de méthodes, par exemple par oxydation des 3(3-acylogy-5o:6(3-dihdroxy- stéroïdes qui, à leur tour, peuvent être dérivés de 3p-acyloxY-5:6-époxystéroi- des par fission hydrolytique du noyau époxyde. De telles transformations sont bien connues des spécialistes et ont été abondamment décrites dans la littérature.
Lors de la mise en oeuvre du procédé suivant l'invention, la trans-
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formation du 3fi-aayloxy- ou 3 {3-hydroxY-5a.-hydroxy-6-oxo-stéroide (II) en 6- méthyl-3 si: 5 a:6-trihydroxy-stéroide (III) est obtenue aisément en ajoutant une solution du composé (II) (R = H ou un groupe acyle) dans un solvant tel que l'éther butylique, ou un mélange de benzène et d'éther, à un excédent d'halogénure
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de méthyl-magnéaur±4 de préférence le bromure ou l'iodure, et en chauffant au reflux le mélange ou en le laissant reposer à la température ambiante pendant plusieurs heures. Ensuite, le complexe formé est décomposé et le produit stérol-
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de est extrait.
Le 6-méthyi-3fiisa-6-tnihydroxy-sténoide (III) ainsi obtenu peut être mélangé avec son dérivé 3 (3-aoyloxy en quantités qui sont déterminées par les conditions particulières et le temps utilisés pour la réaction de Grignard Il est, par conséquent, à conseiller de saponifier le produit total de la réac-
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tion afin de convertir le 3P-acyloxy-5o.:6-dihydroxy-6-méthyl-stéroïde mélangé en le 6-méthyl-3fi:5a,:6-tnihyànoxy-stéroiàe (III) requis.
La conversion du 6-méthyl-3 fi 5 a : 6-trihydroy-stéroide (III) en le 3-oxo-st:éroide (IV) correspondant peut être réalisée par l'utilisation d'oxy- dants utilisés couramment pour la transormation d'un alcool secondaire en la cé- tone correspondante. Ainsi, du trioxyde de chrome dans de l'acide acétique ou dans une solution de pyridine sont des corps de réaction appropriés, l'oxydant particulier utilisé étant toutefois déterminé par la nature des substituants é-
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ventuellement présents complémentairement dans le 6-méthyl-3(3:5ü:6-trihydroxy stéroïde (III).
La déshydratation du 3-oxo-stéroïde (IV) en le dérivé 6-méthyl-3-oxo- 4:6-diène (I) requis peut être effectuée en traitant le composé (IV) dans un sol- vant avec une source d'ions hydrogène, qui est utilement de l'acide ohlorhydri- que. La transformation peut être obtenue, par exemple, en faisant passer de l'a- cide chlorhydrique dans une solution du 3-oxo-stéroide (IV) à des températures voisines de 0 C.
D'une autre façon, par exemple;, une solution du 3-oxo-stéroide (IV) dans un alcool aliphatique inférieur oontenant jusqu'à cinq atomes de car- bone, tel que du méthanol ou de l'éthanol, auquel une trace d'acide chlorhydri-. que,concentré a été ajoutée, peut être chauffée à la température de reflux à laquelle la déshydratation se produit aisément.
Le procédé de l'invention peut être appliqué à des 3p-aoyloxy- ou
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3i-hydroxy-5a-hydroxy-6-oxo-stéroides appartenant aux classes androstane et -pprég- nane. Ainsi, le procédé de l'invention peut être appliqué aux produits suivants: la 3fi-aayloxy-5a-hydroxyandrostan-6-one qui peut en outre être substituée en C17 par un hydroxyle avec ou sans groupes alkyles, alkényles ou alkynyles ne contenant pas plus de cinq atomes de carbone; la 3 ss-aoyloxy-5 a-hydroxyprégnan-6-one qui peut en outre être sub- stituée par un groupe acyloxy ou hydroxy en C20, avec ou sans groupe acyloxy ou alkyles ne contenant pas plus de cinq atomes de carbone en C17 ou Gel-
Diverses méthodes, de mise en oeuvre de l'invention seront décrites ci-après à titre d'exemples non limitatifs.
EXEMPLE 1
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17 a-éthynyl-17 (3-hydroxy-6-méthylandrosta-4s6-diêne-3-one(V)
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De la 3i-acétoxy-17a-éthynylandrostane-5a:17a-diol-6-one (ptofusm 245 à 247 0' gaz 1 - 1030 dans le chloroforme) (10,5 gr) dans un mélange de tétrahydrofurane'seo (100 ml) et d'éther est ajoutée à un réactif de Grignard .
préparé à partir de magnésium (5,4 gr), d'iodure de méthyl (15 ml) et d'éther (190 ml)o Le mélange est agité à la température ambiante pendant 2 heures et est ensuite laissé à reposer pendant 18 heures encoreo Après traitement avec de l'a- cide sulfurique dilué, la couche organique est lavée jusqu'à être neutre, elle est séchée et les solvants sont retiréso Le résidu chauffé au reflux pendant 30
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minutes avec de 1"'hydroxyde de potassium méthanolique (100 ml à 2%)o Le produit obtenu en ajoutant de l'eau est cristallisé à partir de méthanol aqueux pour don- ner le 17a-éthynyi6-méthyl-anàrostane-3fi:50E16:17fi-tétrol, aiguilles, pt.fuso 254 à 255 C,[otJ D -5 ( 1,01 dans de l'éthanol).
Le tétrol ci-avant (4 gr) dans de la pyridine (40 ml) est ajouté à une solution de trioxyde de chrome (4 gr) dans de la pyridine (40 ml) et le mélan- ge laissé à reposer jusqu'au lendemain. Le produit est isolé avec de l'éther et
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cristallisé à partir d'éthanol aqueuxo La 17cc-éthynrl-6-méthgandrostane-5a:6:173- triol-3-one forme des aiguilles, ptofus. 246 à 248 C, (a) 22 - 36 (c, 1,02 dans de l'éthanol).
Le composé précédent (1 gr) dans de l'éthanol (25 ml) contenant deux gouttes d'acide chlorhydrique concentré est chauffé au reflux pendant 30 minuteso Le produit est isolé avec de l'éther et cristallisé à partir de méthanol aqueux.
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La 17ü-éthynyl-173-hrdroxy 6$éthylandrosta-4:6-diène-3-one forme des aiguilles, pt. de fus. 200 à 201 Cra D - 58 (c, 1,03 dans du chloroforme), À max 290 mu (log # = 4,36).
EXEMPLE 2 6-méthylprégna-4:6-diène-3:20-dione (VI)
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20 De la 3p:20-diaoêtoxyprégnan-5a-ol-6-one (pto fuso 224 à 225 00 [ai - 480 dans le chloroforme) ( q., 3 gr) dans du benzène (200 ml) est a- joutée en agitant à une solution d'iodure de méthyl-magnésium préparée à partir de magnésium (4,3 gr) et d'iodure méthylique (12 ml) dans de l'éther sec (100 ml)o Le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures, refroidi et traité avec du chlorure d'ammonium aqueux glacé.
Les solides obtenus sont cristallisés à partir
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d'acétone/hexane, en donnant du 6-rthylprégnane-3i:5oc0 24:6:20-tétrol, aiguil- les, pt.fus. 220 à 224 C, (a) D - 17 (c, dans le chloroforme)o
Le tétrol ci-avant (1,5 gr) dans de la pyridine (15 ml) est ajouté à du trioxyde de chrome (3 gr) dans de la pyridine (30 ml) et le mélange est - laissé à reposer jusqu'au lendemain. Il est alors filtré à travers un accessoire de filtre et les solides lavés avec du benzène chaud (600 ml).
Le filtrat et les produits de lavage combinés sont lavés à leur tour avec de l'acide chlorhydrique dilué, du carbonate de sodium aqueux et de l'eau, puis ils sont séchés et on les fait passer dans une courte colonne d'alumineo L'élution avec de l'éther donne
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la 6-méth.rl-prégnan,e-5,:6-diol-3:20-diones qui se2ristallise à partir d'acétone/ hexane en aiguilles, pt. fus. 247 à 249 C, (a) D + 69 (c, 0,39 dans le chloroforme).
Le composé précédent (300 mg) dans du méthanol (50 ml) contenant deux gouttes d'acide chlorhydrique concentré est chauffé au reflux pendant 30 minutes.
Le mélange est versé dans un relativement grand volume d'eau et les solides pré- cipités sont recueillis, lavés et séchés. La cristallisation à partir d'hexane
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donne la 6-méthylprégna-416-àiène-3:20-àione, plaques, ptofuso 152 à 15q. Ci [ 1 2 + 1760 (c, 0,56 dans le chloroforme ), max 288,5 mx (logo±.= 4,37). @
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EXEMPLE 3
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6:17a diméthl-17(3-hydrogyandx osta-q.:6-dièn-3-one (VII)o
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De la 3 (3-acé$gy-5a:
17(3-dihydroxy-17a-mét3ylandrostan-6-one(pt. fus. 207 à 208 Cy La] D - 98 dans le chloroforme) (6,5 gr) dans de l'éther (300 ml) est ajoutée à un réactif de Grignard préparé à partir de magnésium (6,5 gr) et d'iodure méthylique (42 gr) dans un mélange d'éther (300 ml) et de benzène (200 ml)o Le mélange est chauffé au reflux pendant 3 1/2 heures, refroidi, traité avec du chlorure d'ammonium aqueux, et le produit solide est recueilli et lavé. Il est saponifié par chauffage au reflux pendant 1 heure avec du carbonate de potassium (4 gr) dans du méthanol (180 ml) et de l'eau (20 ml)o Les solvants sont retirés et le résidu extrait avec de l'écatone chaude.
L'addition d'hexane
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donne le 6:17 o-diméthylandrostane-3 p :5 ct:6 : 17P-tétrol, aiguilles, pt. fus 233 à 234 C, [ce] 20 - 24 (c, 0,55 dans l'éthanol).
Le tétrol précédent (1,8 gr) dans de la pyridine (18 ml) est ajouté à une solution de trioxyde de chrome (1,8 gr) dans de la pyridine (18 ml) et le mélange est laissé à reposer jusqu'au lendemain. Le produit, isolé avec du benzène, est cristallisé à partir d'acétone/hexane, en donnant la 6:17 d-diméthy-
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lanàrostane-5a:6:17fi-triol-3-one, aiguilles, pt.fus. 223 à 224 C a D - 25 (ce 0, 53 dans le chloroforme).
Le composé précédent (1,85 gr) dans du méthanol (20 ml) contenant de l'acide chlorhydrique concentré (0,3 ml) est chauffé au reflux pendant 1 heu- re. Le produit, isolé avec de l'éther, est purifié à partir d'acétone/hexane
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pour obtenir la 6:1a-diméthyl-17 3-hydroxyandrostan-4:6-dîên-3-one, pto fuso 157 à 158 C, La] D3 + 38 (c, 0,52 dans le chloroforme), \ max 290 mu (loge = 4,37). "
EXEMPLE 4
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6-méthylandrosta-4:6-diëne-3:17-dione (VIII)
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De la 3 P :17P'-diacétoxy-5a-hydroxyandrostan-6-one (4 gr) dans du benzène (250 ml) est ajouté à un réactif de Grignard préparé à partir de magné- sium (4 gr).et d'iodure méthylique (25 ml) dans de l'éther (50 ml)o Le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures, refroidi et traité avec du chlorure d'am- monium aqueux.
Les solides obtenus sont saponifiés avec du carbonate de potas-
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sium méthanolique afin de donner le 6-méthylandrostane-3p:5a:6:17P-tétrol, qui est cristallisé à partir d'acétone sous forme d'aiguilles, pt. fuso 195 à 205 C
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ramollit, (a) D 21 - 24 (c, 0,25 dans l'éthanol)
Le composé précédent (3,3 gr) dans de la pyridine (33 ml) est ajouté à une solution de trioxyde de chrome (6,6 gr) dans de la pyridine (66 ml) et le mélange est laissé à reposer jusqu'au lendemain. Le produit est isolé avec du benzène, purifié ohromatographiquement et cristallisé à partir d'acétone aqueuse.
La 5d:6-dihydraxy-6-méthylanrostane-3:17-dione forme des aiguilles, pt. fuse 242 à 244 C, [[alpha]]D 21 + 65 (c, 0,57 dans le chloroforme).
Le composé précédent (0,5 gr) dans du méthanol (20 ml) contenant deux gouttes d'acide chlorhydrique concentré est chauffé au reflux pendant 1 heureo Le solide obtenu par addition d'eau est lavé, séché et cristallisé à partir d'a- cétone/hexaneo La 6-méthymandrosta-4:6-diène-3: 17-dione se sépare sous forme d'aiguilles, pt. fus. 164 C, [[alpha]]D 21 + 139 (c, 0,51 dans le chloroforme), # max.
287 mu (log. # = 4,37).
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.