CH428724A - Procédé de préparation de la 6,17a-diméthyl-4,6-pregnadiène-3,20-dione - Google Patents

Description

  Procédé de     préparation    de la     6,17a-diméthyl-4,6-pregnadiène-3,20-dione       La présente     invention    a pour objet un procédé de       préparation    de la     6,17a-diméthyl-4,6-prégnadiène-3,20-          dione        (VI),    un agent     progestinogène    actif par voie orale  et décrit par R.     Deghenghi    et R.     Craudry        dans        J.Am.          Chem.        Soc.,    vol. 83, p. 4668 (1961).  



  La     matière    de     départ    du     procédé    selon     l'invention     est un     3p@hyâroxy-17a-méthyl-stéroïde    de formule I.  
EMI0001.0020     
         Ce    dernier composé est     traité    par de l'eau oxygénée en  solution     dans    de     l'acide    formique, et est     ainsi        trans-          formé    en dérivé     5a,6(3-dihydroxy        correspondant    de for  mule II.

    
EMI0001.0030     
    Une oxydation sélective de     ce        composé    de     formule    Il,  au moyen d'un     N-halogéno-imide    d'un acide aliphati  que     divalent        inférieur,    en     particulier    du     N-bromo-suc-          cinimide,    conduit au     dérivé    5a     hydroxy-6-céto        corres-          pondant    de formule III dans     laquelle    R représente     die     l'hydrogène.

   Si désiré, on peut     acyler        ce    dernier com  posé pour obtenir le     composé        correspondant    de for  mule III     dans    laquelle R représente un groupe acyle  inférieur.  
EMI0001.0051     
    Par traitement du     composé    de     formule    III par un     halo-          génure    de     méthylmagnésium    dans un     solvant        inerte,    on  obtient le     dérivé        3P,5a,6p-trihydroxy-6a-méthyle    de for  mule IV.

   On     effectue        ce        traitement    de     préférence    à  une     température        inférieure    à 350 C,     encore    mieux à la       température    ordinaire.

      
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    La     réaction    de     Grignard        effectuée    sur le composé de  formule     III    doit     être,        considérée        comme        surprenante    et    inattendue.

       Il    est en effet bien     connu    qu'un groupe       cétonique    réagit avec un     excès        d'halogénure    de     méthyl-          magnésium    en formant le     carbinol        correspondant    en  très haut rendement-     Le        fait    que,     dans    les     conditions     préférées, le     carbinol    normal ne se     forme        pas    en quan  tité appréciable,

   mais que l'on     retire    du mélange     réac-          tionnel    en très bon rendement un composé dans lequel  le groupe cétonique en position 20 n'est     pas        modifié     est     certainement    une     découverte        nouvelle    et     inattendue.     



  Une oxydation du     composé    de     formule        IV    avec un  réactif capable de     transformer    un groupe     3p-hydroxy     en     groupe        céto        fournit    la     5a,6@-dihydroxy-6a,17a-dimé-          thyl-pregnane-3,20-dione    de     formule    V, qui est     ensuite          facilement    déshydratée en le produit     final    désiré,  c'est-à-dire la     6,17a-diméthyl-4,6        -prégnadiène-3,

  20-          dione    de formule VI.  
EMI0002.0052     
    <I>Exemple</I>  <I>A)</I>     3S,   <I>Sa,</I>     6(3-trilzydroxy-17a-méthyl-pregnan-20-one     On     chauffe    au     bain-marie        pendant    15     mn    8,7 g  de     17a-méthyl-pregnénolone        (1)

          (obtenue        comme        décrit          par        Plattner    et     colt.    dans     Helv.        Chim.        Acte,,    vol. 32,  p. 270 (1949) ) dans 52     ml    d'acide     formique.    On refroi  dit la solution et on ajoute 8,7     ml        (Feau        oxygénée    à  30 0/0.

   On     maintient    la solution à la     température        ordi-          naire    pendant 4 h,     puis    on ajoute de l'eau.     On    dissout  le précipité dans 60     ml    de     méthanol        chaud    et on neu  tralise la     solution    avec une solution     méthanolique     d'hydroxyde de     potassium    à     101%.    Par     dilution    avec  de l'eau, on obtient un     solide        cristallin,    qui,

   après une       recristallisation        dans    du     méthanol    aqueux, fond à 278  280o C     (II).     



  <I>B)</I>     3p-acétoxy        5a-hydroxy-17a-méthyl-pregnane-          6,20-dione.     



  On dissout la     3@,Sa:,613-tcihydioxy-,17-méUhylr-pre-          gnan-20-one    (Il), préparée ci-dessus dans<B>360</B> ml de       méthanol    et 360 ml     d'éther    et on     .ajoute    220 ml d'eau  à la solution.

       Ensuite,    on     agite    la     solution    et on     ajoute     10 g de     N-bromo-sucainimide.        Lorsque        ce        dernier        s'est     dissous, on     laisse    reposer le mélange     réactionnel        dans     une armoire     frigorifique    pendant 2 h.

   On     ajoute    une  faible     quantité    d'une solution     saturée    de bicarbonate  de sodium pour     éliminer        la    couleur     orange    de la solu  tion. On chasse l'éther de la     solution        sous        vide    à la  température     ordinaire.    Par     dilution    avec de l'eau, on  obtient un solide     cristallin:        (III,    R =     H).     



  On dissout     ce    solide     dans    20     ml    de     pyridine    et 10       ml        d'anhydride        acétique    et on     chauffe        1e,    solution .au       bain-marie    pendant 30 mn.

   On dilue la     solution    refroi  die avec de     l'eau,        ce    qui     précipite    un     solide,    que l'on       cristallise        dans    de     l'éthanal    aqueux     chaud.    On obtient         ainsi    le     monoacétate        (III,    R = Ac).

   Un     échantillon     analytique fond     à.    230-2320 C [a] D     63o        (éihanoT)    ; v       max.    en     cm-1:    3440, 3380, 1737, 1705,  
EMI0002.0158     
  
    <B>Calculé</B> <SEP> pour <SEP> <B>C241-13505:</B> <SEP> C <SEP> 71,43 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8,74 <SEP> %
<tb>  Trouvé: <SEP> C <SEP> 71,29 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8,77 <SEP> %       <I>C)</I>     3@,Sa,6[3-trihydroxy.6ùu,17a@-diméthyl-pregnan-          20-one.     



  On dissout 3,7 g de     3p,        5a-dihydroxy-17a-méthyl          pregnane-6,20-dione    (III, R = H)     dans    90     ml    de ben  zène sec et 90 ml de     tétrahydrofuranne    sec.

   On     agite          cette    solution et on la refroidit     dans        un        bain    d'eau et  de     glace,    tout en ajoutant 37 ml d'une solution éthé  rée de bromure de     méthylmagnésium    3     ZVI.    Après     une          demi-heure    ou davantage,

   on     ajoute    40 ml de     tétrahy          drofuranne        et    on     agite    la     solution    pendant 18 h à la  température     ordinaire.     



  On verse le mélange     réactionnel    dans 150 ml     d'une          solution    de     chlorure    d'ammonium     saturée    et     agitée,    et  on sépare     la.        -couche    organique.     On    extrait la solution  aqueuse avec de     l'acétate        d'éthyle    et     on    lave les     extraits          réunis    avec une     solution    de     chlorure        d'ammonium    et  avec de l'eau.

       Après        séchage    de la     solution    organique  sur du     sulfate    de magnésium, on chasse le     solvant    et  on     recristallise    le résidu     dans    de     l'acétone    aqueuse,  obtenant une     substance    fondant à     238-240o    C     (@.     <I>D)</I>     6,17a-diméthyl-4,6-pregnadiène-3,20-dione     On dissout 513 g de     3P,5a,6s-trihydroxy-6a,,17a-          diméthyl-pregnan-20-one    (IV)

   dans 250 ml     d'acétone          purifiée    et on     refroidit    la     solution        dans    un     bain    d'eau  et de glace.

   A la     solution    agitée énergiquement, on  ajoute un     excès    d'une solution d'acide     chromique    8 N  et on agite le mélange     réactionnel        pendant    4     mn    après  la     fin    de l'addition de l'acide     chromique.        Ensuite,

      on           verse    le mélange     réactionnel        dans    400 ml d'eau et an  extrait le mélange à     l'éther.    On     lave    les extraits réunis  avec une     solution    de     bicarbonate    de sodium et avec  de l'eau et on les sèche sur du sulfate de     magnésium.          L'élimination    du     solvant    sous pression réduite     laisse    un       semi-solide    jaunâtre     (V).     



  E) On dissout une     partie    de     ce    résidu (444 mg)     dans     20 ml d'éthanol absolu et on ajoute quelques     goutttes          d'acide        chlorhydrique        concentré.    On chauffe la     solution     au bain-marie pendant 3/4 d'heure, on la refroidit, on  la dilue avec de l'eau et la     traite    de manière usuelle  par     extraction    à l'éther.

   On     obtient    une gomme     jaunâ-          tre    dont le     spectre        ultra    violet indique la     présence     d'environ 92     11/o        d'une        44@6-cétone        (az91    = 19,400), et  d'environ 7     @/o    d'une     cétone        a,(3-non    saturée.

   Par     chro-          matographie    de     cette        matière    sur de     l'alumine,    on       obtient    une substance dont     le        spectre        I.R.    est     identique     à celui de la     6,17a-diméthyl-4,6        prégnadiène-3,20-dione          (VI).  

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de la 6,17a-diméthyl-4,6- prégnadiène-3,20-dione, caractérisé A) en ce que l'on traite un composé de formule EMI0003.0058 avec de l'eau oxygénée dans de l'acide formique, pour former un composé de formule EMI0003.0061 B)

   en ce que l'on traite ce dernier composé par un N-halogéno-imide d'un acide aliphatique divalent infé rieur pour obtenir un composé de formule EMI0003.0066 C) en ce que l'on traite ledit composé par un halogé- nure de méthylmagnésium dans un solvant inerte de manière à former la 3(3,5a,6(3-trihydroxy-6a,

   17a-dimé- thyl-pregnan-20-one, D) en ce que l'on oxyde ce dernier composé avec un réactif capable de transformer un groupe Jhydroxy en groupe 3-céto, pour obtenir la 5a,6p-dihydroxy- 6a,17a-diméthyl-pregnane-3,20-dione, E)

   En ce que l'on traite ce dernier composé par un réactif capable d'éliminer simultanément les éléments de l'eau des positions 4, 5, 6 et 7 de ce dernier com posé, pour former la 6,17a-d iméthyl-4,6-pregnadiène- 3,20-dione. SOUS-REVENDICATIONS 1) Procédé selon la revendication,

   caractérisé en ce que ledit N-halogéno-imide est le N-bromo-succinimide. 2) Procédé selon la sous-revendication 1, caracté- risé en ce que l'halogénure de méthylmagnésium est le bromure de méthylmagnésium. 3) Procédé selon la sous-revendication 2,

   caracté- risé en ce que ledit solvant est un mélange (Péther, de tétrahydrofuranne et de benzène.

   4) Procédé selon la sous-revendication 3, caracté- risé en ce que ledit réactif capable de transformer un groupe 3S hydroxy en groupe 3-céto est le chrome hexavalent. 5) Procédé selon la sous-revendication 4, caracté risé en ce que ledit réactif capable d'éliminer les élé ments de l'eau est l'acide chlorhydrique concentré. 6)

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on effectue le traitement par l'halogénure de méthylmagnésium dans un solvant inerte à une tempé rature inférieure à 350 C.