BE520828A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE DE FABRICATION DE PREPARATIONS A EFFET D'ACTH PROLONGE. 



   L'hormone adréno-corticotrope (désignée par la suite sous le nom d'ACTH) et ses peptides actifs sont rapidement inactivés dans l'organisme et l'effet d'une dose unique est, en conséquence, relativement bref. 



  Aussi s'est-on efforcé de créer des préparations d'ACTE à effet prolongé, principalement en transposant les procédés qui ont été utilisés aux mêmes fins pour d'autres médicaments tels que les hormones et les antibiotiques. 



  En appliquant certains de ces procédés, on a pu obtenir des préparations à effet d'ACTH prolongé mais celles-ci ont été grevées d'inconvénients sérieuxo Ainsi un mélange de prcpylène glycol et   d'ACTE,   additionné de gélatine, présente un effet d'ACTH prolongé mais la préparation offre ce désavantage qu'il faut chauffer, avant injection, l'ampouls qui la contient car la préparation n'est pas liquide à la température du local et, de plus, il faut également observer certaines précautions pour l'administration. 



   Parmi les procédés qui ont été appliqués à d'autres remèdes afin d'en prolonger l'effet, ceux qui ont été utilisés relativement à l'insuline offrent un intérêt particulier car l'insuline a la nature d'une protéine tout comme l'ACTH et les deux protéines ont un point iso-électrique ou une gamme de points iso-électriques correspondant à des pH situés au-dessous de 7, Comme on le sait, l'un des procédés les plus importants pour   l'obtention   de préparations à effet insulinique prolongé consiste à mélanger l'insuline avec une protéine qui, contrairement à cette dernière, présente un caractère fortement basique; à cet égard, on a utilisé particulièrement des protamines et des histoneso Lors du mélange, il se forme un produit d'une nature analogue à celle d'un sel.

   Ce produit est peu soluble dans l'eau et on l'utilise en suspension pour l'injection. les deux constituants étant des substances macromoléculaire s dont les molécules, pour   tous   deux,contiennent un grand nombre de groupes susceptibles   d'être   actifs par formation de sols, il n'est pas surprenant qu'il ait été à peine possible d'éta- 

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 blir des proportions   stoechiométriques   déterminées suivant lesquelles la combinaison se fait. L'ACTE peut lui aussi se combiner avec les protamines et l' on obtient alors un produit à effet prolongé. 



   Suivant la présente invention, on exécute la fabrication de préparations à effet prolongé   d'ACTH   d'une manière qui conduit certainement à la formation d'un produit combiné mais qui diffère de celle que l'on applique dans le cas de l'insuline et aboutit à des préparations ayant un effet d'ACTH à la fois notablement augmenté et prolongé par rapport à celui de   l'ACTH   et des peptides d'ACTH ainsi que des préparations, connues jus-   qu'ici,   à effet d'ACTH prolongé. 



   La particularité essentielle du procédé objet de l'invention est la suivante :on combine de l'ACTH ou des peptides   d'ACTH,   en milieu aqueux, avec des composés organiques à poids moléculaire élevé qui comportent des groupements d'acides provenant de l'acide sulfurique, de l'acide phosphorique ou de l'acide thiophosphorique. En mélange avec l'eau ou les milieux aqueux, ces constituants forment un produit combiné qui, dans beaucoup de cas, se dissout dans le milieu aqueux en donnant une solution limpide pour des valeurs du pH situées autour du point neutre.

   La présence d'ACTE ou de peptides d'ACTH dans le produit combiné, même dans le cas de la formation d'une solution limpide comme on l'a indiqué ci-dessus, peut e'tre prouvée de diverses manières, par exemple par le fait que, dans l'électrophorèse, la solution se révèle contenir une composante ayant un point iso-électrique notablement au-dessous de la gamme de ceux de l'ACTH et des peptides   d'ACTH,   cette composante migrant d'une autre façon que l'ACTH et les peptides d'ACTH. De plus, la solution ne donne pas de réaction caractéristique avec la ninhydrine, ce qui signifie que les acides alpha-aminés du produit combiné sont bloqués au point de ne plus pouvoir réagir avec la ninhydrine.

   En outre le produit combiné n'est pas inactivé très rapidement dans l'organisme comme le sont   l'ACTH   ou les peptides d'ACTH, ce qui   se ma-   nifeste également par le fait que le produit combiné n'est pas du tout inactivé in vitro ou ne l'est que très lentement lorsqu'on le fait incuber avec une préparation homogénéisée de muscle, de foie ou de rein à 37  et à un pH de 7,4. 



   Dans certains cas, surtout lorsqu'il s'agit de peptides d'ACTH à poids moléculaire peu élevé,le produit combiné peut être peu soluble pour des   pH   environnant le point neutre mais cela n'est pas, en soi, un obstacle à l'emploi de la préparation en thérapeutique. 



   Suivant un mode d'exécution de la présente invention, les composés à poids moléculaire élevé peuvent comporter des groupes d'ester sulfurique, d'ester phosphorique ou d'ester thiophosphorique car dans l'ensemble de ces composés   figurent   des substances que l'on rencontre dans la nature et qui conviennent ou peuvent être rendues appropriées par l'introduction des groupes en question ou encore   permettent   de fabriquer par synthèse des polymères qui conviennent aussi aux fins envisagées.

   Le fait, pour les composés à poids moléculaire élevé, de posséder des groupes acides provenant de l'acide sulfurique, de l'acide phosphorique ou de l'acide thiophosphorique et qui sont les groupes d'esters n'exclut pas la possibilité de la présence de groupes dérivant des mêmes acides mais qui ne sont pas des greupes   d-esters,   par exemple des groupes   sulfoniques.   Néanmoins, surtout dans le cas de polymères synthétiques, il peut,bien souvent, être tout aussi commode d'utiliser des groupes d'acides sous la forme de groupes d'acide   sulfonique,   d'acide phosphorique ou d'autres groupes similaires que sous la forme de groupements   d'esters.   



   La limite inférieure pour le poids moléculaire des composés macromoléculaires utilisés selon la présente invention semble coïncider avec celle qui est requise pour que les substances ne traversent pas les   diaphrag-   mes de dialyse habituel; en d'autres termes, le poids moléculaire doit excéder 2000 et être, de préférence, de   3000   ou même mieux encore de   5.000.   



  D'un autre coté, si l'on veut obtenir une combinaison des constituants qui 

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 soit intime au point que les effets   indiquas   s'affirment avec la force désirée, le poids moléculaire ne doit pas excéder une valeur pour laquelle les composés considérés sont encore solubles dans l'eau ou dans les alcalis aqueuxo
Comme   exempta   de composés macromoléculaires se rencontrant dans la naturepossédant des groupes d'esters sulfuriques et susceptibles d'être utilisés selon l'invention, on peut mentionner l'héparine.

   Dans certaines substances naturelles qui ne comportent pas de groupe d'acides en provenance de l'acide sulfurique, de l'acide phosphorique ou de l'acide   thiophoshprique   ou qui ne comportent de tels groupes qu'à un degré insuffisant, on peut en introduire un nombre satisfaisant, par exsmple par estéri- 
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 fïcatlon. Cette remarque supplique, en particulier, à des composés de la nature des hydrates de carbone tels que   l'agar-agar,   le carragahen, l'acide alginique,le dextrane ou l'acide hyaluronique.

   Toutefois, certaines de ces substances offrent l'inconvénient d'être susceptibles d'augmenter nota- blement la viscosité de la solution aqueuse mais on peut écarter cet incon- vénient en les utilisant sous une forme   dépolymérisée   convenable D'une façon générale,pour les composés macro-moléculaires considérés ici et dans ce qui suit,si le poids moléculaire est trop élevé pour conduire à des pro= duits solubles et ne se gélatinisant pas, il y a lieu de le réduire par une dépolymérisation appropriée pourvu cependant que l'on respecte la limite inférieure du poids moléculaire. 



   Beaucoup de composés possédant le radical sulfurique ont un effet anti-coagulant qui, dans certains cas, peut etre plus intense qu'on ne le désire, même s'il est combattu par l'effet opposé de l'ACTE et, par conséquent, il est particulièrement précieux de pouvoir, dans la fabrication de produits combinés selon la présente invention, remplacer de tels composés, en totalité ou en partie, par des composés organiques   macrcmolé-   culaires dans lesquels le caractère négatif est apporté par les restes   déci-   de phosphorique ou d'acide thiophosphorique Ainsi, suivant un mode d'exécution de la présente invention,

   on applique de préférence des polymères de produits de condensation de l'acide phosphorique ou de l'acide thiophosphorique avec un ou plusieurs composés aromatiques ou   aromatique s-alipha-   tiques possédant au moins trois groupes OH, SH ou   NH   juxtanucléaires ou deux groupes de ce genre liés à des noyaux différents ou situés en méta ou en para l'un par rapport à l'autre sur le même noyau. Avec de tels composés, la polymérisation s'effectue par l'intermédiaire des radicaux phosphoriques ou thio-phosphoriques ou bien encore, pour s'exprimer autrement, les radicaux d'acides phosphoriques ou thiophosphoriques sont reliés par l'intermédiaire des groupes organiques considérés.

   Ainsi, par exemple, dans les composés organiques à poids moléculaire élevé, les radicaux phosphoriques peuvent être reliés entre eux par des composés dihydroxylés ou polyhydroxylés de la série des flavones ou des flavanones. De tels composés et des composés apparentés se rencontrent fréquemment dans la nature, souvent sous la forme de glucosides, que l'on a également trouvé convenableso En outre, on peut préparer par synthèse les composés dihydroxylés ou polyhydroxylés et l'on peut faire varier notablement la constitution sans faire disparaître l'aptitude à servir de matériaux pour l'édification de substances à poids moléculaire élevé du genre considéré.

   Ainsi, les chalcones également, qui, comme on le sait, sont étroitement apparentées à ces substances, puisque certaines sont facilement transformées en flavanones, et les dérivés dihydrogénés des chalcones et des   flavones   conviennent, du moins lorsqu'ils possèdent deux ou plus de deux hydroxyles ou groupes actifs similaires par l'entremise desquels la polymérisation peut s'effectuer.

   Comme exemple de ces substances primaires, on peut citer 
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 la quercétine, la naringénine 9 l'.e eprétine l'apigénine, la 4.25.4-.6.,tétra-hydroxy chalcone, la 40204'-tri-hydroxy chalcone, la 302' 04' 6' tétra-hydroxy 4-méthoxy chalconeg la 1a2' al' tri hydroxy 3n.éthor chalcone , la 4-méthyl phloréthine, la   2-méthyl     phlorétine,   la   phloridzine,   la p-phloridzine,la   naringine,     l'hespéridine   et la rutine Il est évident que les 

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 substances susceptibles d'être utilisées ne sont pas limitées à celles qui sont mentionnées ci-dessus et que l'on peut appliquer un grand nombre de substances dérivant de substances primaires largement différentes. 



   Les substances primaires les plus simples qui permettent d'édifier des substances à poids moléculaire élevé par l'entremise de radicaux d'acide phosphorique ou d'acide thiophosphorique et que l'on peut utiliser comme l'un des constituants dans la fabrication, selon l'invention, de préparations à effet prolongé d'ACTH sont les benzènes possédant, comme substituants, deux groupes actifs de la catégorie OH, SH et NH, ces substituants n'étant pas en ortho l'un par rapport   à   l'autre   Gamme   exemples de substances primaires de ce genre,on peut citer l'hydroquinone, la résorcine, la   p-phénylène   diamine., la m-phénylène diamine, la p-thio résorcine,  la m-thio   résorcine,le p-amino phénol, le   m-amino   phénol, le p-amino thio-phénol, le m-amino thio-phénol,

   les p et   m-méthylamino   phénols et les autres p et   m-N-alcoylamino   phénols dans lesquels le groupe alcoylique est arbitraire, par exemple butylique, dodécylique ou octadécylique, ou encore peut être remplacé par un radical   alicyclique,   par exemple   cyclohexy-   lique,ainsi que les   thiophénols   correspondants
Le noyau benzénique peut porter, outre les deux groupes   actifs,,  d'autres substituants, par exemple des groupes   alc oylique s   tels que des groupes méthyliques, butyliques,hexyliques, cyclohexyliques, dodécyliques ou   octadécyliques,,   ou des groupes nitrés, des atomes d'halogènes, par exemple de chlore ou de brome, des groupes carboxyliques, des groupes sulfoniques ou des radicaux de cétones;

   le groupe carbonylique peut alors être en   #,   par exemple dans le cas d'un groupe acétylique; il faut néanmoins excepter les composés   phénoliques   à substituant acétylique dans lesquels ce substituant est en ortho par rapport à l'hydroxyle phénolique car ce dernier serait alors désactivé et la formation de composés à poids moléculaire élevé rendue difficile 
Il est plus commode, cependant, d'utiliser ccmme matière première un benzène portant plus de deux des substituants actifs considérés et il est alors sans importance que ces substituants soient dans des positions vicinales, symétriques ou asymétriques.

   Comme exemples de substances primaires de ce genre,on peut citer la   phloroglucine,   le pyrogallol et l' hydroxy hydroquinone,les amino résorcines symétrique et vicinale, les dithiophénols correspondants ainsi que les diaminophénols et les diaminothiophénols. 



   De même que les composés benzéniques à deux substituants actifs, les dérivés benzéniques mentionnés en dernier lieu, peuvent porter, en plus, d'autres substituants   juxtanucléaires,   par exemple des groupes al-   coyliques   tels que des groupes méthyliques,butyliques, hexyliques, cyclo-   hexyliques,   dodécyliques ou octadécyliques, des groupes nitrés, des atomes d'halogènes tels que du chlore ou du brome , des groupes carboxyliques, des groupes   sulfoniques,   des radicaux de cétones dans lesquels le groupe carbonylique peut être en   #,   par exemple le groupe   acétylique,   ou des radicaux de cétones ayant le groupe carbonylique en un autre endroit.

   Comme   exemple,.   on peut citer l'orcinol, la phloroglucinaldéhyde, la phloracétophénone, l'acide gallique et l'acide gentisique. 



   Les possibilités de substitution mentionnées ci-dessus s'appliquent également aux dérivés benzéniques à quatre groupes   substituahts   actifs. 



   Cependant, selon la présente invention, on peut tout aussi bien utiliser des substances primaires à plusieurs noyaux benzéniques dans lesquels deux groupes du genre indiqué ou davantage,susceptibles de se condenser avec l'acide phosphorique ou l'acide thio-phosphorique, c'est-à-dire OH,SH et NH ("groupes actifs", en   abrogé),   sont liés au noyau d'un même groupe benzénique ou sont répartis sur plusieurs noyaux. Ainsi, dans les composés du genre défini plus haut, le benzène peut être remplacé par le naphtalène ou par d'autres corps à noyaux aromatiques condensés   comme   l'an- 

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 thracène et le phénantrène.

   En outre, d'autres corps à noyaux condensés et à substituants   alcoyliques.,   par exempt les   méthyl   naphtalènes,propyl naphtalènes, hexyl naphtalènes, diméthyl naphtalènes et méthyl éthyl naphtalènes ainsi que les dérivés anthracéniques et   phénanthréniques     correspon=   dants conviennent comme substances primaires quand ils sont'substitués de la manière décrite. les noyaux aromatiques, au nombre de deux ou plus, peuvent toutefois être reliés différemment.

   Ainsi, une anthraquinone portant 
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 deux groupes actifs ou plus, par exemple, la 1,o5.s tétrahydrôxy anthraquinone, est une substance primaire appropriée De plus, le diphényle, le diphényJméthane, le diphényléthane et le triphényléthane les trois-derniers pouvant, si on le désire, porter des groupes a7.coylique, alcoyléniques ou   cyclo-alcoylique s,   par exemple des groupes méthyliques, propyliques, propy-   lénigues,   hexyliques ou cyclohexyliques sur l'un des atones de carbone aliphatiques ou, pour les deux derniers nommés, sur les deux, conviennent comme substances primaires, à la condition d'avoir un ou deux groupes actifs 
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 juxtanueléaires; il en est de méme pour les substances correspondante por- tant les substituants aliphatiques ou cycle-aliphatiques en question sur les noyaux. 



   Dans les composés-mentionnés, les noyaux aromatiques sont reliés entre eux par des ponts carbonés mais l'on obtient aussi des substances primaires convenables quand la liaison est assurée par des ponts d'oxygène, de soufre ou d'azote ou par des ponts contenant à la fois des atomes d'oxygène et de soufre ou d'azote. 



   Dans les ponts peuvent figurer non seulement des substituants alcoyliques mais aussi des groupes cétoniques, comme c'est le cas, 
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 par exemple, pour la 2.4.4'.6-te*trahydroxy benzophénone . 



  Comme exemples de substances primaires à pont d'azote, on peut mentionner la diphénylamine, la triphénylamine, la dinaphty lamine, la naphtyl phényl aminé etc..., possédant des substituants actifs sur les noyaux aromatiques comme il a été décrit. 



   Parmi les substances primaires dans lesquelles un pont à deux atomes d'azote relie des noyaux aromatiques, on peut citer, à titre 
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 d'exemples, les azobenzènes porteurs de substituants comme il a été décrit. 



  Comme exemples de substances ayant un pont qui contient à la fois du carbone et de l'azote, on peut mentionner la phényl benzyl aminé, la dibenzyl amine,la tribenzyl amine et des composés analogues porteurs de groupes actifs tels que définis plus haut sur l'un au moins des noyaux aromatiques. 



   Dans les éthers   diphényliques   substitués de la manière décrite,il existe un pont d'oxygène et ces composés, ainsi que ceux qui leur sont similaires, peuvent aussi convenir comme substances primaines. A titre d'exemples, on peut citer :les éthers   4.4'-dihydroxy   diphénylique et 
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 4o4' -diamino diphénylique ainsi que différents éthers diphényliques trisub- stitués mais, par exemple, des éthers di-et polyhydroxy ou di-et polyamino   naphtylphényliques   conviennent aussi. Il en est de même de dérivés correspondants, par exemple, de l'éther   dibenzylique.   On trouve un pont oxygéné plus compliqué dans l'éther   bis-4-hydroxy     phénylique   de l'éthylène-diglycol qui convient également. 



   Il existe des possibilités similaires de formation de substances convenables où le soufre fait partie d'un pont à la place de l'oxygène:, par exemple le sulfure de   4.4'-dihydroxy   diphényle et la p.p'-méthylène dithiodianiline qui conviennent tous deux.   On   peut également utiliser des bisulfures comme substances primaires, par exemple le bisulfure de 4.4'- 
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 dihydrox3r diphényle 
On peut également former un pont d'oxygène entre deux noyaux aromatiques d'une molécule., substituée comme décrit, sous la forme d'une 
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 liaison d'ester, par exemple dans le 4-hydroxybenzoate de 3.5-dïhydroxy phé- nyle.

   

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 les composés ci-dessus qui sont des composés polymères de l'acide phosphorique y compris les composés de l'acide thiophosphorique et dans lesquels les groupes d'acide phosphorique sont reliés entre eux par des groupes organiques, composés qui ont un poids moléculaire qui n'est pas inférieur à 2000 mais qui n'est pas élevé au point de les rendre insolubles dans l'eau ou les alcalis, ont la propriété commune d'exercer une forte action inhibitrice sur les enzymes telles que   l'hyaluronidaseo   Selon ce mode de réalisation de l'invention, on combine donc l'ACTH ou des peptides d'ACTE, en milieu aqueux, avec des composés organiques macromoléculaires dérivés d'acide phosphorique ou d'acide thiophosphorique et présentant une forte action inhibitrice sur les enzymes telles que   l'hyaluronidase.   



   Le composé macromoléculaire peut aussi être un produit de condensation ou de polymérisation d'esters de   l'acide   phosphorique ou de l'acide sulfurique et d'un alcool non saturé ou produit condensable ou po-   lymérisable   similaire., tel qu'un alcool polyvinylique sulfoné. 



   L'invention concernedans la me sure où elle n'est pas destinée à servir de remède,une préparation qui consiste en un produit combiné d'ACTH ou de peptides d'ACTH avec des composés organiques macromoléculaires contenant des groupes acides dérivés   d' acide s   sulfurique, phosphorique ou thiophosphorique et présentant une réaction négative avec la ninhydrine, qui., par électrophorèse, se révèle contenir une composante ayant un point isoélectrique notablement au-dessous de la gamme de ceux de   l'ACTE   et des peptides   d'ACTH   et qui migre d'une manière différente de celle de   l'ACTH   et des peptides d'ACTHo 
En outre,l'invention concerne une préparation formée par un mélange des deux   composantes   combinées ou de leurs sels,

   éventuellement avec suffisamment d'une substance à réaction alcaline pour qu'une solution aqueuse présente sensiblement une réaction neutre, ce mélange ayant la propriété de donner le produit combiné par addition d'eau. 



   La manière pratique d'exécuter le procédé objet de l'invention est très simple, comme il appert de ce qui précède, puisque les composantes se combinent lorsqu'on les met ensemble en solution dans l'eau ou lorsqu'on ajoute de l'eau ou un milieu contenant de l'eau à un mélange des composantes à combiner. En ce qui concerne la réaction elle-même, la valeur du pH de la solution et la concentration sont sans importance et l'on peut faire varier les quantités relatives des composantes dans de larges limites.

   On a trouvé toutefois que, pour 20 unités d'ACTH, lorsque cette hormone est utilisée sous la forme de l'une de ses préparations usuelles du commerce, il fallait moins de 40 mg de l'autre composante à combiner, calculée sur la substance sèche,indépendamment du fait que l'hormone est accompagnée d'impuretés dans les préparations commercialeso Si donc on utilise   40   mg de ladite composante à combiner pour 20 unités d'ACTH, on obtient toujours l'effet désiré. 



   A titre de critère d'obtention de cet effet,on peut utiliser les trois conditions suivantes 
1) la substance ne donne pas de réaction avec la   ninhydrîne;   
2) une solution aqueuse présente.,par   électrophorèse,   une composante ayant un point iso-électrique notablement au-dessous de la gamme des points iso-électriques de   l'ACTH   et des peptides d'ACTH, cette composante migrant   d'une   autre manière que l'ACTH et les peptides   d'ACTH   et 
3) l'effet d'ACTH est conservé même su la préparation est incubée dans une préparation homogène de muscle animal, de tissus de foie ou de rein dans des circonstances telles que l'ACTE ou les peptides   d'ACTH     communs   soient inactivés. 



   On peut suivre aisément l'effet clinique des nouvelles pré-   parations   en déterminant les cellules éosinophiles dans le sang. Lorsqu'on administre par voie intramusculaire une dose convenable, par exemple 20 uni- 

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Claims (1)

1. tés d'ACTE commun,on constate que le nombre de cellules éosinophiles tcmbe à un minimum durant 2 à 4 heures, par exemple à 36% de la valeur qu'il avait avant l'administration d'ACTH, Dès 8 heures après, l'injection, cependant, le nombre des cellules éosinopiles a généralement ré-augmenté à 50% de sa valeur initiale et dans les 2 heures qui suivent, le nombre des cellules éosinophiles croît notablement., Si, cependant, on administre une quantité de la présente préparation correspondant à 20 unités, la teneur en cellules éosinophiles du sang décroît pendant les 4 premières heures comme précédem- ment mais ce nombre continue à décroître jusqu'à atteindre, au bout de 8 à 14 heures, une valeur qui, dans la plupart des cas, est inférieure à 10% de la valeur initiais.

   24 heures après l'administration, ce nombre n'a géné- ralement pas augmenté jusqu'à 50% de la valeur initiale En conséquence, en utilisant la préparation conforme à l'invention, il est possible d'entre- prendre avec succès des' traitements cliniques avec une seule injection en 24 à 48 heures. Comme le montre le nombre de cellules éosinophiles , la nouvelle préparation a non seulement un effet d'ACTH prolongé mais encore un effet d'ACTH accruo RESUME.

   @ La présente invention comprend notamment : 1 . Un procédé de fabrication de préparations à effet d'ACTH prolongé selon lequel on combine de l'ACTH ou des peptides d'ACTE, en milieu aqueux, avec des composés organiques à poids moléculaire élevé contenant des groupes provenant de l'acide sulfurique, de l'acide phosphorique ou de l'aci- de thiophosphorique.

   2 . Des modes d'exécution du procédé spécifié sous 1 pré- sentent les particularités suivantes, prises séparément ou selon les diver- ses combinaisons possibles a) les composés à poids moléculaire élevé contiennent dés groupes d'esters acides de l'acide sulfurique., de l'acide phosphorique ou de l'acide thiophosphorique, b) le s composés à poids moléculaire élevé ont un poids mo- léculaire supérieur à 2000 mais non suffisamment élevé pour qu'ils soient insolubles dans l'eau ou les solutions aqueuses faiblement alcalines; c) le composé à poids moléculaire élevé est l'héparine; d) le ccmposé à poids moléculaire élevé est un ester aci- de sulfurique ou phosphorique de l'acide alginique, du dextrane ou d'autres composés de la nature des hydrates de carbone, par exemple l'acide hyalu- ronique ;

   e) le composé' à poids moléculaire élevé est un ester acide de l'acide phosphorique préparé par condensation d'un dérivé actif de l'aci- de phosphorique avec des composés organiques contenant au moins deux grom- pes susceptibles de réagir avec le dérivé de l'acide phosphorique, tels que OH, NE et SH, composé dans lequel l'interconnexion des parties moléculaires organiques s'effectue à l'aide d'atomes de phosphore.

   3 . A titre de produits industriels nouveaux et dans la mesure où elles ne sont pas destinées à servir de remèdes, les préparations obtenues par le 'procédé spécifié sous 10.et,20. ou selon tout autre procédé.