BE521899A

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Publication number: BE521899A
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Description

PROCEDE DE SEPARATION DES ACIDES DE LA BILE.

La présente invention concerne la séparation des acides de la bile.

Elle est particulièrement utile dans la séparation de l'acide choléique et de l'acide désoxycholéique contenus dans le précipité d'acide total de la bile saponifiée. On sait que l'acide desoxycholéique forme, avec le xylène et beaucoup d'autres substances organiques, des composés de coordination caractéristiques qui sont utiles et, en réalité, presque inévitables, dans la séparation et la purification d'acide désoxycholéique provenant des sources naturelles mentionnées.

La plupart des procédés dont on dispose pour l'isolement de l'acide désoxycholéique comprennent la précipitation concomitante de l'acide choléique et de l'acide desoxycholéique, suivie de l'extraction de l'acide désoxycholéique contenu dans la fraction d'acide choléique qui est beaucoup plus grande, par l'utilisation de solvants appropriés dans lesquels l'acide désoxycholéique a une solubilité plus grande que celle de l'acide choléique.

Les inventeurs ont observéce qui paraît être une différence importante dans la dissociation de l'acide choléique par rapport à celle de l'acide désoxycholéique, et ils ont trouvé qu'il est possible de profiter de la différence de dissociation apparente pour obtenir une séparation de ces deux acides importants dela bile avec un grand rendement et par une opération sensiblement continue.

L'un des buts de la présente invention consiste à créer un procédé par lequel l'acide désoxycholéique est précipité presque quantitativement et sélectivement par un simple réglage de la concentration des ions d'hydrogène.

Un autre but consiste à créer un procédé suivant lequel, après la séparation de l'acide désoxycholéique, l'acide choléique est séparé presque quantitativement et sélectivement par un simple réglage de la concentration. des ions d'hydrogène. Un autre but encore consiste à créer un procédé continu suivant lequel l'acide désoxycholéique et l'acide choléique sont séparas successivement par le réglage de la concentration des ions- d'hydrogène pour effectuer la Cristallisation séparée des deux acides. Enfin un autre but consiste encore

à créer un nouveau procédé par lequel les deux acides importants de la bile mentionnés ci-dessus sont séparés avec un minimum de frais et par des phases d'opération très simples.

D'autres buts et avantages de l'invention ressortent de la description qui suit.

Malgré le fait que la teneur de la bile en acide désoxycholéique est invariablement plus petite que la teneur en acide choléique, les inventeurs ont trouvé qu'il est possible, par le procédé qui va être décrit, de précipiter l'acide désoxycholéique presque quantitativement et sélectivement par un simple réglage de la concentration des ions d'hydrogène. Après l'élimination de l'acide désoxycholéique par filtrage, l'acide choléique peut aussi être précipité sans autre précaution que le réglage de la concentration des ions d'hydrogène.

On obtient ce résultat en faisant dissoudre les acides mixtes bruts de la bile dans une solution alcaline aqueuse d'une concentration variant de préférence entre 15 et 25 % de matières solides. a cette solution de sels d'acides de la bile on ajoute environ 5 à 25 % d'un alcool ou d'une cétone en même temps qu'une quantité suffisante d'un composé organique volatil non polaire pour former un composé de coordination avec l'acide désoxycholéique contenu dans le mélange. On ajoute ensuite de l'acide lentement et en agitant vigoureusement jusqu'à un pH d'environ 6,0 ou jusqu'à ce que la cristallisation ait commencé, suivant ce qui se produit d'abord.

On cesse l'aci- dification jusqu'à ce que le pH ait atteint l'équilibre par suite de la cristallisation du composé de coordination de l'acide désoxycholéique, cristallisation qui a pour effet d'éliminer les ions d'hydrogène de la solution.

La continuation de l'acidification produit peu de changement dans la concentration des ions d'hydrogène dès que la cristallisation est bien en train, car l'acide de la bile qui se précipite élimine les ions d'hydrogène approximativement aussi vite que l'addition a lieu. On continue à ajouter de l'acide minéral tant que le pH reste constant entre 0,1 et 0,2 au delà du niveau. de plateau qui assure la précipitation complète du composé de coordination de l'acide désoxycholéique. La matière cristalline est éliminée par filtrage, centrifugeage ou par tout autre moyen approprié, et la liqueur-mère est traitée par une quantité supplémentaire d'acide pour précipiter l'acide choléique contenu dans la solution.

La fraction d'acide choléique se comporte d'une manière analogue à celle dont se comporte l'acide désoxycholéique, le-niveau du pH restant stable pendant la cristallisation de l'acide choléique. En arrêtant l'acidification à quelques dixièmes d'unité de pH (0,1 à 0,2 pH) au delà du niveau de plateau de l'acide choléique, il est également possible de laisser en solution presque toutes les impuretés conjointes de la nature du goudron et les impuretés de la nature des acides gras.

Pour le, réglage du pH dans les opérations ci-dessus on peut utiliser de l'acide minéral ou tout autre acide appropriée
Les substances organiques volatiles non polaires ajoutées pour former un composé de coordination avec l'acide désoxycholéique contenu dans le mélange peuvent être du benzène, du toluène, du xylène, du monochloroben- zène, les dichlorobenzènes et de nombreux hydrocarbures aliphatiques. Comme de telles substances non polaires sont bien connues- dans. l'industrie. pour la production d'un tel composé de coordination, il ne semble pas utile d'en citer davantage.

On donne ci-après des exemples particuliers d'application du procédé.

Exemple 1
On fait dissoudre 500 kg d'acides mixtes bruts de la bile dans 2500 litres d'eau en ajoutant 50 kg d'hydroxyde de sodium. On ajoute à cette solution 250 litres d'alcool butylique tertiaire et 100 litres de xylène. On

règle la température du mélange à 45 C et on ajoute de l'acide sulfurique en agitant vigoureusement jusqu'à un pH de 6,3. On ensemence le mélange en y ad- ditionnant une petite quantité de composé brut de coordination d'acide déso- xycholéique et de xylène pour amorcer la cristallisation de la fraction d'a- cide désoxycholéique. On continue à agiter en refroidissant jusqu'à la tempé- rature ambiante jusqu'à ce que l'équilibre du pH soit obtenu à un pH de 6,8.

On continue à acififier lentement avec de lacide sulfurique à la températu- re ambiante jusqu'à ce que le mélange soit maintenu à un pH de 6,6..Après re- froidissement l'acide désoxycholéique cristallin est séparé par un centrifugea- ge en corbeille. On chauffe la liqueur-mère jusqu'à 50 C et on continue à aci- difier avec de l'acide sulfurique en agitant, jusqu'à un pH de 5,8. La cristal- lisation est amorcée par ensemencement et l'équilibre du pH est établi à un pH de 5,9. On refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante et on re- commence à acidifier avec de l'acide sulfurique, puis on continue jusqu'à un pH de 5,6. Le précipité d'hydrate d'acide choléique est recueilli par filtra- ge ou par un autre moyen.

Exemple 2
On fait dissoudre 200 kg d'un composé de coordination brut d'acide désoxycholéique et de xylène contenant approximativement 25 % d'acide choléique dans 600 litres d'eau en ajoutant 20 kg d'hydroxyde de sodium. On ajoute à cette solution 70 litres d'acide butylique tertiaire et 20 litres de xylène.

On règle la température du mélange à 45 C, et on ajoute de l'acide sulfurique en agitant vigoureusement jusqu'à un pH de 7,3, La cristallisation a lieu à ce pH et elle continue sans autre addition d'acide, le pH passant entretemps à 7,4. Lorsque l'équilibre du pH a été obtenu à ce niveau, on continue à ajouter lentement de l'acide sulfurique en remuant continuellement jusqu'à ce que le mélange soit maintenu à un pH de 7,0. On refroidit la suspension de composé à base d'acide désoxycholéique jusqu'à la température ambiante et l'on recueille les matières solides par centrifugeage. On chauffe la liqueur-mère jusqu'à 5000 et on règle à un pH de 4, ce qui permet à l'acide choléique de se cristalliser.

On refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante et on recueille l'hydrate d'acide choléique par filtrage.

Exemple 3.

On a effectué l'opération de la manière décrite dans l'exemple 2, sauf que l'on a utilisé une méthyl-isobutyl-cétone au lieu d'alcool tertiaire, et l'on a obtenu des résultats comparables.

Exemple 4
On a effectué l'application du procédé de l'exemple 1, sauf que le benzène a été remplacé par du xylène et l'on a obtenu des résultats compara.bles.

Les sels, solubles dans l'eau, de l'acide choléique et de l'acide désoxycholéique peuvent être formés si l'on ajoute-des sels alcalins tels que des hydroxydes de sodium, de potassium- ou- de- lithium avec une addition d'ammoniaque ou d'hydroxyde d'ammonium, etc...

Par substance "nen polaire" on entend une substance qui n'est pas un électrolyte et un composé organique dont les atomes sont maintenues en réunion électromagnétique en partageant une paire d'électrons commine. Ainsi, l'alcool, les cétones, les acides et les bases sont des substances polaires, tandis que le benzène.,- le xylène, le toluène, le chlorobenzéne, le dichlorobenzène et les hydrocarbures aliphatiques volatils sont des substances-non polaires. Ainsi qu'on l'a dit plus haut, les substances, non polaires sont- bien connues en ce qui concerne leur propriété de former des composés de coordination avec l'acide désoxycholéique.

Alors que l'on a décrit ci-dessus, avec beaucoup de détails, les phases d'opérations particulières et les substances de traitement pour donner des exemples de réalisation de l'invention, il est bien entendu que tout spé-

cialiste pourra largement apporter des modifications à ces détails sans sortir du cadre de la présente invention.

Claims

RESUME.

Procédé de séparation de l'acide désoxycholéique contenu dans un mélange d'acide choléique et d'acide désoxycholéique, remarquable notamment par les caractéristiques suivantes, considérées séparément ou en combinaison: a) on ajoute une substance organique volatile non polaire pour formerun composé de coordination avec l'acide désoxycholéique contenu dans le mélange, les phases d'opération consistant à acidifier le mélange jusqu'à ce que la cristallisation du composé de coordination de l'acide désoxycholéique commence, onmaintient -le pH à une valeur ne baissant pas sensiblement, jusqu'à ce que la masse de l'acide désoxycholéique se cristallise, puis on séparre l'acide désoxycholéique cristallisé.

b) On ajoute une substance organique volatile non polaire pour formerun produit de coordination avec l'acide désoxycholéique contenu dans le mélange, les phases d'opération consistant à acidifier le mélange jusqu'à ce que la cristallisation du composé de coordination désoxycholéique commence, on continue l'addition d'acide jusqu'à ce qu'un équilibre du pH soit établi et jusqu'à ce que le pH soit d'environ 0,1 à 0,2 au-dessous du niveau d'équilibre, puis on sépare l'acide désoxycholéique cristallisé ainsi obtenu.

c) Environ 5 à 25 % d'un agent choisi dans le groupe constitué par un alcool et une cétone sont ajoutés à une solution aqueuse de sels, solubles dans l'eau, de l'acide choléique et de l'acide désoxycholéique, on ajoute une substance organique volatile non polaire pour former un produit de- coordination avec l'acide désoxycholéique du mélange, les phases d'opération consistant à acidifier le mélange jusqu'à ce que la cristallisation du composé de coordination de l'acide désoxycholéique commence, et on maintient le pH du mélange à une valeur ne baissant pas sensiblement jusqu'à ce que la masse d'acide désoxycholéique se cristallise.

d) On ajoute un acide après que la cristallisation du composé de coordination désoxycholéique a cndé jusqu'à ce qu'un équilibre soit établi et jusqu'à ce que le pH soit de 0,1 à 0,2 au-dessous du niveau d'équilibre , puis on sépare l'acide désoxycholéique cristallisé ainsi obtenu. e) On continue l'acidification après la séparation de l'acide désoxycholéique jusqu'à ce que la cristallisation de l'acide choléique commence, après quoi le pH est maintenu à une valeur ne baissant pas sensiblement jusqu'à ce que la masse de l'acide choléique soit cristallisée.

f) On continue l'acidification après la séparation de l'acide désoxycholéique jusqu'à ce que la cristallisation de l'acide choléique commence, après quoi l'on continue l'acidification lorsqu'un équilibre du pH a été obtenu, jusqu'à ce que la valeur du pH soit d'envinon 0,1 à 0,2 au-dessous de ce niveau d'équilibre, puis on élimine finalement l'acide choléique cristallisé. g) On ensemence le mélange avec une matière constituée par un cour posé de coordination avec l'acide désoxycholéique.

h) On ajoute une substance organique volatile non polaire pour former un composé de coordination avec l'acide desoxycholéique contenu, dans le mélange, les phases d'opération consistant à acidifier le mélange jusqu'à ce quela cristallisation du composé de coordination désoxycholéique commence, on continue l'acidification jusqu'à ce qu'un équilibre du pH soit obtenu, puis on maintient le pH légèrement au-dessous de cette valeur d'équilibre du pH pour effectuer la cristallisation de l'acide désoxycholéique et on sépare les cristaux d'acide désoxycholéique. <Desc/Clms Page number 5>

N.A. datée du 15-12-53 Une demande dé brevet correspondante a été introduite en : Argentine le 7 août 1953 Australie le 13 juin 1952.

Brésil le 13 juin 1952.

Canada le 11 juin 1952, accordé sous le No. 496.952 en date du 20/10/1953.

Danemark le 13 juin 1952 Finlande le 13 juin 1952.

Allemagne le 13 juin 1952.

Grande-Bretagne le 12 juin 1952.

Pays-BAs le 13 juin 1952 Mexique le 12 juin 1952.

Nouvelle Zélande le 20 juin 1952.

Norvège le 12 juin 1952 Union Sud-Africaine le 3 août 1953 Suède le 13 juin 1952 Uruguay le 18 août 1952.