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Procédé de fabrication de sels de pénicilline.
L'invention a pour objet la fabrication de sels de péni- cilline, en particulier l'obtention de sels de pénicilline des métaux alcalins et alcalino-terreux.
Un objet principal de l'invention réside dans le fait de dispo- ser, pour fabriquer des sels de pénicilline, d'un procédé qui aboutisse au but poursuivi plus directement, plus simplement et plus économiquement que les procédés actuellement connus et qui
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convienne particulièrement à la fabrication en gros.
Le procédé utilisé jusqu'ici pour la fabrication de la pän- cilline consiste principalement dans les opérations suivantes:
1) Fermentation par laquelle la pénicilline se transforme en un agent alimentaire par des moisissures contenant de la pé- nicilline ;
2) Isolement de la pénicilline de l'agent alimentaire et purification de la pénicilline par des méthodes d'adsorption ou d'extraction qui aboutissent à une solution relativement concen- trée de la pénicilline libre dans un solvant organique;
3) Transformation de la pénicilline libre en sels appro- priés à l'utilisation thérapeutique par extraction de la péni- cilline du solvant organique par une solution ou suspension aqueuse d'un réactif alcalin, ce qui produit une solution aqueuse du sel de pénicilline correspondant, qui est transformée en une poudre sèche par séchage dans le vide à partir de l'état congelé.
Le procédé décrit ci-dessus et utilisé, en général, jusqu'ici, donne satisfaction pour la fabrication en gros pour autant qu'il s'agit des opérations de fermentation et d'isolement de la pénicilline de l'agent alimentaire. Par contre, un incon- vénient important réside dans le fait que des quantités relati- vement élevées de la solution aqueuse, mentionnée en dernier lieu, du sel de pénicilline doivent être séchées à partir de l'état congelé, ce qui s'applique particulièrement pour la préparation du sel de calcium. Pour cette opération du séchage à partir de l'état congelé, il est nécessaire d'avoir des dis- positifs volumineux, coûteux et compliqués pour le refroidisse- ment et le vide poussé.
En outre, pour la destination de l'eau à partir de l'état congelé, il est nécessaire de prévoir un plus long laps de temps dans des conditions idéales d'appareillage même.
Pour éviter l'inconvénient de la méthode du séchage par congélation, il a été proposé, comme procédé additionnel, d'uti- liser le chauffage diélectrique pour soulager l'appareillage au bénéfice du séchage définitif (British Médical Journal, 17
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Février 1945, p. 218)..Apres la première concentration par chauffage diélectrique vient le séchage définitif de la solu- tion concentrée de pénicilline à partir de l'état congelé.
Il a été actuellement établi que les propriétés indési- rables des procédés utilisés jusqu'ici pour la fabrication des sels de pénicilline peuvent être évités par le procédé simple et rapide décrit ci-après. Le nouveau procédé est caractérisé par : a) Vitesse deproduction, b) Diminution des frais de mise en oeuvre du procédé, c) Réduction des frais d'entretien, d) Diminution de l'encombrement nécessaire, e) Elimination d'appareils volumineux, compliqués et coû- teux, f) Suppression des contrôles nécessaires de température et de vide poussé, g) Installations normales aisées à obtenir et peu coû- teuses, h) Remise en état aisée, i) Rendement élevé, en général, en sel de pénicilline, j) Efficacité et stabilité suffisantes du produit.
Il a été établi que des sels de métaux alcalins et alcalino- terreux de pénicilline, sous forme d'une poudre sèche, peuvent être obtenus, de manière aisée et avec de grandes économies de temps, de travail et d'argent, directement en partant de solu- tions de pénicilline libre dans des solvants organiques. Le pro- cédé consiste principalement en un mélange d'une solution de pé- nicilline libre dans un solvent organique avec une solution ou sus- pension d'un composé organique d'un métal alcalin ou alcalino- terreux dans un solvant organique anhydre, ou dans l'incorpora- tion, à la solution de pénicilline, du composé organométallique sec.
Le composé organométallique réagit avec la pénicilline libre dissoute dans le solvant organique et forme le sel de pénicilline correspondant. Les meilleurs résultats sont.obtenus en faisant réagir, avec la pénicilline libre, des quantités équivalentes stoechiométriques du composé organométallique.
Pour le cas où le sel de pénicilline obtenu est insoluble dans le mélange de réaction, le sel est séparé par filtration, est lavé et est débarrassé du solvant par séchage dans une étuve
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à vide. Cependant, si le sel de pénicilline est soluble dans le mélange, on peut ajouter un second solvant, qui présente, pour le sel, une solubilité moindre, pour précipiter ce sel. Par ailleurs, le sel peut aussi être obtenu par concentration ou séchage de la solution de réaction du sel de pénicilline.
11y a lieu de remarquer que la solution de départ de la pénicilline dans un solvant organique doit être anhydre ou, au moins, largement anhydre. En cas de besoin, la solution peut être soumise à un procédé approprié de séchage, par exemple en utilisant un agent de séchage, tel que le sulfate anhydre de sodium, ou en éliminant l'eau au moyen d'une distillation azéo- tropique.
Des solvants appropriés, qui peuvent être utilisés seuls ou en mélanges pour la solution de pénicilline venant d'abord en réaction, sont par exemple : deséthers-sels, comme l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, l'acétate d'isopropyle, l'acétate d'amyle, l'acétate de benzyle, le butyrate d'éthyle, le benzoate d'éthyle, le malonate de diéthyle, l'éther éthylique de l'a.cide pyromucique; des cétones, comme l'acétone, la, cyclohexanone, la cyclopentanone, la cétone éthyl-méthylique, la cétone méthyl- isobutylique, la cétone diéthylique, l'acétophenone; des carbures d'hydrogène halogènes, comme le chloroforma le tétrachlorure de carbone, le dichlorure d'éthylène, le chlorobenzène, le bromure d'éthyle;
des éthers y compris les éthers cycliques, comme l'éther diéthylique, l'éther dibutylique, l'éther di-isopropylique, le dioxane, le tétrahydrifurane; des alcools, y compris des éthers- alcools, comme l'alcool isopropylique, l'alcool amylique, l'alcool butylique, le cyclohexanol, le cyclopentanol, l'alcool tétrahydro- furfurylique; des nitriles, comme l'acétonitrile, le benzonitrile, le propionitrile; des carbures d'hydrogène, comme le benzène, le toluène, le xylène, le cyclohexane;
et des céto-éthere, comme l'acéto-acétate d'éthyle, l'acéto-acétate de butyle, le 2- carbéthoxy-cyclohexanone-1, le 2-carbéthoxy-cyclopentannone-1, l'éther méthylique de l'acide levulique et l'éther éthylique (le l'acide levulique.
Des exemples pour l'emploi de composés métalliques organiques
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pour le traitement de la solution de pénicilline sont : l'oxydebutylique de sodium dans l'alcool butylique, l'oxyde butylique de sodium dans le cyclohexanol, l'oxyde isopropylique de potas- sium dans l'alcool isopropylique, le malonate diéthylique de calcium dans la cétone isobutylique de méthyle, le malonate diéthylique de sodium dans l'acétate de butyle, le malonate diéthylique de sodium dans l'acétate d'isopropyle, le malonate diéthylique de sodium dans la cétone isobutylique de méthyle, le malonate diéthylique de sodium dans le cyclohexanol, le malonate diéthylique de potassium dans l'acétate d'amyle, le malonate diéthylique de calcium dans le cyclohexanol, le malonate di- éthylique de magnésium dans l'acétate de butyle,
le malonate diéthylique de magnésium dans la cétone isobutylique de méthyle, le malonate diéthylique de magnésium dans le cyclohexanol, le malonate diéthylique de magnésium dans le toluène, l'acéto-acé- tate éthyilique de sodium dans l'acéto-acétate d'éthyle, l'acéto- acétate éthylique de calcium dans l'acéto-acétate d'éthyle, l'acéto-acétate éthylique de calcium dans l'acétate de butyle, l'acéto-acétate éthylique de sodium dans l'acétate de butyle, l'acéto-acétate éthylique de sodium dans le chloroforma l'acéto- acétate éthylique de calcium dans le chloroforme l'acéto-acétate éthylique de calcium dans l'éther, l'acéto-acétate éthylique de sodium dans l'éther, l'acéto-acétate éthylique de calcium dans le benzène, l'acéto-acétate éthylique de sodium dans le benzène,
l'acétone-acétylique de sodium dans l'acétate de butyle, l'acétone acétylique de sodium dans le chloroforme, l'acétone acéthylique de sodium dans l'acétone d'acétyle, l'acétone acéthylique de cal- cium dans l'acétate d'amyle, le 2-carbéthoxy-cyclohexanone-1 de sodium dans l'acétate de butyle, le phénolate de sodium dans l'acétate de butyle, le phénolate de potassium dans l'alcool bu- tylique, l'isopropylate de sodium dans l'acétate de butyle, le 2-carbéthoxy-cyclohexanone-1 de potassium dans l'acétate de butyle,, le 2-carbethoxy-cyclopentanone-1 de potassium dans la cétone iso- butylique de méthyle, l'acéto-acétate éthylique de strontium dans l'acéto-acétate d'éthyle,
l'acéto-acétate éthylique de lithium dans l'acéto-acétate d'éthyle et le malonate diéthylique de lithium dans l'acétate de butyle.
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Comme on le voit, il existe une gamme étendue et de grandes possibilités de variantes, aussi bien en ce qui concerne les composés organométalliques etles solvants utilisés pour ces composés, que les solvants qui sont employés pour la pénicil- line. Pour ainsi dire, il est possibile d'utiliser chaque solvant organique qui présente, pour la pénicilline, comme acide libre, une solubilité suffisante.
Pour cette réaction, on peut employer, pratiquement, chaque composé organométallique plus ou moins soluble (d'un métal alca- lin ou alcalino-terreux) . Ces composés peuvent être, par exemple les suivants : sels métalliques d'acides organiques, des al- coolates, comme l'isopropylate de sodium etl'oxyde- n-butylique, l'oxyde benzylique de sodium, l'oxyde benzylique de potassium, et les dérivés correspondants du cyclohexanol, ou des phénolates, comme le phénolate de sodium, le gaiacolate de sodium, l'oxyde -naphté de sodium, et des composés alcalins ou alcalino-terreux des éthers-sels de l'acide salicylique.
Du point de vue pratique, en ce qui concerne la solubilité, l'accessibilité et les frais, on donne la préférence aux dérivés
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de métaux alcalins ou alcali110-terreux de composés organiques, avec ou moins un atome d'hydrogène actif pour un atome de carbone comme, par exemple, des dérivés métalliques de composés organi-
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ques avec un éther malonique, un p-cébo-éther, un 1,3-cyano-carbalkoxy, un 1,3-cyano-carbonyl, ou une structure de 1,3-dz.caxbo- nyl.
A la catégorie des composés préférés, appartiennent, par exemple, les dérivés des métaux alcalins ou alcalino-terreux des éthers-sels méthyliques de l'acide malonique, diéthyliques, di-. butyliques, ou plus élevés ; leséthers-sels correspondants d'aci-
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des maloniques monosubs ti tués, connne l'acide malonique de méthyle ou l'acide malonique d'éthyle; des éthers-sels dejl'acide acéto- acétique, de l'acide et-méthyl-acéto-acétiQue, de l'acide Y -1T1\tÜyl- ac2to-acétiQue, de l'acide 0-, Y-cLiméthyl-acéto-acétique, etc; des éthers-sels de l'acide cyano-acétique, de l'acide et-cyano- propionique et de l'acide cyaJ1o-subciniue; 2-cj,ano-càéLohexenone-1 2-cyano-cyclopentanone-1, et-cJ8.no-acétolihénone et et-cyano-acétone ;
cyclohexar.e-1,3-dion, acétylacétore, oC-méthyl-acétylacétone, y-méthylacétylacétone et benzoylacétone. De l'examen des solvants
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mentionnés ci-dessus et des composés de métaux organiques pré- cités, aussi bien que des exemples qui suivent, il est possible à l'homme de l'art de comprendre les conditions de mise en oeuvre du procédé faisant l'objet de l'invention. On peut utili- ser des mélanges de solvants appropriés et des mélanges de com- posés organométalliques, ainsi que des solvants et des réactifs distincts.
Exemple 1.
A 100 cm3 d'une solution d'acétate de butyle de pénicilline (obtenue par acidification d'une solution aqueuse de pénicilline à un pH3 et extraction avec de l'acétate de butyle, avec une teneur d'environ 1'300'000 unités de pénicilline, établie par détermination biologique de pénicilline de l'extrait obtenu avec de la soude aqueuse à un pH 7,4 et séché à partir de l'état congelé), sont incorporés, à 15 C en agitant, 6,5 cm3 d'une solution normale à 2,5 de malonate diéthylique de calcium dans du malonate de diéthyle. Il se forme aussitôt un précipité.
L'agitation est poursuivie pendant 5 minutes, puis le mélange est centrifugé. Le résidu est lavé deux fois avec 10 cm3 d'acétate de butyle chaque fois et, enfin, deux fois avec 10 cm3de benzène sec chaque fois. Après séchange pendant 3 heures à 20 mm et 50 C le résidu représente une poudre jaune claire. Son poids est de 2,72 gr ; sonefficacité représente 550 unités par mg. La quantité totale obtenue s'étend ainsi à 1'500'000 unités, ou à 15 %de plus que par extraction avec un alcali aqueux. Après un nouveau repos de 7 jours à 50 C la pénicilline au calcium pré- sente son efficacité totale.
Exemple 2.
A 100 cm3 d'une solution d'acétate de butyle de pénicilline avec une teneur d'environ 2'300'000 unités de pénicilline (déter- mination comme dans l'exemple 1), on incorpore, en agitant, à 15 C 11,5 cm d'une solution normale à 2,5 de malonate diéthy- lique de sodium dans du malonate de diéthyle. Il se forme aussi- tôt un précipité. L'agitation est poursuivie pendant 5 minutes, puis le mélange est centrifugé. Le résidu est lavé deux fois avec
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10 cm3 d'acétate de butyle sec chaque fois, puis deux fois avec du benzène sec. Après séchage à 20 mm et du 50 Cpen- dant 3 heures, le résidu représente une poudre jaune claire d'un poids de 4,94 g. Il est soluble entièrement dans l'eau et donne un pH de 6,5.
L'efficacité représente 528 unités par mg La quantité totale obtenue s'étend ainsi à, 2'600'000 unités, ou à 13 % de plus que par extraction aqueuse.
Exemple 3.
En utilisant du malonate diéthylique de potassium à la place du composé de sodium, on obtient, dans les mêmes condi- tions que celles décrites dans l'exemple 2, de la pénicilline sèche au potassium.
Exemple 4.
A 70 cm3d'une solution d'acétate de butyle de pénicil- line avec une teneur d'environ 1'000'000 d'unités (déterminée comme dans l'exemple 1), sont incorporés lentement, en agitant, à 25 C, 6,8 cm3 d'une solution mormaie à 15 de maionate mi- éthylique de magnésium dans du malonate de diéthyle L'agita- tion est poursuivie pendant 5 minutes. Ensuite, le mélange est centrifugé et le résidu est lavé avec de l'acétate de butyle sec, puis avec du benzène. Après avoir débarrassé le résidu du solvant par séchage pendant 3 heures à 50 C et 20 mm., on ob- tient une poudre jaune claire d'un poids de 2,44 g.; l'effica- cité s'élève à 535 unités par mg. correspondant à une quantité totale del 300'000 unités.
Exemple 5.
200 cm3 d'une solution d'acétate de butyle de pénicilline avec une teneur d'environ 800'000 unités (détermination suivant l'exemple 1), sont chauffés à une température de bain de 50 C et sous un vide de 30 mm., jusqu'à distillation de 15 cm3 Le résidu est refroidi à 25 Cet est additionné, en agitant, len- tement, avec 4,0 cmd'une solution normale à 1,3 d'acéto-acétate éthylique de sodium dans de l'acéto-acétate d'éthyle Le préci- pité formé, finement divisé, est filtré, est lavé avec de l'acétate de butyle sec, puis avec du benzène, et, enfin, est
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débarrassé du solvant par séchage dans le vide poussé, à la température ambiante.
On obtient une poudre d'un jaune très clair, finement divisée, d'un poids de 1,43 g., qui est entiè- rement soluble dans l'eau et qui présente une efficacité de 425 unités par mg. La quantité totale des unités obtenues s'élève à 610'000 unités, ce qui correspond à un rendement de 76 %. Une nouvelle quantité de 220'000 unités est obtenue en lavant à l'eau le filtrat d'acétate de butyle du précipité de pénicilline au sodium.
Exemple 6.
Une partie aliquote de 200 cm3de la solution d'acétate de butyle utilisée dans l'exemple 5 est concentrée, par distil- lation à une température de bain de 50 C et sous un vide de 20 mm., à un volume de 40 cm3 Par agitation, on incorpore len- tement, à 25 c, 4,0 cm3d'une solution normale à 1,3 d'acéto- acétate éthylique de sodium dans de l'acéto-acétate d'éthyle.
Le précipité est filtré, puis traité dans les mêmes conditions que dans 1'exemples. La poudre jaune claire pèse 1,65 g. et pré- sente une efficacité de 515 unités par mg, correspondant à un rendement total de 850'000 unités, ou à 6 % de plus que les 800'000 unités obtenues par extraction avec un alcali aqueux.
Le filtrat d'acétate de butyle du précipité de pénicilline au sodium est traité par de l'eau. La phase aqueuse présente un pH de 6,8 et contient 20'000 unités, c'est-à-dire de nouveau, 2,5 %.
Exemple 7.
A 100 cm3d'une solution de pénicilline dans de l'acéto- acétate d'éthyle, avec une teneur d'environ 835'000 unités (dé- terminée par extraction avec une solution aqueuse de neutrali- sation et mise en valeur de celle-ci), sont incorporés lentement 2,30 cmd'une solution normale à 1,25 d'acéto-acétate éthylique de sodium dans de l'acéto-acétate d'éthyle. Il se forme aussitôt un précipité, qui, après agitation pendant 5 minutes à la tempé- rature ambiante est filtré, puis est lavé deux fois avec 20 cm3 de benzène sec. Le résidu est séché dans un vide poussé à la tem- pérature ambiante. On obtient une poudre jaune claire de 1,,0 g.
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de poids, avec une efficacité de 600 unités par mg. Cette poudre est entièrement soluble dans l'eau.
Le rendement correspond à 780'000 unités ou à 93 % Le filtrat provenant de la pénicilline au sodium précipitée est extrait avec 10 cm3d'eau, ce qui per- met d'obtenir, dans ce filtrat, 160'000 unités ou une proportion supplémentaire de 19 %
Exemple 8.
500 cm3 d'un extrait de chloroforme de pénicilline libre, avec une teneur d'environ 2'600'000 unités (détermination suivant l'exemple 1), sont débarrassés d'eau par congélation à -60 C et filtration. Le filtrat sec est concentré, sous un vide de 50 mm et à 35 C, à un volume de 100 cm3 On incorpore, en agitant, 10 cm3 d'une solution normale à 2,5 de malonate diéthylique de calcium dans du malonate de diéthyle. Le précipité est filtré, est lavé avec de chloroforma anhydre et est séché, pendant 3 heu- res, à 50 C et sous un vide de 20 mm. La poudre jaune cla,ire ainsi obtenue pèse 4,68 g. et présente une efficacité de 640 unités par mg. correspondant à une quantité totale de 3'000'000 d'unités, c'est-à-dire à 15 % de plus que ce qui peut être ob- tenu par extraction aqueuse.
Exemple 9.
250 cm3d'une solution de pénicilline à l'éther, avec une teneur d'environ 790'000 unités (déterminée comme dans l'exemple 1), sont refroidis à -60 C et la glace est filtrée. Le filtrat anhydre est concentré alors, sous 100 mm. et à 25 C, à 50 cm3 Au concentrat, on incorpore 1,75 cm3d'une solution normale à 2,5 de malonate diéthylique de calcium dans du malonate de di- éthyle. Le mélange est profondément agité pendant 5 minutes à la température ambiante, puis est centrifugée. Le résidu est lavé 3 fois avec 10 cm3 d'éther sec chaque fois, puis est séché, à 50 et sous un vide de 20 mm., pendant1 heure.
La poudre obtenue, qui présente une teneur de 620 unités par mg., correspond à une quantité totale de 860'000 unités, ou à 9 % de plus que ce qui peut être obtenu par extraction aqueuse.
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Exemple 10.
400 cm3 d'une solution d'acétate de butyle de pénicilline, avec une teneur d'environ 2'500'000 unités (déterminée comme dans l'exemple 1), sont concentrés, sous un vide de 20 mm. et à une température d'un bain d'eau de 50 C, à un volume de 80 cm3 En agitant, on incorpore lentement, à 10 C, 8,7 cm3 d'une solu- tion normale à 1,3 d'acétone acétylique de sodium dans de l'acé- tone d'acétyle. La précipitation se produit aussitôt. Après agi- tation pendant 5 minutes, le mélange est centrifugé. Après avoir lavé le résidu avec de l'acétate de butyle sec et avec de benzène sec, ce résidu est débarrassé du solvant par séchage dans le vide (20 mm) à 50 C. La poudre jaune claire obtenue pèse 3,58 g et est entièrement soluble dans l'eau (pH 7,0). Elle comporte 880 unités par mg.
Elle renferme donc en tout 3'000'000 d'unités, ou 20 % de plus que ce qui peut être obtenu par extraction aqueuse.
Exemple 11
100 cm3 d'une solution d'acétate de butyle de pénicilline, avec une teneur d'environ 200'000 unités (déterminée comme dans l'exemple 1) sont concentrés, dans un vide de 20 mm. et à une température du bain de 50 C, à un volume de 20 cm3 Au concen- trat, sont incorporés, en agitant, 4,92 cm3 d'une solution nor- male à 0,8 de 2-carbéthoxy-cyclo-hexanone-l de sodium dans de l'acétate de butyle. Il se forme aussitôt un précipité. Celui-ci est filtré, est lavé avec deux fois 10 cm3 de benzène sec, puis est séché à la température ambiante, dans un vide poussé. La poudre jaune claire obtenue pèse 1,1 g. avec une efficacité de 183 unités par mg., ce qui correspond à une efficacité totale de 200'000 unités. Le produit se dissout entièrement dans l'eau.
Exemple 12.
A 200 cm3d'une solution d'acétate'de butyle de pénicilline, avec une teneur d'environ 100'000 unités (déterminée comme dans l'exemple 1), on incorpore, à l'abri de l'eau et en agitant, 80 cm3 d'une solution à 0,5 % de phénolate de sodium dans de l'acétone sèche. L'agitation est poursuivie pendant 1 heure à la
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température ambiante. Le précipité est filtré et le résida est lavé avec du benzène anhydre, puis est séché à la température ambiante, dans un vide poussé, pendant 1 heure. On obtient une poudre légèrement brun jaune, qui pesé 2,2 g etqui présente une efficacité de 440 unités par mg.
Exemple 13.
A 300 cm3d'une solution d'acétate de butyle de pénicilline, avec une teneur d'environ 360'000 unités (déterminée comme dans l'exemple 1), sont incorporés, en agitant, 11,0 cm3 d'une solu- tion normale à 0,4 d'isopropylate de sodium dans l'isopropanol La quantité du réactif à utiliser est déterminée par titration d'une quantité aliquote de la même solution d'acétate de butyle à un pH 7 avec de la, soude aqueuse normale à 0,5. par addition d'isopropylate de sodium, il se forme aussitôt un précipité. On agite encore pendant 1 heure à 4 C Le précipité estfiltré, le résidu est lavé avec du benzène anhydre, puis est séché,
dans un vide poussé, à 35C, pendant 1 heure. Le sodium de pûnicil- line obtenu pèse 1,4 g. avec une efficacité de 250 unités par mg -Exemple 14.
A 250 cm3 d'une solution anhydre d'éther de pénicilline. avec une teneur d'environ 215'000 unités (déterminée comme dans l'exemple 1), sont incorporés 125 cm3de n-butanol anhydre. La solution est concentrée, dans le vide et à 25 C, à un volume de 125 cm4 En agitant, on ajoute, à ce concentrât, 31,4 cm33 d'une solution normale à 0,1 de n-butoxyde de sodium dans du n-butanol.
Il ne se produit pas de précipité, et la, solution reste entière- ment claire. Sous un vide de 20 ma età une température du bain de 45 C la solution est soumise à un séchate Les deaiers résidus du solvant sont éliminés par un vide de 1 mm Le résidu, qui consiste en une pellicule de couleur brun sombre, cassante et analogue à un vernis, est broyé pour formerune poudre jaune d'un poids de 0,49 g. Cette poudre se dissout entièrement dans l'eau, et sa solution aqueuse à un pH de 6,7. L'efficacité s'élève à 500 unités par mg, correspondant à une efficacité totale de 245'000 unités, ou 30'000 unités de plus que ce qui est obtenu
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par extraction aqueuse de la solution initiale d'éther.
Exemple'15.
Une solution, comme celle décrite dans l'exemple 14, de pénicilline dans du n-butanol, neutralisée avec 31,4 cmde n-butoxyde de sodium normal à 0,1 est traitée avec de l'éther de pétrole (30 - 60 C.), jusqu'à ce qu'il ne se produise plus de précipité. 400 cmd'éther de pétrole sont nécessaires à cet effet, Le précipité est filtré et est débarrassé du solvant par séchage à 500C, sous un vide de 20 mm. pendant 1 heure. La poudre jaune finement divisée qui reste (0,44 g.) est entière- ment soluble dans l'eau et sa solution aqueuse a un pH de 6,9.
Elle présente 510 unités par mg. correspondant à une quantité totale de 2240'000 unités. On peut indiquer, à titre de compa- raison, qu'une extraction aqueuse de l'extrait initial à l'éther ne permet d'obtenir que 215'000 unités.
Exemple 16.
200 cm d'une solution de cétone méthyl-isobutylique de pénicilline, avec une teneur d'environ 2'680'000 unités (déter- minée comme dans l'exemple), sont concentrés, sous un vide de 30 mm, et à une température de bain de 5000, à un volume de 100 cm3 En agitant, on incorpore, au concentrat, 5,25 cm3d'une solution normale à 2,9 de malonate diéthylique de calcium dans du malonate de diéthyle. Il se forme aussitôt un précipité. On agite pendant 5 minutes, après quoi le mélange est filtré sur un entonnoir Büchnner. Le précipité est lavé avec deux fois 20 cm3 de benzène, puis est séché, dans une étuve à vide sous 20 mm, et à 50 C pendant 3 heures. La poudre jaune claire obtenue pèse 4,31 g. et présente 620 unités par mg. ce qui correspond à une quantité totale de 2'670'000 unités.
On ajoute, au filtrat clair, 400 cm3d'éther de pétrole (30 - 06 c.). Il se forme un faible précipité, qui est filtré, est lavé avec 20 cm3d'éther de pé- trole et est séché dans une étuve à vide à 50 C La poudre jaune cla.ire ainsi obtenue pèse 0,05 g. et contient 20.000 unités.
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Exemple 17.
940 cm3 d'une solution d'acétate de butyle de pénicilline, avec une teneur d'environ 1'910'000 unités (déterminée comme dans l'exemple 1), sont concentrés, sous un vide de 20 mm et à une température du bain de 50 C à un volume de 180 cm3 Le concen- trat est filtré à travers un filtre stérile de Seitz, dans un essoreur stérile de 250 cm3 A ce filtra,-t, on ajoute, d'une manière aseptique, 7,6 cm3d'une solution normale à 1,8 de ma- lonate diéthylique de sodium dans du malonate de diéthyle, solu- tion qui a été également stérilisée par filtration Seitz. Il se forme aussitôt un précipité. Celui-ci estcentrifugé. Dans des conditions aseptiques, la solution qui surmonte est éliminée et le précipité est lavé avec 20 cm3d'acétate de butyle à 100 % stérilisé à la chaleur.
La suspension estcentrifugée, l'acétate de butyle est éliminé de manière aseptique et le précipité est à avec nouveau lavé 40 cm3 de benzène stérilisé à la chaleur. Le benzène est éliminé de façon aseptique et le précipité est séché, en pla- çant l'essoreur avec son contenu dans une étuve chauffée à 50 C, avec un vide de 20 mm, en y laissantl'essoreur pendant 3 heures.
La poudre jaune claire, ainsi obtenue, de sodium de pénicilline pesé 4,0 g. et présente 543 unités par mg. correspondant à une quantité totale de 2'172'000 unités. La poudre s'est révélée, à l'examen suivant des méthodes bactériologiques connues, comme stérile.
Exemple 18.
A 500 cm3d'une solution de pénicilline dans de l'éther sec, avec une teneur d'environ 1'600'000 unités (déterminée suivant l'exemple 1), est incorporée, en agitant, une solution de 2,6 g. d'oléate de calcium dans l'éther. L'agitation est poursuivie pendant 30 minutes, puis la plus grande partie de l'éther est distillée dans le vide et le précipité est centrifugé. Le pro- duit est lavé plusieurs fois avec de l'éther sec, puis est séché dans le vide. La poudre jaune claire obtenue pèse 2,7 g. avec une teneur de 620 unités par mg, ce qui correspond à une quantité totale de l'674'000 unités.
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Exemple 19.
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A 100 cm3 d'une solution d'acétate de butyle de pénicilline, avec une teneur d'environ 2'300'000 unités de pénicilline (déter- minée suivant exemple 1), sont incorporés, en agitant, 5,23 g. de malonate diéthylique de sodium sec. Pendant 20 minutes, l'agi- tation est poursuivie, après quoi le précipité formé est filtré et est lavé, sur le filtre, deux fois avec 10 cm3 d'acétate de butyle sec et deux fois avec 10 cmde benzène sec. Après le sé- chage dans le vide à 50 Cpendant 4 heures, lapourre obtenue est jaune claire et pèse 4,92 g. Elle se dissout entièrement dans l'eau et présente 530 unités par mg, ce qui correspond à une quantité totale de 2'600'000 unités.
Exemple 20.
A 500 cm3de solution de pénicilline dans de l'éther sec, avec une teneur d'environ 1'600000 unités (déterminée comme dans l'exemple 1), sont incorporés, lentement, en agitant, 3 g. de linoléate de baryum dans de l' éther. L'agitation est poursuivie pendant 1 heure, après quoi la plus grande partie de l'éther est distillée dans le vide et le précipité est centrifugé. Le produit est lavé plusieurs fois avec de l'éther sec, puis est séché dans le vide. La poudre jaune claire obtenue pesé 3 g. et présente 535 unités par mg.
Dans les cas où le sel de pénicilline est soluble dans le mélange de réaction, le sel peut être obtenu par concentration ou évaporation à sec.
L'exemple 14 illustre un cas dans lequel le sel de pénicil- line obtenu est soluble dans le mélange de réaction et est pro- duit par séchage dans le vide.
L'exemple 15 illustre un cas dans lequel le sel de péni- cilline obtenu est soluble dans le mélange de réaction et est produit par précipitation avec un agent de précipitation orga- nique qui y est incorporé.
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Le procédé faisant l'objet de l'invention peut être appliqué à la préparation de sels de pénicilline de métaux alcalins ou alcalino-terreux, en particulier des sels de sodium, de potassium, de magnésium, de lithium, de strontium, de baryum et de calcium.
Le nouveau procédé peut être utilisé pour l'obtention de sels de pénicilline stériles ou non stériles. Si l'on a besoin de sels stériles, comme, par exemple, pour une utilisation pa- rentérale, le procédé doit être mis en oeuvre dans des conditions aseptiques, auquel cas les matières de réaction doivent également être stériles. Si, par contre, les sels n'ont pas à être stériles (pénicilline pour 1'administration buccale), il n'y a pas à prendre ces précautions absolues. L'exemple 17 décrit un procédé pour préparer un sel de pénicilline stérile.
Comme diverses modifications peuvent être apportées à la mise en oeuvre du procédé faisant l'objet de l'invention, sans s'écarter, pour cela, du cadre de cette invention, toutes les indications qui précède servent uniquement à faire comprendre l'invention, salis limiter celle-ci à ces indications.
Revendications.
1. Procédé pour la fabrication de sels alcalins et alca- lino-terreux depénicilline, caractérisé par le fait qu'on fait réagir sur de la pénicilline dissoute dans un solvantorganique anhydre, un composé organique d'un métal alcalin ou alcaline - terreux.
2. Procédé pour la fabrication de sels alcalins et alcalino- terreux de pénicilline, caractérisé par le fait que l'addition du composé du métal alcalin ou alcalino-terreux organique se pro- duit dans un solvant organique anhydre.
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