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MERCK & C. INC., résidant à RAHWAY, New Jersey (E.U.A.)
COMPOSES CHIMIQUES ET PROCEDES POUR LEUR PREPARATION.
La présente invention concerne, de manière générale, de nouveaux dérivés de la morphine et des procédés pour l'obtention de ces dérivés. Elle concerne, plus particulièrement, de nouveaux composés normorphiniques N-sub- stitués et leurs dérivés dihydrogénés, à l'atome d'azote desquels est atta- ché l'atome terminal d'une chaîne aliphatique droite comportant trois atomes de carbone, ainsi que les esters alkanoyliques inférieurs de ces composés normorphiniques N-substitués et de leurs dérivés dihydrogénés, les sels aci- des de ces composés, l'invention portant également sur la préparation de ces composés, en partant de normorphine.Ces composés normorphiniques et dihydro- normorphiniques N-substitués, leurs esters et sels sont actifs à titre d'a- gents antagonistes vis-à-vis de la morphine.
Les composés normorphiniques N-substitués, leurs esters et leurs sels acides, qui font l'objet de la présente invention, peuvent être chimi- quement représentés par les formules de structure suivantes :
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dans lesquelles R désigne de l'hydrogène ou un radical alkanoyle inférieur, Q désigne un radical n-propyle, isobutyle ou méthallyle, et HA désigne un acide.
Les composés dihydronormorphiniques N-substitués, leurs esters et sels acides,qui font l'objet de la présente invention, peuvent être chi- miquement représentés par les formules de structure suivantes :
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dans lesquelles R désigne de l'hydrogène ou un radical alkanoyle inférieur, Y désigne un radical aliphatique contenant une chaine droite comportant trois atomes de carbone et dont un atome de carbone terminal est attaché à l'ato- me d'azote,et HA désigne un acide.
La relation chimique entre la morphine et ces composés normorphi- niques et dihydronormorphiniques N-substitués et leurs esters ressortira d'u- ne comparaison des formules données plus haut avec la formule de la morphine, qui est donnée ci-après :
EMI2.2
Alors que l'alcaloïde morphine constitue un puissant analgésique, on a constaté que la N-n-propyl-normorphine, la N-isobutylnormorphine, la N-méthallylnormorphine, et les composés dihydronormorphiniques N-substitués à l'atome d'azote desquels est attaché l'atome de carbone terminal d'une chaine aliphatique droite contenant trois atomes de carbone, en particulier la N-n-propyl-dihydronormorphine, la N-isobutyl-dihydronormorphine, la N- allyl-dihydronormorphine, la N-méthallyl-dihydronormorphine,
les esters al- kanoyliques inférieurs de ces composés normorphiniques et dihydronormorphi-
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niques N-substitués, ainsi que les sels acides de ces composés, constituent des agents antagonistes puissants vis-à-vis de la morphine et empêchent ou abolissent l'action analgésique de la morphine, lorsqu'ils sont utilisés con- jointement avec celle-ci.
L'action antagoniste que possèdent les composés en question est particulièrement surprenante, en raison du fait que d'autres composés N-alcoyl-normorphiniques, tels que la N-éthyl-normorphine, la N-n- butyl-normorphine, la N-n-amyl-normorphine et la N-n-hexyl-normorphine, de même que d'autres composés N-alcoyl-dihydronormorphiniques, tels que la N- méthyl-dihydro-normorphine (à savoir la dihydronormorphine), la N-n-butyl- dihydronormorphine et la N-amyl-dihydronormorphine, ainsi que la N-hexyl-di- hydronormorphine ne présentent aucune activité antagoniste appréciable vis- à-vis de la morphine.
Jusqu'à présent, dans la thérapie impliquant l'emploi d'antagonis- tes de la morphine, par exemple pour contrecarrer la dépression respiratoi- re produite par la morphine, l'antagoniste de la morphine était ordinaire- ment administré par voie parentérale. Pour certains usages, il est, toute- fois, essentiel que l'antagoniste de la morphine soit administré par la voie buccale. Malheureusement, les antagonistes de la morphine en général et, en particulier, la N-allyl-normorphine, sont extrêmement amers et de goût désagréable. Administrés par la voie buccale, ces composés produisent souvent des nausées.
On a découvert à présent, non sans surprise, qu'au lieu de pré- senter le goût amer et nauséabond d'autres composés normorphiniques N-substi- tués, tels que la N-allyl-normorphine, le nouveau composé qu'est la N-méthal- lyl-normorphine est pratiquement insipide et peut être utilisé comme compo- sant de préparation à administrer par la voie buccale, sans donner lieu à de quelconques symptômes désagréables ou signes d'épuisement.
Les composés normorphiniques N-substitués, leurs esters alkanoy- liques inférieurs et leurs sels acides peuvent être préparés par des réac- tions, qui peuvent être chimiquement représentées comme suit :
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Dans les formules données ci-dessus, R désigne un radical alkanoy- le inférieur, Q désigne un radical n-propyle, isobutyle ou méthallyle, X est un halogène et HA désigne un acide.
Les réactions indiquées ci-dessus sont exécutés comme suit :
On fait réagir de la normorphine (composé 1) avec un halogénure de n-propyle, d'isobutyle ou de méthallyle, de manière à former de la N-(n- propyl-, isobutyl- ou méthallyl-) normorphine (composé 2); on fait réagir ce dernier composé avec un acide, de manière à produire le sel acide corres- pondant de N-(n-propyl-, isobutyl- ou méthallyl)-normorphine (composé 3);
on fait réagir la N-(n-propyl-, isobutyl- ou méthallyl-) -normorphine avec un anhydride akonoïque inférieur,de manière à produire la 3,6-dialcanoyl- N-(n-propyl-, isobutyl- ou méthallyl-)-normorphine correspondante (composé 4), qui est transformée, par réaction avec un acide, en le sel d'acide cor- respondant de la 3,6-dialkanoyl-N-(n-propyl-, isobutyl- ou méthallyl-)-nor- morphine (composé 5).
La réaction entre le normorphine et l'halogénure de n-propyle, d'isobutyle ou de méthallyle est ordinairement produite par chauffage des réactifs ensemble, au contact d'un agent fixant les acides, au sein d'un mi- lieu liquide, qui est sensiblement inerte dans les conditions de réaction et qui constitue un solvant pour les réactifs.On préfère utiliser comme milieu liquide, un alcool aliphatique inférieur, tel que méthanol, éthanol, propanol et analogueLe milieu liquide employé doit etre sensiblement exempt d'eau. Comme agent fixant les acides, on emploie ordinairement un carbonate de métal alcalin, tel que carbonate de sodium, carbonate de potassium, bi- carbonate de potassium, un carbonate de métal alcalino-terreux, tel que car- bonate de calcium,carbonate de baryum, ou un composé analogue.
On préfère exécuter la réaction en amenant en présence, au sein d'un solvant organique, des quantités approximativement équimoléculaires de normorphine et d'un ha- logénure de n-propyle, d'isobutyle ou de méthallyle, tel que chlorure de n- propyle, bromure de n-propyle, iodure de n-propyle, chlorure d'isobutyle, bromure d'isobutyle, iodure d'isobutyle, chlorure de méthallyle, bromure de méthallyle, iodure de méthallyle et analogue, puis en chauffant la solution sous reflux, au contact d'un excès de l'agent fixant les acides, pendant une période prolongée.On a constaté que, dans ces conditions de réaction, une période de chauffage d'environ 8 heures ou davantage est ordinairement requi- se pour achever la réaction entre la normorphine et l'halogénure de n-propy- le, d'isobutyle ou de méthallyle.
La N-(n-propyl-, isobutyl- ou méthallyl-) -normorphine ainsi ob-
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tenue est avantageusement récupérée par évaporation du solvant organique du mélange réactionnel, de préférence sous pression réduite, et par extraction de la matière résiduelle à l'aide d'un solvant chloré chaud, tel que le chlo- roforme. L'extrait obtenu est filtré, de manière à séparer la normorphine n'ayant éventuellement pas réagi, qui est insoluble dans les solvants chlo- rés, et la solution filtrée est évaporée jusqu'à siccité.
On obtient ainsi de la N-(n-propyl-, isobutyl- ou méthallyl-)-normorphine, qui peut être ren- due cristalline par trituration avec de l'éther ou de l'éther de pétrole, le produit cristallin résultant étant purifié par recristallisation dans des alcools aliphatiques inférieurs, tels méthanol et éthanol.
Les composés dihydronormorphiniques N-substitués, à l'atome d'a- zote desquels est attaché l'atome de carbone terminal d'une chaine alipha- tique droite contenant trois atomes de carbone, les esters alcanoyliques in- férieurs de ces composés dihydronormorphiniques N-substitués et leurs sels acides peuvent être préparés par des réactions, qui peuvent être chimique- ment représentées comme suit :
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Dans les formules données ci-avant, R désigne un radical alka- noyle inférieur, Y désigne un radical aliphatique consistant en une chaine droite à trois atomes de carbone, dont un atome de carbone terminal est at- taché à l'atome d'azote, X désigne un halogène et HA désigne un acide.
Les réactions indiquées ci-avant sont exécutées comme suit :
On fait réagir de la dihydronormorphine (composé 6) avec un halo- génure aliphatique de formule Y-X, dans laquelle X et Y ont la signification indiquée plus haut, de manière à former le composé dihydronormorphinique N- substitué correspondant (composé 7); on fait réagir ce dernier composé avec un acide, de manière à produire le sel correspondant dudit composé dihydro- normorphinique N-substitué (composé 8);
on peut aussi faire réagir le com- posé de dihydronormorphine N-substitué avec un anhydride alkanoique inférieur, de manière à produire le composé 3,6-dialkanoyl-dihydronormorphinique N-sub- stitué correspondant, dans lequel le substituant en N est un radical alipha- tique consistant en une chaine droite contenant trois atomes de carbone, dont un atome de carbone terminal est attaché à l'atome d'azote (composé 9), ce composé étant transformé, par réaction avec un acide, en le sel acide cor-
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respondant du composé 3,6-dialkanoyl-dihydronormorphinique N-substitué cor- respondant (composé 10).
Les halogénures aliphatiques, qui réagissent avec la dihydronor- morphine, pour former les nouveaux composés dihydronormorphiniques N-substi- tués, contiennent une chaine aliphatique droite comportant trois atomes de carbone, dont un atome de carbone terminal est attaché à l'atome d'halogène.
Dans une forme d'exécution préférée de l'invention, un groupe méthyle est connecté à l'atome de carbone médian de cette chaine aliphatique droite. On préfère employer, comme halogénure aliphatique, un halogénure de n-propyle, tel que chlorure de n-propyle, bromure de n-propyle et iodure de n-propyle, un halogénure d'isobutyle, tel que chlorure d'isobutyle, bromure d'isobu- tyle ou iodure d'isobutyle, un halogénure d'allyle, tel que chlorure d'al- lyle, bromure d'allyle ou iodure d'allyle, un halogénure de méthallyle, tel que chlorure de méthallyle, bromure de méthallyle ou iodure de méthallyle, et les halogénures aliphatiques analogues.
La réaction entre l'halogénure aliphatique et la dihydronormorphine s'effectue ordinairement en chauffant les réactifs ensemble, au contact d'un agent fixant les acides dans un milieu liquide, qui est sensiblement inerte dans les conditions réactionnelles et qui constitue un solvant pour les réactifs. On préfère utiliser, comme milieu liquide, un alcool aliphatique inférieur, tel que méthanol, éthanol, propa- nol et analogue. Le milieu liquide employé doit être sensiblement exempt d'eau. Comme agent fixant les acides, on utilise ordinairement un carbonate de métal alcalin, tel que carbonate de sodium, carbonate de potassium, bicar- bonate de potassium, un carbonate de métal alcalino-terreux, tel que carbo- nate de calcium,carbonate de baryum, ou un composé analogue.
On préfère exé- cuter la réaction en amenant en présence, au sein d'un solvant organique, des quantités approximativement équimoléculaires de dihydronormorphine et de l'ha- logénure aliphatique, puis en chauffant la solution sous reflux au contact d'un excès de l'agent fixant les acides, pendant une période prolongée. On a constaté que, dans ces conditions de réaction, une période de chauffage d'environ 8 heures ou davantage est ordinairement requise pour achever la réaction entre la dihydronormorphine et l'halogénure aliphatique.
En opérant selon le mode opératoire décrit ci-avant, on obtient le composé dihydronormorphinique N-substitué correspondant, à l'atome d'azo- te duquel est attaché l'atome de carbone terminal d'une chaîne aliphatique droite comportant trois atomes de carbone et dans laquelle un groupe méthyle peut être attaché à l'atome de carbone médian de ladite chaîne, notamment la N-n-propyl-dihydronormorphine, la N-isobutyl-dihydronormorphine, la N- allyl-dihydronormorphine et la N-méthallyl-dihydronormorphine. Le composé dihydronormorphinique N-substitué est avantageusement récupéré par évapora- tion du solvant organique du mélange réactionnel, de préférence sous pres- sion réduite, et par extraction de la matière résiduelle à l'aide d'un sol-
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vant chloré chaud, tel que le chloroforme.
L'extrait obtenu est filtré de manière à séparer la dihydronormorphine qui n'a pas réagi, ce dernier com- posé étant insoluble dans les solvants chlorés. La solution filtrée est é- vaporée jusqu'à siccité. On obtient ainsi le composé dihydronormorphinique N-substitué sous forme brute ; matière brute peut être rendue cristal- line, par trituration avec de l'éther ou de l'éther de pétrole, et peut être purifiée par recristallisation dans des alcools aliphatiques inférieurs, tels que méthanol et éthanol.
Les composés dihydronormorphiniques N-substitués, à l'atome d'a- zote desquels est attaché un atome de carbone terminal d'une chaîne alipha- tique droite à trois atomes de carbone, peuvent aussi être préparés par hy- drogénation des composés normorphiniques N-substitués correspondants. Ce procédé n'est, toutefois, utilisé que pour la préparation de composés N-
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alcoyl-dihydronormorphiniques, tels que la N-I!-propy1-dihydronormorphine et la N-isobutyl-dihydronormorphine, car l'hydrogénation des composés N-al- kényl-normorphiniques, tels que la N-allyl-normorphine ou la N-méthallyl-
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normorphine, donne lieu à la formation du composé N-alcoyl-dihydronormor- phinique correspondant.
Les composés normorphiniques N-substitués utilisés comme matières de départ dans le procédé décrit en dernier lieu, à savoir les composés N- alcoyl-normorphiniques et les composés N-alkéhyl-normorphiniques peuvent ê- tre préparés, en faisant réagir de la normorphine avec l'halogénure alipha- tique approprié, en présence d'un agent fixant les acides, par le mode opé- ratoire décrit plus haut à propos de la préparation de la N-(n-propyl-,iso- butyl- ou méthallyl-)normorphine. L'hydrogénation des composés normorphini- ques N-substitués résultants, tels que la N-n-propyl-normorphine, la N-iso- butyl-normorphine, la N-allyl-normorphine, la N-méthallyl-normorphine etc., et analogues,
est exécutée en dissolvant le composé normorphinique N-substi- tué dans un alcool aliphatique inférieur, tel que le méthanol, ou dans un acide alkanoïque inférieur, tel que l'acide acétique, ou dans des solutions aqueuses de ces solvants, et en amenant la solution résultante en contact intime avec de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, tel que platine, palladium ou leurs halogénures. Dans une forme préférée d'exécution du procédé, le composé normorphinique N-substitué est dissous dans une solution aqueuse d'acide acétique et la solution résultante est mise intimement en contact avec de l'hydrogène à une pression quelque peu inférieure à 100 livres anglaises par pouce carré, à une température d'envi- ron 30 C et en présence d'un catalyseur au palladium.
Le composé N-alcoyl- dihydro-normorphinique ainsi produit peut être récupéré en filtrant le mé- lange d'hydrogénation, en rendant la solution filtrée alcaline à l'aide d'u- ne base, telle que l'hydroxyde ammonique, la N-alcoyl-dihydronormorphine cristallisant dans la solution alcalinisée et pouvant être récupérée par filtration.
La N-(n-propyl-, isobutyl- ou méthallyl-)-normorphine ou le com- posé dihydronormorphinique N-substitué, à l'atome d'azote duquel est attaché un atome de carbone terminal d'une chaîne aliphatique droite à trois atomes de carbone, est alors mise en réaction avec un anhydride alkanoique inférieur, tel que l'anhydride acétique, l'anhydride propionique et analogue, de façon à estérifier les radicaux hydroxyle dans les positions 3 et 6 de la molécule, pour former la 3,6-dialkanoyl-N-(n-propyl-, isobutyl- ou méthallyl-)-normor- phine ou le composé 3,6-dialkanoyl-dihydronormorphinique N-substitué,
à l'a- tome d'azote duquel est attaché l'atome de carbone terminal d'une chaine a- liphatique droite comportant trois atomes de carbone et dans laquelle un grou- pe méthyle peut être attaché à l'atome de carbone médian de ladite chaîne.
Parmi ces composés, on peut citer, à titre d'exemples, les suivants s 3,6-
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diacétyl-N-(n propyl)-normorphine; 3,6-dipropionyl-N-(n-propyl)-normorphine; 3,6-dibutyryl-N-(n-propyl)-normorphine; 3,6-diacétyl-N-isobutyl-normorphine; 3,6-dipropionyl-N-isobutyl-normorphine; 3,6-dibutyryl-N-isobutyl-normorph.- ne; 3 , 6-diacétyl-N-méthallyl-normorphine j 3,6-dipropionyl-N-méthallyl-nor-
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morphine; 3, 6-dibutyry1-N-méthallyl-normorphine; 3, 6-diacétyl-N-(xpropyl)- dihydronormorphine; 3 6-diprapionyl-N-(prapyl)-dihydronormorphine; 3,6- dibutyryl-N- (1rpropy1)-dihydronormorphine; 3 , 6-diacétyl-N-isobutyl-dihydro- normorphine; 3,6-dipropionyl-N-isobutyldihydronormorphine; 3,6-dibutyryl- N-isobutyl-dihydronormorphine; 3,6-diacétyl-N-allyldihydronormorphine; 3,6- dipropionyl-N-allyldihydronormorphine;
3 , 6-dibutyryl-N-allyldihydronormor- phine; ,6-diacétyl-N méthallyl-dihydronormorphine; 3,6-dipropionyl-N-mé- thallyldihydronormorphine; 3,6-diT3atyryl-N-méthallyldihydronormorphine, et analogues .
La réaction entre l'anhydride d'acide alkanoïque et la N-(n- propyl-, isobutyl- ou méthallyl-)-normorphine ou le composé dihydronormor- phinique N-substitué se fait ordinairement en chauffant un mélange des réac- tifs à une température d'environ 100 à 120 C pendant environ 1 à 3 heures.
Le mélange réactionnel est alors évaporé sous pression réduite et la ma- tière résiduelle est purifiée par recristallisation dans un alkanol infé- rieur,tel que l'éthanol; on obtient ainsi la 3,6-dialkanol-normorphine N-
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substituée ou le composé 3,6-dialkanoyl-dihydronomoiphinique N-substitué sous forme sensiblement pure.
La conversion des composés normorphiniques ou dihydronormorphi- niques N-substitués, ou de leurs esters alkanoyliques inférieurs, à savoir des composés 3,6-dialkanoyl-normorphiniques ou dihydronormorphiniques N-sub- stitués, en les sels acides correspondants se fait ordinairement en faisant réagir la N-(n-propyl-, isobutyl- ou méthallyl-)-normorphine, le composé
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dihydronormorphinique N-substitué, la 3,6-dialkanoyl-N-(n-propyl-,isobutyl- ou méthallyl-) normorphine ou le composé 3,6-dialkanoyl-dihydronormorphini- que N-substitué, dans des conditions sensiblement anhydres, avec un acide, tel que acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide sulfurique, acide acétique, acide tartrique, acide citrique, etc...
Cette réaction de forma- tion de sel est avantageusement exécutée, en dissolvant le composé normor- phinique ou dihydronormorphinique N-substitué ou un ester de ce composé dans un alkanol inférieur chaud, tel que l'éthanol, le méthanol, le propa- nol, etec.., et en ajoutantà la solution un léger excès d'une solution al- coolique de l'acide approprié.Par dissolution du milieu alcoolique résul- tant avec un non solvant,miscible à l'alcool, pour le produit, tel que l'es- ter diéthylique, il se sépare du mélange des cristaux (selon que l'on est parti du composé normorphinique N-substitué, de son ester 3,6-dialkanoylique, de la dihydronormorphine N-substituée ou de son ester) le sel acide du com- posé normorphinique ou dihydronormorphinique N-substitué ou le sel acide de la 3,6-dialkanoyl-normorphine ou dihydronormorphine N-substituée,
tel
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que chlorhydrate de N-n-propylnormorphine; bromhydrate de N-rrpropylnormor- phine; sulfate de N-n-propylnormorphine; tartrate de N-s-propylnormorphine; acétate de N-Q-propylnormorphine; chlorhydrate de 3,6-diacétyl -N-(n-pro- pyl)-normorphine; bromhydrate de 3,6-diaeétyl-N-(n-propyl)-normorphinej sul- fate de 3 6-diaeétyl-N-(n-propyl) -normorphine j acétate de 3,6-diacétyl-N- (n-propyl)-normorphine; tartrate de 3,6-diacétyl-N (n-propyl)-normorphine; chlorhydrate de 3,6-dipropionyl-N-(n-propyl)-normorphine; bromhydrate de 3,6-dipropionyl-N-(n-propyl)-normorphine; sulfate de 3,6-dipropionyl-N-(n- propyl)-normorphine; acétate de 3,6-dipropionyl-N-(n-propyl-normorphine; chlorhydrate de 396-dibutyryl-N-(M-propyl)-normorphîne; bromhydrate de 3 6- dibutryl N-(xpropyl) normorphine; sulfate de 3,6-dibutyryl-N (propyl- normorphine;
tartrate de 3,6-dibutyryl-N-(-propyl) normorphine; chlorhydra- te de N-isobutylnormorphine; bromhydrate de N-isobutylnormorphine; sulfate de N-isobutylnormorphine; acétate de N-isobutylnormorphine; tartrate de N- isobutylnormorphine; chlorhydrate de 3,6-diacétyl-N-isobutyl-normorphine;
EMI8.5
bromhydrate de 3,6-diacétyl-N-isobutyl-normorphine; sulfate de 3,6-diacétyl- N-isobutyl-normorphine; acétate de 3,6-diacétyl-N-isobutyl-normorphine; tar- trate de 3,6-diacétyl-N-isobutyl-normorphine; chlorhydrate de 3,6-dipropio- nyl-N-isobutyl-normorphine; bromhydrate de 3,6-dipropionyl-N-isobutyl-nor- morphine; sulfate de 3,6-dipropionyl-N-isobutyl-normorphine; chlorhydrate
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de 3,6-dibutyryl-N-isobutyl-normorphine;
acétate de 3,6-dibutyryl-N-isobu- tyl-normorphine; tartrate de 3,6-dibutyryl-N-isobutyl-normorphine; bromhydra- te de 3,6-dibutyryl-N isobutyl-noxn,orphine; sulfate de 3,6-dibutyryl-N-iso- butyl-normorphine; chlorhydrate de N-méthallyl-normorphine ; de N-méthallylnormorphine; sulfate de N-méthallylnormorphine; tartrate de N- méthallylnormorphine; acétate de N-méthallylnormorphine; chlorhydrate de 3,6- diacétyl-N-méthallylnormorphine; bromhydrate de 36-diacétyl-N-méthallylnor-
EMI9.2
morphine; sulfate de 3,6-diacétyl-N-méthallyl-norraorphine; acétate de 3,6- diacétyl-N-m.éthallylnormorphine; tartrate de 3p6-diacétyl-N-méthallylnormor- phine; chlorhydrate de 3, 6-dipropionyl-N-méthallylnormorphine;
bromhydrate de 3, 6-dipropionyl-N-méthallyl-normorphine; sulfate de 3, 6-dipropionyl-N- méthallylnormorphine; acétate de 3,6-dipropionyl-N-méthallylnormorphine; chlorhydrate de 3,6-dibutyryl-N-méthallylnormorphine; bromhydrate de 3,6- dibutyryl-N-méthallylnormorphine; sulfate de 3,6-dibutyryl-N-méthallyl-nor-
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morphine; tartrate de 3.6-dibutyryl-N-méthallylnormorphine; chlorhydrate de N-a-propyldihydronormorphine; bromhydrate de N-n-propyldihydronormorphine; citrate de N-n propyldihydronormorphine; sulfate de N-n-propyldihydronor- morphine; chlorhydrate de N-isobutyldihydronormorphine; bromhydrate de N- isobutyldihydronormorphine; sulfate de N-isobutyldihydronormorphine ;
EMI9.4
te de N-n-propyldihydronormorphine;
tartrate de N-Q-propyldihydronormorphi- ne; acétate de N-isobutyldihydronortnorphine; tartrate de N-isobutyldihydro- acéta-normorphine; chlorhydrate de N-allyldihydronormorphine; bromhydrate de N-al- lyldihydronormorphine; sulfate de N-allyldihydronormorphine; tartrate de N- allyldihydronormorphine; acétate de N-allyldihydronormorphine; chlorhydrate de N-méthallyldihydronormorphine; bromhydrate de N-méthallyldihydronormor- phine; sulfate de N-méthallyldihydronormorphine; tartrate de N-méthallyldi- hydronormorphine; acétate de N-méthallyl-dihydronormorphine; chlorhydrate
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de 3,6-diacétyl-Ef-(n-propyl)-dihydronormorphinej bromhydrate de 3,6-diacétyl- N-(11-propyl)-dihydronormorphine; sulfate de 3,6-diacétyl-N-(n-propyl)-dihy- dronormorphine;
acétate de 3,6-diacétyl-N-(¯n-propyl)-dihydronormorphine; tartrate de 3,6-diacétyl-N-(n-propyl)-dihydronormorphinej chlorhydrate de 3,6-dipropionyl-N-(rpropyl)-dihydronormorphine; bromhydrate de 3,6-dipro- pionyl-N-(n-propyl)-dihydronormorphine; sulfate de 3,6-dipropionyl-N-(n-pro- pyl)-dihydronormorphine; acétate de 3,6-dipropionyl-N-(xrpropyl)-dihydronor- morphine; chlorhydrate de 3,6-dibutyryl-N-(rpropyl)-dihydronormorphine; bromhydrate de 3,6-dibutyryl-N-(n-propyl)-dihydronormorphine; sulfate de 3,6- dibutyryl-N-(Q-propyl)-dihydronormorphine; tartrate de 3,6-dibutyryl-N-(n- propyl)-dihydronormorphine; chlorhydrate de 3,6-diacétyl-N-isobutyldihydro- normorphine; bromhydrate de 3.6-diacétyl-N-isobutyldihydronormorphine; sul- fate de 3e6-diacétyl-N-isobutyldihydronormorphine; acétate de 3,6-diacétyl- N-isobutyldihydronormorphine;
tartrate de 3,6-diacétyl-N-isobutyldihydronor- morphine; chlorhydrate de 3.6-dipropionyl-N-isobutyl-dihydronormorphine; bromhydrate de 3,6-dipropionyl-N-isobutyl-dihydronormorphine; sulfate de 3,6-dipropionyl-N-isobutyldihydronormorphine; acétate de 3 , 6-dipropionyl-N- isobutyldihydronormorphine; chlorhydrate de 3,6-dibutyryl-N-isobutyldihydro- normorphine; bromhydrate de 3,6-dibutyryl-N-isobutyldihydronormorphine; sul- fate de 396-dibutyryl-N-isobutyldihydronormorphine; tartrate de 3,6-dibuty- ryl-N-isobutyldihydronormorphine; chlorhydrate de 3,6-diacétyl-N-allyldihy- dronormorphine; bromhydrate de 3,6-diacétyl-N-allyldihydronormorphine; sul- fate de 3,6-diacétyl-W-allyldihydronormorphineï acétate de 3,6-diacétyl-N- allyldihydronormorphine;
tartrate de 3,6-diacétyl-N-allyldihydronormorphine; chlorhydrate de 3,6-dipropionyl-N-allyldihydronormorphine; bromhydrate de 3,6-dipropionyl-N-allyldihydronormorphine; sulfate de 3,6-dipropionyl-N-al- lyldihydronormorphine; tartrate de 3,6-dipropionyl-N-allyldihydronormorphine;
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chlorhydrate de 3e6-dibutyryl-N-allyldihydronormorphine; bromhydrate de 3,6- dibutyryl-N-allyldihydronormorphine; sulfate de 3,6-dibutyryl-N-allyldihy- dronormorphine; acétate de 3,6-dibutyryl-N-allyldihydronormorphine; chlorhy- drate de 3,6-diacétyl-N-méthallyldihydronormorphine; bromhydrate de 3,6-dia- cétyl-N-méthallyldihydronormorphine; sulfate de 3,6-diacétyl-N-méthallyldi- hydronormorphine;
acétate de 3,6-diacétyl-N-méthallyldihydronormorphinej tar- trate de 3,6-diacétyl-N-méthallyl-dihydronormorphine; chlorhydrate de 3,6-
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dipropionyl-N-méthallyldihydronormorphine; bromhydrate de 3,6-dipropionyl-N-
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méthal1y ldihydronormorphine; sulfate de 3,6-dipropionyl-N-méthallyldihydro- normorphine; acétate de 3, 6-dipropionyl-N méthallyldihydronortorphine; chlor- hydrate de 3,6-dibutyryl-N-méthallyldihydronormorphine; bromhydrate de 3,6- dibutyryl-N-méthallyldihydronormorphine; sulfate de 3,6-dibutyryl-N-méthal- lyldihydronormorphineï tartrate de 3,6-dibutyryl-N-méthallyldihydronormor- phine et analogues.Le sel ainsi formé est récupéré de la pâte alcoolique par filtration ou centrifugation.
Les exemples suivants illustrent des modes d'exécution de la pré- sente invention, mais il va de soi que ces exemples sont donnés à titre illustratif et non limitatif.
EXEMPLE 1
Un mélange de 6 gr. de normorphine, 2,68 gr de bicarbonate de sodium, 3,76 gr d'iodure de n-propyle et 75 ce d'éthanol absolu est chauffé, sous reflux, en agitant, pendant environ 15 heures.A la fin de cette pério- de, un peu de matière insoluble est présente et est séparée par filtration.
La solution filtrée est évaporée jusqu'à siccité sous pression réduite et la matière résiduelle est extraite avec deux portions de chloroforme chaud.
Les extraits chloroformiques clairs sont combinés et évaporés jusqu'à sicci- té sous vide. La matière résiduelle est triturée avec 50 ce d'éther jusqu'à fin de cristallisation, le produit cristallin est dissous dans 50 ce de mé- thanol, la solution méthanolique est agitée avec du charbon de bois activé et filtrée, après quoi la solution filtrée est évaporée jusqu'à un volume d'environ 15 cc.
La solution résultante est laissée au repos pendant une nuit à environ 5 C et la matière cristalline, qui s'est séparée, est récu- pérée et recristallisée à deux reprises dans un mélange de 5 parties de mé- thanol et 4 parties d'eauo On obtient ainsi de la N-n-propylnormorphine
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sensiblement pure; P.F.: 244 - 245 C; [0<] 25oC ¯ -1,00; Analyse : cal-
D culé pour C19H23NO3: C = 72,83 %; H = 7,40 %; trouvé : C = 73,38 %; H = 7,19 %.
EXEMPLE 2
1,5 gr de N-n-propylnormorphine (base libre) sont dissous dans 20 ce d'éthanol absolu et la solution est acidifiée à l'aide d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique. 30 ce d'éther diéthylique sont ajoutés à la solution acidifiée, ce qui produit la précipitation d'une matière soli- de amorphe, qui est séparée et recristallisée à deux reprises dans le métha-
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nol. On obtient ainsi du chlorhydrate de N-1rpropy1-normorphine sensiblement pur, qui cristallise avec une molécule de méthanol; Polo : 198 - 200 G; Analyse : calculé pour G19H21NÛJoGH30HoHC1 : C = 62,90 %; H = 7,39 %; N = 3,67 %; trouvé : C = 62,82 %;H= 7,31 %; N = 3,87 %.
EXEMPLE 3
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Une partie de chlorhydrate de N-rr-propyl-normorphine, cristallisé avec une molécule de méthanol de cristallisation, est recristallisée dans un mélange de méthanol et d'éther, de façon à donner du chlorhydrate de N-
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n-propyl-normorphine sensiblement pur; Paf: 260 C; ò(J 25 = -940 Analyse - calculé pour C19H23N03aHC1 : C = 65,24%; H = 6,91 %; trouvé : C = 64,44 %; H = 6,76%.
EXEMPLE
Un mélange de 1,5 gr de N-n-propyl-normorphine et de 10 cc d'an- hydride acétique est chauffé sous reflux pendant 1 1/2 heures. Le mélange réactionnel est évaporé sensiblement jusqu'à siccité sous pression réduite et la matière résiduelle est additionnée d'approximativement 3 gr de glace en menus morceaux. La solution aqueuse résultante est neutralisée avec de
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l'hydroxyde d'ammonium et la matière précipitée est récupérée et recristal- lisée à deux reprises dans l'éthanol absolu. On obtient ainsi du diacétate
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de N-n-propyl-nonnorphine sensiblement pur; P.F.: 135 - 136 C; [0<] z5 C =
D -177 ; Analyse - calculé pour C23H27NO5: C = 69,50 %; H = 6,85 %; N = 3,53 %; trouvé : C = 69,26 %; H = 6,85 %; N = 3,33 %.
EXEMPLE 5
Un mélange de 6,0 gr de normorphine, 2,68 gr de bicarbonate de sodium, 4,05 gr (2,52 ce) d'iodure d'isobutyle et 100 ce de n-propanol est chauffé sous reflux, en agitant, pendant 24 heures. A la fin de cette pério- de, le mélange réactionnel est évaporé jusqu'à siccité sous pression rédui- te et la matière résiduelle est extraite avec 100 ce. de chloroforme chaud.
Il reste ainsi une petite quantité d'une matière solide de couleur tan. L'ex- trait chloroformique est évaporé jusqu'à siccité et la matière résiduelle est triturée avec de l'éthero La matière cristalline résultante est récupé- rée par filtration et combinée au produit insoluble dans le chloroforme iso- lé plus haut. Le mélange obtenu est extrait à l'éther, en employant un appa- reil Soxhlet, pendant environ 8 heures.L'extrait éthéré est évaporé jus- qu'à siccité et la N-isobutyl-normorphine brute ainsi obtenue est recristal- lisée à plusieurs reprises dans l'éthanol absolu. On obtient ainsi de la N- isobutyl-normorphine sensiblement pure; P.F.: 209 - 210 C; [Ó]D25= -140 ; Analyse :calculé pour C20H25NO3: C = 73,39 %; H = 7,70 %; trouvé : C = 73,36 %; H = 7,50 %.
EXEMPLE 6
1,5 gr de N-isobutyl-normorphine (base libre) sont dissous dans 20 ce d'éthanol absolu et la solution est acidifiée avec une solution étha- nolique d'acide chlorhydrique. 30 ce d'éther diéthylique sont ajoutés à la solution acidifiée, après quoi une matière solide amorphe précipite. Ce pré- cipité est séparé et recristallisé à deux reprises dans le méthanol. On ob-
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tient ainsi du chlorhydrate de N-isobuty1-normorphineo
EXEMPLE 7
Un mélange de 1,5 gr de N-isobutyl-normorphine et de 10 ce d'an- hydride acétique est chauffé sous reflux pendant 1 1/2 heures. Le mélange réactionnel est évaporé sensiblement jusqu'à siccité sous pression réduite et la matière résiduelle est additionnée d'environ 3 gr de glace pilée.
La solution aqueuse résultante est neutralisée à l'aide d'hydroxyde ammonique et la matière précipitée est récupérée et recristallisée à deux reprises dans l'éthanol absolu. On obtient ainsi du diacétate de N-isobutyl-normor- phine.
EXEMPLE 8
Un mélange de 6,0 gr de normorphine, 2,68 gr de bicarbonate de sodium, 2,3 ce de chlorure de méthallyle et 100 ce d'éthanol absolu est chauf- fé sous reflux, en agitant, pendant 74 heures. A la fin de cette période, le mélange réactionnel est filtré, de manière à séparer la matière soluble. La solution filtrée est évaporée jusqu'à siccité sous pression réduite et la matière résiduelle est extraite à deux reprises avec du chloroforme chaud.
L'extrait chloroformique est évaporé jusqu'à siccité et la matière résiduel- le est triturée avec de l'éther. La matière solide de couleur tan, qui pré- cipite du mélange éthéré, est dissoute dans un mélange 1 : 1 d'acétone et de méthanol. On ajoute du charbon de bois activé à la solution et on filtre le mélange résultant. La solution filtrée est évaporée jusqu'à faible volu- me et les aiguilles 'blanches, qui cristallisent, sont récupérées par filtra- tion et sont séchées. On obtient ainsi de la N-méthallyl-normorphine sensi- blement pure; P.F.: 216 C; [Ó]D25= -152 ; Analyse : calculé pour
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C20H23NO3 :C= 73,83 %; H = 7,12 %; trouvé : C = 73,89 %; H = 6,90 %.
EXEMPLE 9
Un mélange de 4 gr de dihydronormorphine, 1,28 ce de bromure d'allyle, 1,79 gr de bicarbonate de sodium et 50 ce d'éthanol absolu, est chauffé sous reflux, en agitant, pendant environ 17 heures, A la fin de cet- te période, le solvant est évaporé sous vide. La matière résiduelle est ex- traite à deux reprises à l'aide de chloroforme chaud, les extraits chloro- formiques sont filtrés pour séparer la matière inorganique insoluble et l'extrait chloroformique clair est évaporé jusqu'à siccité. La matière gom- meuse résiduelle est dissoute dans le méthanol et la solution est amenée à passer dans une petite colonne d'alumine. La colonne est lavée à l'aide de méthanol, jusqu'à ce que,l'éluat ne contienne plus de matières solides.
La solution méthanolique de la base libre est évaporée jusqu'à siccité et la matière résiduelle gommeuse est dissoute dans de l'acide bromhydrique étha- nolique., de manière à obtenir une solution acide. La matière cristalline, qui s'est séparée, est récupérée par filtration et recristallisée dans l'é- thanol. On obtient ainsi du bromhydrate de N-allyl-dihydronormorphine sen- siblement pur; P.F. 263 - 265 C; [Ó] 25 = -113 (c = 0,5 dans éthanol absolu)
EXEMPLE 10
Une solution aqueuse de bromhydrate de N-allyl-dihydronormorphi- ne est rendue légèrement alcaline par addition d'une solution aqueuse d'hy- droxyde ammonique et la solution résultante est extraite à l'éther. L'ex- trait éthéré est lavé à l'eau et évaporé jusqu'à obtention d'un solide amor- phe qui cristallise au repos.
Cette matière est recristallisée dans l'acé- tate d'éthyle. On obtient de la N-allyl-dihydronormorphine sensiblement pure, P.F.: 179 - 180 C; [Ó] D25= -170 (c = 1 dans éthanol).
EXEMPLE 11
700 mgr de N-allyl-dihydronormorphine sont dissous dans 10 cc d'anhydride acétique et la solution résultante est chauffée à une tempéra- ture d'environ 100 C, pendant environ 2 1/2 heures. Le mélange réactionnel est évaporé presque jusqu'à siccité sous pression réduite. On obtient ainsi de la 3,6-diacétyl-N-allyl-dihydronormorphine brute, sous forme d'un résidu amorphe. Cette matière résiduelle est dissoute dans une solution chaude con- tenant 600 mg d'acide tartrique dissous dans de l'éthanol absolu. La solu- tion résultante est refroidie et la matière cristalline, qui s'est séparée, est récupérée et recristallisée dans l'éthanol.
On obtient ainsi, sous for- me sensiblement pure, l'hémihydrate du sel d'addition d'acide tartrique du diacétate de N-allyl-dihydronormorphine; P.F.: 107 - 113 C; [Ó] 25 = -76 (c = 0,78 dans éthanol absolu); Analyse : calculé pour C23H27NO5.C4H6O6.
1/2 H20 : C = 58,37 %; H = 6,17%; trouvé : C = 58,55 %; H = 6,35 %.
EXEMPLE 12
Une solution de 15,5 gr de chlorhydrate de N-allylnormorphine dans 150 ce d'une solution aqueuse à 50 % d'acide acétique est mise en réaction avec de l'hydrogène, à -une pression d'environ 40 livres anglaises par pouce carré et à une température d'environ 25 - 35 C, en présence de 0,75 gr de chlorure de palladium. Deux moles d'hydrogène sont absorbées. Le catalyseur est séparé par filtration et de l'hydroxyde ammonique est lentement ajouté à la solution filtrée. Le mélange résultant est laissé au repos à températu- re ambiante pendant environ une heure, et la matière cristalline, qui s'est séparée, est récupérée par filtration et recristallisée dans l'acétate d'é-
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thyle.
On obtient ainsi de la N-l!-.J2ropy1-dihydronomorphine sensiblement pure; P.F. : 231 - 232 C ; [[alpha]] D25= -150 (c = 0,4 dans éthanol absolu); Analyse : calculé pour C19H25NO3: C = 72,35 %; H = 7,99 %; N = 4,44 %;
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trouvé :C = 72,46 %; H = 7,87 %; N = 4,24 %.
Le chlorhydrate de N-allyl-normorphine, utilisé comme matière de départ dans le mode opératoire décrit plus haut, peut être préparé comme suit :
35 gr de normorphine et 7,95 gr de bromure d'allyle sont dissous dans 350 ce de chloroforme et la solution est chauffée dans un tube scellé à une tempé- rature de 110 C pendant 3 1/2 heures.La matière obtenue est filtrée et la matière solide résiduelle est extraite à l'aide de chloroforme. L'extrait chloroformique est évaporé jusqu'à siccité sous vide et la matière résiduel- le est triturée avec 75 ce d'éther. Le mélange résultant est refroidi à ap- @ proximativement 0 C et maintenu à cette température pendant environ 2 heu- res.
La matière précipitée est récupérée de la pâte résultante par filtra- tion et est extraite pendant 15 heures avec de l'éther anhydre en utilisant un extracteur Soxhlet. L'extrait éthéré est évaporé en l'absence d'air jus- qu'à début de cristallisation, refroidi à 0 C et maintenu à cette tempéra- ture pendant environ 15 heures. La matière cristalline, qui se sépare, est récupérée par filtration, lavée à l'éther et séchée sous vide. On obtient ainsi de la N-allyl-normorphine sensiblement pure; P.F. : 208 - 209 C. Cet- te N-allyl-normorphine est dissoute dans de l'éthanol et un léger excès d'acide chlorhydrique alcoolique est ajouté à la solution. Il se sépare ra- pidement du mélange résultant une matière cristalline, qui est récupérée par filtration, lavée à l'alcool froid et séchée sous vide.
On obtient ain- si du chlorhydrate de N-allyl-normorphine sensiblement pur.
EXEMPLE 13
On dissout de la N-n-propyl-dihydronormorphine, préparée de la manière décrite dans l'exemple 4, dans de l'acide chlorhydrique éthanolique.
Il se forme alors un précipité d'un produit huileux. En agitant le mélange résultant, la matière huileuse cristallise et la matière cristalline est ré- cupérée par filtration et recristallisation dans de l'éther absolu. On ob- tient ainsi du chlorhydrate de N-n-propyl-dihydronormorphine sensiblement pur ; P.F.: 147 - 149 C; [Ó] D25= -113,5 (c = 1,5 dans l'éthanol absolu); analyse d'un échantillon séché à 78 C sous 1 mm de pression : calculé pour
C19H25NO3.HCl.H2O (chlorhydrate monohydraté de N-n-propyl-dihydronormorphi- ne) :C = 61,69 %; H = 7,63 %; trouvé : C = 61,93 %; H = 7,47 %.
EXEMPLE 14
Une solution contenant 325 mgr de N-méthallyl-normorphine dans
20 ce d'une solution aqueuse à 50 % d'acide acétique est mise en réaction avec de l'hydrogène, sous une pression d'environ 40 livres anglaises par pouce carré et à une température d'approximativement 25 C; en utilisant
0,1 gr de chlorure de palladium comme catalyseur. Le catalyseur est séparé par filtration, une couche d'éther est placée au-dessus de la solution fil- trée et le mélange résultant est rendu alcalin au moyen d'hydroxyde ammoni- que. La matière solide blanche, qui précipite, est séparée par filtration et recristallisée dans de l'éthanol absolu.
On obtient ainsi de la N-iso- butyl-dihydronormorphine sensiblement pure ; P.F.: 194 - 195 C; [Ó]D25 = -156 (c = 0,99 dans l'éthanol); Analyse : calculé pour C20H27NO3: C = 72,93 %; H = 8,26 %; trouvé : C = 73,15%; H = 7,78 %.
La N-méthallyl-normorphine, utilisée comme matière de départ dans le procédé décrit plus haut, peut être préparée comme suit : Un mélan- ge de 6,0 gr de normorphine, 2,68 gr de bicarbonate de sodium, 2,3 cc de chlorure de méthallyle et 100 ce d'éthanol absolu est chauffé sous reflux, en agitant, pendant 74 heures. A la fin de cette période, le mélange réac- tionnel est filtré, pour séparer la matière insoluble. La solution filtrée est évaporée jusqu'à siccité sous pression réduite et la matière résiduelle est extraite à deux reprises avec du chloroforme chaud. L'extrait chlorofor- mique est évaporé jusqu'à siccité et la matière résiduelle est triturée avec
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de l'éther.
La matière solide de couleur tan, qui précipite du mélange éthé- ré, est dissoute dans un mélange 1:1 d'acétone et de méthanol et addition- née de charbon de bois activé. Le mélange résultant est filtré. La solution filtrée est évaporée jusqu'à un petit volume et les aiguilles blanches, qui cristallisent dans la solution éthérée, sont récupérées par filtration et séchées. On obtient ainsi de la N-méthallyl-normorphine sensiblement pure; P.F.: 216 C.
EXEMPLE 15
On dissout de la N-isobutyl-dihydronormorphine, préparée de la manière décrite dans l'exemple 6, dans de l'acide chlorhydrique éthanolique.
Il se forme un précipité d'un produit huileux. Par agitation du mélange ré- sultant, la matière huileuse cristallise. Cette matière cristalline est ré- cupérée par filtration et recristallisée dans l'éther absolu. On obtient ainsi du chlorhydrate de N-isobutyl-dihydronormorphine sensiblement pur .
REVENDICATIONS.
1. Composé choisi dans le groupe comprenant la N-isobutyl-normor- phine, la méthallyl-normorphine, les composés dihydronormorphiniques N-sub- stitués, à l'atome d'azote desquels est attaché un atome de carbone terminal d'une chaîne aliphatique droite à trois atomes de carbone, les esters alka- noyliques inférieurs desdits composés normorphiniques et dihydronormorphini- ques N-substitués, et leurs sels.
2. N-isobutylnormorphine.
3. 3,6-dialkanoyl-N-isobutyl-normorphine.
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4., 3,6-diacétyl',-N-isobatyl-normorphine.
5. 3,6-dipropionyl-N-isobutyl-normorphine.
6. 3,6-dibutyryl-N-isobutyl-normorphine.
7. Chlorhydrate de N-isobutylnormorphine.
8. Sulfate de N-isobutylnormorphine.
9. Chlorhydrate de 3,6-diacétyl-N-isobutyl-normorphine.
10. Sulfate de 3,6-diacétyl-N-isobutyl-normorphine.
11. Acétate de N-isobutylnormorphine.
12. Tartrate de N-isobutylnormorphine.
13. N-méthallylnormorphine.
14. 3,6-dialkanoyl-N-méthallylnormorphine.
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15. 3 , 6-diacétyl-N-méthallylnormorphine.
16. 3 , 6-dipr op ionyl-K-méthallylnormorphine .
17 . 3,6-dibutyryl-T méthallylnormorphine, 18. Chlorhydrate de N-méthallylnormorphine.
19. Sulfate de N-méthallylnormorphine.
20. Acétate de N-méthallylnormorphine.
21.Tartrate de N-méthallylnormorphine.
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22. Chlorhydrate de 3,6-diacétyl-N-méthallylnormorphineo 23. Sulfate de 3,6-diacétyl-N-méthallylnormorphine.
24. N-n propyld3.hydronormorphi.ne.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.