BE539933A

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Publication number: BE539933A
Authority: BE

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Procédé de préparation   d'amides) d'acide   N- 
 EMI1.1 
 alkylpipéridine-monocarboxy'lique et d'acide   N-alkylpyrrolidine-alpha-monocarboxylique.   



   L'invention se rapporte à un procédé de préparation d'amides d'acide N-alkylpipéridine-monocarboxylique et d'acide N-alkyl-   pyrrolidine-alpha-monocarboxylique   ayant les formules générales : 
 EMI1.2 
 

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Dans ces formules R1 représente un groupe alkyle, R2 un groupe alkyle inférieur ou un atome de chlore, R3 un atome d'hy- drogène, un hydroxy, un alkyle inférieur ou un groupe alkoxy et R4 un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un alkyle inférieur ou un.groupe alkoxy. Ou encore, R2, R3 et R4 peuvent tous   repré,   senter en même temps de l'hydrogène. Les composés ayant les for- mules générales ci-dessus n'ont pas encore été décrits dans la littérature. 



   .Ces amides se sont'avérées d'excellents anesthésiques lo- caux avec, par rapport à leur activité, une toxicité très basse. 



   Suivant l'invention, on prépare ces composés en faisant réagir'de l'aniline, ou une aniline substituée dans le noyau, avec un halogénure d'alkyl-magnésium, ce 'qui donne un halogénure d'aniline-magnésium. On fait alors réagir ce composé avec un es- ter d'acide   N-alkylpipéridine-monocarboxylique   ou avec un ester d'acide N-alkylpyrrolidine-alpha-monocarboxylique. On peut égale- ment faire réagir l'halogénure d'aniline-magnésium avec des es- ters d'acides pyridine-monocarboxyliques ou avec des acides pipé-, ridine-monocarboxyliques et des acides pyrrolidine-alpha-mono- carboxyliques qui   n'-ont   pas été alkylés sur l'azote. On hydroly- se le produit de-réaction primaire avec un acide.

   Ceci est suivi, dans les cas où c'est nécessaire, d'une hydrogénation catalyti- que du noyau hétérocyclique et d'une alkylation de l'azote appar- tenant à ce noyau. 



   On explique la préparation par les exemples suivants. 



  Exemple 1. 



   On prépare-du bromure d'éthylmagnésium de la manière couran- te en faisant réagir 185 parties en poids de bromure d'éthyle dans 800 parties d'éther anhydre avec 37 parties de tournures de magnésium. Tout en agitant vigoureusement, on ajoute 121 parties de 2,6-diméthylaniline à une 'vitesse qui est fonction de la vi- gueur'du dégagement gazeux. Quand le dégagement gazeux a cessé, 

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 on ajoute 85 parties de N-méthylpipécolate   d'éthyle   à la pâte dq bromure de 2,6-diméthylaniline-magnésium. On fait bouillir sous reflux le mélange pendant 1/2 heure en agitant continuellement, après quoi on refroidit. On ajoute de l'acide chlorhydrique di- lué avec précaution, de manière à   dissoudre.'et   à hydrolyser les composés magnésiens formés.

   On ajuste le pH à 5,5, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec de   l' éther   additionnel, dans le but d'éliminer l'excès de diméthylailine. Après addition   d'un,excès   d'ammoniaque à la solution, on récupère par extraction à l'alcool isoamylique le produit de réaction, la   2,6-diméthyl-   anilide d'acide N-méthylpipécolique. On évapore à siccité la solution d'alcool isoamylique, on   dissout   le produit dans de l'acide chlorhydrique dilué, on traite avec du charbon et on re- précipite avec de la soude caustique. On obtient 1a 2,6-diméthyl- anilide d'acide   N-méthylpipéçolique   sous une forme cristalline.      



   Exemple 2. 



   De manière correspondante à celle décrite dans l'exemple 1, on prépare du bromure de 2-éthylaniline-magnésium à partir de 121 parties en poids de 2-éthylaniline et on le fait réagir avec 78 parties de nipécotate   d'éthyle. Après   application du même procédé que dans l'exemple 1, on obtient la 2-éthylanilide   d'aci-.   de nipécotique. On dissout 10 parties de ce composé dans 16 par- ties d'alcool isopropylique et on ajoute 5,3 parties de bromure d'isopropyle et 5 parties de carbonate de potassium. On fait bouillir sous reflux le mélange pendant 12 heures' tout en agitant, on filtre et on évapore à siccité. Après dissolution du résidu dans de 1' acide- chlorhydrique dilué et   reprécipitation   avec un alcali, on obtient la base libre de la 2-éthylanilide d'acide N-isopropylnipécotique. 



  Exemple 3. 



   De manière correspondante à celle déorite dans l'exemple 1, on prépare du bromure d'aniline-magnésium à partir   de-93   partiel 

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 d'aniline, et on le fait réagir avec 75 parties d'isonicotinate d'éthyle. On dissout le composé magnésien formé et on l'hydroly- se dans de l'acide chlorhydrique dilué, après quoi on ajuste le pH au voisinage de 7 et on sépare   l'éther.   On extrait la solu- tion aqueuse restante à deux reprises avec'de l'alcool isoamyli- que qui, ensemble avec la solution éthérée, est évaporé à sicci- té.

   On soumet le résidu de l'évaporation à un entrainement à la vapeur d'eau, jusqu'à ce qu'il soit débarrassé de toute son ani-   line.-   On dissout dans de l'acide chlorhydrique dilué l'anilide d'acide isonicotinique restant, on traite avec du charbon, on reprécipite avec un alcali, on sépare par filtration et on sèche. 



  On dissout 99 parties de l'anilide d'acide isonicotinique dans 240 parties d'alcool et 60 parties d'acide acétique glacial. On ajoute 2,5 parties d'oxyde de platine à.la solution et on hydro- génise l'anilide sous 2 à 5 atmosphère et à 50-80 C. Lorsqu'il n'y a plus d'absorption d'hydrogène, on sépare le catalyseur par filtration. On ajoute au filtrat 40 parties de soude caustique, dissoute dans de l'eau sous la forme d'une solution à 40-50%, et 250 parties d'éther. Après refroidissement, on sépare par filtra- tion l'acétate de sodium qui précipite et on évapore le filtrat jusqu'à cristallisation ou jusqu'à siccité. On dissout dans 16 parties de méthanol 10 parties du résidu d'évaporation (ou du produit cristallisé). On ajoute à la solution 5 parties de car- bonate de potassium et 5,2 parties de sulfate de diméthyle.

   Après ébullition sous reflux pendant 6 heures sous agitation., .on filtre la solution et on l'évapore à siccité. On dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué', on traite avec du charbon et on reprécipite avec un alcali. On obtient ainsi l'anilide d'acide N-méthylisonipécotique sous une forme cristallisée. 



  Exemple 4. 



   De manière correspondante à celle décrite dans l'exemple 1, on prépare du bromure de 2-chloro-6-méthylanilide-magnésium à 

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 partir de   141,5   parties de 2-chloro-6-méthylaniline. On fait réagir ce composé avec 100 parties   dbster   éthylique d'acide N-n- butylpyrrolidine-alpha-carboxylique. En appliquant le même pro- cédé que celui qui est décrit dans l'exemple 1, on obtient la 2-chloro-6-méthylanilide d'acide   N-n-butylpyrrolidine-alpha-   carboxylique. 



   REVENDICATIONS. 
 EMI5.1 
 



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**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

1.- Procédé de préparation d'amides d'acide N-alkylpipéri- dine-monocarboxylique et d'acide N-alkylpyrrolidine-alpha-monocarboxylique ayant les formules générales : EMI5.2 dans lesquelles R1 représente un groupe alkyle, R2 un groupe al- kyle inférieur ou un atome de chlore, R un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur ou un groupe alkoxy', R4 un atome d'hydrogène,, un atome de chlore,,un alkyle inférieur ou un groupe alkoxy, ou dans lesquelles R2, R et R4 représentent tous en même temps de l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir un halogénure d'aryl-magnésium.ayant la formule générale :

EMI5.3 dans laquelle X représente un halogène et R2, R3 et R4 ont la signification spécifiée plus haut, avec un ester d'acide pyridi- ne-monocarboxylique, ou un ester pyrrole-alpha-monocarboxylique, hydrogéné ou non-hydrogéné, alkylé ou non-alkylé sur l'azote hétérocyclique, après quoi le produit de réaction obtenu est hydrolysé avec un acide et, dans les cas où cela est nécessaire, <Desc/Clms Page number 6> le noyau hétérocyclique est soumis à une hydrogénation suivie d'une alkylation de l'azote appartenant à ce noyau.

2. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce EMI6.1 qu'on fait réagir du bromure de 2,6-dirnéthylaniline-magnésium avec du N-méthylpipécolate d'éthyle qui, après hydrolyse avec un acide, donne la 2,6-diméthylanilide d'acide N-méthylpipécoli- que.

3.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir du bromure de 2-éthylmagnésium avec du nipéco- tate d'éthyle, ce qui donne après hydrolyse avec un acide la 2-éthylanilide d'acide nipécotique, que l'on fait réagir alors avec du bromure d'isopropyle pour avoir la 2-éthylanilide d'aci- de N-isopropylnipécotique.

4.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir du bromure d'aniline magnésium avec de l'iso- nicotinate d'éthyle, ce qui donne après hydrolyse avec un acide l'anilide d'acide isonicotinique, dont on hydrogénise le noyau hétérocyclique, après quoi on fait réagir ce composé avec du sulfate de diméthyle pour former l'anilide de l'acide N-méthyl- isonipécotique.

5. - Procédé-suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir du bromure de 2-chloro-6-méthylaniline-magné- sium avec l'ester éthylique d'acide N-n-butylpyrrolidine-alpha- carboxylique, ce qui donne, après hydrolyse avec un acide, la EMI6.2 2-chloro-6-méthylanilide d'acide N-n-butylpyrrolidinealpha- carboxylique.

6. - Produits préparés suivant les procédés revendiqués ci- dessus.