BE526289A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE DE PREPARATION DE SELS, FAIBLEMENT SOLUBLES DANS L'EAU, D'ESTERS DE PENICILLINE, ET PRODUITS   OBTENUSo   
Il est bien connu que des esters de pénicilline avec des aminealcools. tels que le   diéthylaminoéthanol,   s'accumuleront dans les tissus pulmonaires lorsqu'ils sont 'administrés par voie parentérale, en produisant ainsi un effet thérapeutique prolongé, ce qui est de grande valeur dans le traitement clinique des infections des poumons et des bronches. En général, les sels de ces esters sont facilement ou relativement facilement solubles dans   19 eau   et sont, de ce fait, presque instantanément dissous dans les fluides du corps lorsqu'ils sont administrés par voie parentérale.

   Cependant, des dérivés de pénicilline solubles sont décomposés relativement rapidement dans le corps, et il est, par conséquent, avantageux de prévoir des composés de pénicilline qui soient difficilement solubles, afin qu'un effet antibiotique prolongé puisse être obtenu. ll est connu que les iodhydrates des esters ci-avant sont peu solubles dans   1?eau   et que, par conséquent, une transmission retardée de ces sels aux poumons est obtenue. Cependant, les iodhydrates sont désavantageux car beaucoup d'individus sont allergiques à   l'iode;   c'est pourquoi, l'administration de ces iodhydrates peut avoir pour résultat des effets désavan-   tageux,   ce qui limite l'utilisation de ces sels. 



   Un but de la présente invention consiste à prévoir de nouveaux sels de ces esters de pénicilline avec des amino-alcools, qui, comme les iodhydrates, sont peu solubles dans l'eau, mais qui, contrairement aux iodhydrates, ne possèdent pas de propriétés toxiques nuisibles pour l'utilisation clinique. 

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   Les sels produits par le procédé suivant l'invention sont de la formule générale suivante : 
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 dans laquelle Pen COO désigne de la pénicilline avec l'atome d'hydrogène enlevé du groupe carboxylique, R désigne un groupe alkylénique contenant de 2 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, R1 et R2 désignent des groupes alkyliques n'ayant pas plus de 12 atomes de carbone chacun, ou des groupes qui avec l'atome d'azote forment un noyau hétérocyclique, et R3 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe aminé. 



   Le procédé suivant l'invention consiste essentiellement en ce qu'une solution aqueuse d'un sel, soluble dans l'eau, de l'ester de pénicilline est mélangée avec une solution aqueuse d'un sel, soluble dans l'eau, d'acide   p-aminobenzènesulfonique   ou d'acide   p-phénylhydrazinosulfonique,   ou bien l'ester et l'un de ces acides, tous deux dissous dans un solvant organique dans lequel le sel désiré est peu soluble, sont mis en réaction l'un avec l'autre en mélangeant les deux solutions, après quoi, dans les deux cas, le précipité formé est séparé du solvant. 



     On   a trouvé que, lorsque l'alkylène contient de 2 à 4 atomes de carbone en chaîne droite, le nombre total d'atomes de carbone dans le groupe alkylénique n'excédant   pa@   6, on obtient des composés de plus grande valeur thérapeutique comparativement aux autres composés produits suivant l' invention. 



   Des composés produits suivant l'invention, qui sont particulièrement intéressants en ce qui concerne les propriétés antibiotiques et   l'aptitude   à procurer une accumulation élevée dans les poumons, sont ceux dans lesquels le groupe   alkylénique   est de l'éthylène non substitué, bien que des composés dans lesquels le groupe alkylénique est du propylène non substitué, ou de l'éthylène ou du propylène substitués avec des groupes méthyliques ou éthyliques, soient presque aussi bons que ceux dans lesquels   l'alkylène   est de l'éthylène, et soient également des composés préférés de l'invention. 



   Bien que les esters préférés soient les esters de   benzyl-pénicil-   line (pénicilline G) et que ces esters soient plus particulièrement en cause ici, le résidu de pénicilline dans le composé peut, si on le désire, être celui de toute autre pénicilline, par exemple de la pénicilline 0, K, F, dihydro-F et K, aussi bien que des mélanges de diverses pénicillines, par exemple un mélange obtenu par culture submergée. 



   Dans beaucoup de cas, il est avantageux de combiner la préparation du sel désiré avec la production de l'ester, spécialement si l'ester ou son sel soluble sont difficiles à isoler. En particulier, la préparation du sel désiré est combinée avec la production de l'ester correspondant si la partie alcoolique de cet ester est de poids moléculaire relativement élevé ou de structure compliquéeo Par exemple, les esters moins compliqués et de poids moléculaire plus faible peuvent être préparés en faisant réagir un sel de pénicilline et un halogénure de l'alkylamine libre correspondant à l'ester désiré.

   Dans ce cas, des sels solubles sont habituellement facilement obtenus, qui peuvent être mis en réaction avec un sulfanilate soluble pour former un sel suivant   l'invention.   Dans d'autres cas, de l'anhydride de pénicilline, ou un   mélan-   ge d'anhydrides de pénicilline, avec, par exemple, de l'acide acétique ou de 

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 l'acide nonoéthylcarbonique, sont mis en réaction avec l'anno-alcool corres- pondant à l'ester désiré, et le sulfanilate est préparé., sans isoler l'estero Des détails des divers procédés utilisés de manière convenable et appropriée pour préparer les sels de 1-'invention apparaîtront des exemples suivants. 



   Des tests biologiques ont été réalisés avec certains des sulfanilates suivant l'invention, une comparaison étant faite avec le sel de procaîne de   benzylpénicillineo   Les résultats apparaissent du tableau suivant et montrent la teneur de pénicilline du sang et des poumons, une heure après injection sous-cutanée des composés en question. 



   250000 unités internationales étaient aises en suspension dans 1 ce d'eau, et la suspension était utilisée à titre d'injection sur des rats pesant 200 gra Une heure après   l'injection,   les animaux étaient sacrifiés, et la concentration de pénicilline dans les poumons et dans le sang était déterminée par le procédé à la capsule d'agar-agaro Les chiffres du tableau donnent les concentrations en unités internationales par cc de sang et par gramme de poumon. 



   TABLEAU. 
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  Composé <SEP> Concentration <SEP> Concentration
<tb> dans <SEP> le <SEP> sang, <SEP> dans <SEP> les <SEP> pouu.i. <SEP> par <SEP> cc <SEP> Dons, <SEP> u.i.
<tb> 
 
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  ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ ¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 2m iro Diéthylaminoéthyl ester-sulfanilate de benzylpénicilline 9,1 20 dibutylaninoéthyl ester-sulfanilate de benzylpénicilline 2,0 4,8 MéthyldodécylaDinoéthyl ester-sulfanilate de benzylpénicilline 1,4 2,5 Diéthylaminoocty1 ester-sulfanilate de benzylpénicilline 0,1 3,8 Dioctyladnoéthyl ester-sulfanilate de benzylpénicilline 0,1 1,0 Didodécy1aminoéthyl ester-sulfanilate de benzy3.pQn.cil..ne 0,9 1,2 
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<tb> Sel <SEP> de <SEP> procaine <SEP> de <SEP> benzylpénicilline <SEP> 3,4 <SEP> 2,5
<tb> 
   Exemple   
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 Sus   .s,t du d   ' é 1 estar de bf'lnzYIDénici11ineo 2,2 gr du chlorhydrate de dimétaylauinoéthyl ester de benzylpénicilline sont dissous dans 25 ce d'eau, et on ajoute 5 ce d'une solution 1-molaire de p8Jlinobenzène sulfonate de sodium. 



  Le sulfanilate de diméthylaninoéthyl ester de benzylpénicilline précipite et est enlevé par filtration le rendement étant de 2,3 gr et le point de fusion de 17l -172 Co Les sulfanilates des esters de benzylpénicilline de N-aéthylN-éthylaaÔoéthanol (point de fusions :.1,,16 G), de diéthylaa%oéthanol (point de fusion :   16 ml5$ C), de diothyland-nopropanol, de l-diéthylaDino-2,2-diméthylpropanol, de diéthylaJlin0=4-lIéthylbutanol, de pyrrolidino- éthanol (point de fusion-. -nul631-16410), de pipéridioéthanol (point de fusion m 176 :3.79 C) de 4-méthyipipérazinaéthanoi (point de fusion.- 1$l$ C), 

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 et de marpholinoéthanal (point de fusion: 173 -175 C) peuvent être préparés   d'une   manière analogue.

   Exemple2 
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 Sulfan...Iate du djan=pò=laâa -é 1 ester de benzvlpénicillineo Une suspension de 14,8 gr de pénicilline de potassium et 6,6 gr de chlorure de di-n-propylaDinoéthy1e dans 80 ce d'acétone est bouillie avec reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, du chlorure de potassium précipité est enlevé par filtration. 7,6 gr d'acide sulfanilique et 40 cc de méthanol sont ajoutés au filtrat, après quoi le sulfanilate est précipité en ajoutant 125 cc   d'éthero   Le rendement est de 12,9 gr et le point de fusion est de 78 -80 C. 



   Le sulfanilate du   di-n-butyl-aminoéthyl   ester de pénicilline 
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 (point de fusion: 104 -106 c) peut être préparé d'une manière analogue. 



  Exemple Sulfanilate du dihexwlam3noéthI ester de benz:vl"Dénicillineo 7,4 gr de benzylpénieilline de potassium sont mis en suspension dans 40 ce d'acétone, et une solution de 5 gr de chlorure de dihexylaaino- éthyle dans 20 cc de benzène est ajoutée, après quoi le mélange est bouilli avec reflux pendant 16 heures. Après refroidissement, du chlorure de potassium précipité est enlevé par filtration; et 3,8 gr d'acide sulfanilique et 80 cc de méthanol sont ajoutés au filtrat. Une solution claire est formée, de laquelle le sulfanilate est précipité en ajoutant 150 ce d'éther. Le sel est enlevé par filtration et lavé avec de   1-'acétone.   Le rendement est de   10, 0   gr, et le point de fusion est de 140 C. 



   Les sulfanilates de   dioctylaminoéthyl   ester de   benzylpénicilli-   ne (point de fusion: 154 -156 C), de   méthyldodécylaminoéthyl   ester de ben- 
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 zy1pénicilline (point de fusion:l3$  l,,l C) et de didodécylaminoéthyl ester de benzy1pénicilline (point de fusion: 238 - 250 C) peuvent être prépa- rés d'une manière analogue. Exemple 4 
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 Sulfanilate du 8-diithylMMILno22lyl ester de benz:v1Dénicilline.. 7,4 gr de benzylpénicillinate de potassium sont nis en suspension dans 100 cc de chlorure de méthylène. A la suspension refroidie et agitée, on ajoute 2,2 gr de chloroformiate d'éthyle et deux gouttes de pyridine. 
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 Après 30 minutes, 4,0 gr de 8-diéthyl-aninoactanol-1 sont ajoutés au mélan- ge. 



   Après une nouvelle période de 15 minutes, le mélange de réaction est extrait une fois avec 100 cc d'une solution de bicarbonate de sodium saturée, et ensuite la solution de chlorure de méthylène est séchée sur du MgSO4. 



   A la suspension sèche, on ajoute 100 ce de méthanol et 3,5 gr d'acide   sulfanilique   anhydre, et le mélange est secoué énergiquement. Une certaine quantité d'acide sulfanilique non dissous est enlevée par   filtra-   tion et,lors d'addition d'éther au filtrat, le sulfanilate de 8-diéthyla- 
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 ainooctyl ester de benzylpénisilline précipite. Après recristallisation à partir de   méthanol-isopropanol,   il a un point de fusion de 198 -201 C. Exemple 5 
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 Ph 'n h d z.n ul cna de fJ -diath:vlaminoéth:v1 ester de pénicilline. 



  Une solution de 4,6 gr d'ester phénylhydrazinc-p-sulònate de sodium dans 75 ml d'eau est ajoutée lentement, durant agitation, à une solution froide de 9,4 gr de chlorhydrate de   pénicillinate   de ss   -diéthyla-   

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 minoéthyle dans 25 ml   d'eau,   et le mélange est réfrigéré pendant une nuit. 



  Une huile qui se cristallise au repos se sépare ainsi du mélange. La substance solide cristalline est enlevée par filtration, et recristallisée de manière répétée en partant   d'un   mélange de méthanol et d'eauo Le produit consiste en des aiguilles cristallines blanches ayant un point de fusion de   202 -202,5 Co   Exemple 6
Phénylhydrazino-p-sulfonate du diméthylaminoéthyl   ester   de benzylpénicilline. 



   A une solution de 2,21 gr (1/200 mole) de chlorhydrate de diméthylaminoéthyl ester de   benzylpénicilline   dans 5 ce   d'eau,   on ajoute 10 ce d'une solution   0,5-molaire   de   phénylhydrazino-p-sulfonate   de sodium dans de   l'eau.   



   Le précipité cristallin est enlevé par filtration et recristallisé en partant de méthanol-isopropanol. Le rendement est de 1,0 gr avec un point de fusion de 214 -215 C. 



     D'une   manière analogue, le phénylhydrazino-p-sulfonate de   morpholi-   noéthyl ester de   benzylpénicilline   est obtenu avec un point de fusion de   200 C.   



   REVENDICATIONS. 



   1. Procédé de production de sels d'esters de pénicilline, sels ayant la formule générale suivante : 
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Claims (1)

1. dans laquelle Pen COO désigne de la pénicilline avec l'atome d'hydrogène enlevé du groupe carboxylique, R désigne un groupe alkylénique contenant de 2 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, R1 et R2 désignent des groupes alkyliques n'ayant pas plus de 12 atomes de carbone chacunou des groupes qui avec l'atome d'azote forment, un noyau hétérocyclique, et R3 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe aminé, procédé caractérisé en ce qu'une solution aqueuse d'un sel, soluble dans l'eau, de l'ester de pénicilline est mélangée avec une solution aqueuse d'un sel, soluble dans l' eau, d'acide p-aminobenzènesulfonique ou d'acide p-phényl-hydrazinosulfo- nique, ou bien 1-lester et l'un de ces acides, tous deux dissous dans un solvant organique dans lequel le sel désiré est peu soluble,

   sont mis en réaction l'un avec l'autre en mélangeant les deux solutions, après quoi, dans les deux cas, le précipité formé est séparé du solvant. @ 2. Produits obtenus grâce au procédé suivant la revendication 1.

   3. Procédé de préparation et produits en découlant, tels que décrits ci-avant.