BE498859A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE DE PREPARATION DES ESTERS-DES ACIDES OXYAMINOBENZ0I61UESo   L.   présente invention est relative à un procédé de préparation des esters des acides   oxyaminobenzoiques   avec des aminoalcools substitués sur l'atome d'azote. 
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  On connait des alcaminoesters de l'acide paminobenoïqua par exemple le diéthylaminoéthylester EIC6H4COOCHCH2N(C2E3)2s ainsi que ceux de l'acide salicylique. Par contre, il n'a pas encore été fait mention d'esters des acides oxyaminobenzoiques avec des aminoalcools ou leurs dérivés qui sont snbstdjbnés sur l'atome d'azote Les difficultés de leur fabrica- tion sont évidemment dues à ce que beaucoup d'acides oxyaminobenaoïques per- dent facilement de l'acide carbonique et se transforment de ce fait en amino" phénols.

   Ainsi., par exemple, 1-'acide oxr 4mam.nobenoïque se divise, de façon complète, en anhydride carbonique et en m.mz.nophénol9 lorsqu'on chauf- fe en solution neutre et, encore plus rapidement, en solution faiblement aci- deo (kongo Rosdahl9 Chemisches Zentralblatt 1948, édition de l'Ouest,, 2ème se- mestre, po 477) Etant donné cependant que les esters avec des   aminoalcools   qui sont substitués sur l'atome d'azote sont particulièrement intéressants au point de vue   pharmaceutique,   leur fabrication présente de l'importance. 



   Selon la présente invention, on a trouvé qu'en utilisant un grand excès d'un acide minéral fort ou bien d'un acide   arylsulfonique   dans la réac- -Lion d'estérification, on empêche complètement la séparation de l'acide carbonique, de sorte que l'on obtient avec un bon; rendement l'ester correspondant en transformant les acides   oxyaminobenzoiques   avec des aminoalcools substitués sur l'atome d'azote. Comme acides minéraux forts, on peut utiliser par exemple les acides sulfurique, phosphorique et chlorhydrique concentrée 
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 et, comme acides arylsulfoniques par exemple l'acide p=tolulsulfon.que et l'acide benzosulfôniqueo Comme acides oxyaminobenzoiques appropriés, on peut citer les acides 2 ox 3 aa.nobenoïquen 2ox,g4-ami.nobenoique 2-'oxy-5-ami- nobenzoiqueg 3-oxy-4 -aminobenzoique et 3-oxy-6-aminobenzoîque.

   Dans cette 

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 réaction on peut utiliser comme aminoalcools N-subs*,itués des alcools quel- conques de formule générale HO-R-N(RlR2) dans laquelle R, et R repré- sentent des radicaux alcoyle, aryle,, arylalcoyle ou alcoylaryles éventuel- lement substitués, et éventuellement également de l'hydrogène  et R   représen-   te un résidu d'hydrocarbure à chaîne rectiligne ou ramifiée de longueur quel- 
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 conque comme par exemple - CH2-CH2 - ou - OH(CH3)-GH2.

   A titre d'amino- alcools appropriés, on peut citer le   diméthylaminoéthanol,   le diéthylaminoétha- nol, le dipropylaminoéthanol, le   diisopropylaminoéthanol,   le méthyléthylamino- éthanol,le méthylpropylaminoéthanol,   l'éthylisopropylamino-éthanol,   le mé- 
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 thylaminoéthanol, l'éthylauinoéthanol, l'hexylaminoéthanol, le diphénylaminoé- thanol, le phénylaminoéthanol., le dibenzylaminoéthanol, le benzy1a.ndnoéthano1, le   di-(phényl-éthyl)-aminoéthanol,,   le   o-nitrobenzylaminoéthanol.,   le di-(p-to- lyl)   aminoéthanol,,   le   di-(p-éthylphényl)-aminoéthanol,   et le p-tolylaminoétha- 
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 nol, ainsi que les aminopropanols, les aminobutanols., les aminopentanols.,

   les aminohexanols substitués de façon analogue et les dérivés correspondants des 
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 aminoalco,bls supérieurs, ainsi que leurs isomères à chaîne ramifiée,, comme 
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 par exemple le 1-méthyl-2-diéthylaminoéthanol-(1) de formule-. 



  HO-CH=CH2-N(C2H5)2 1 CH3 
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 ou le 2-méthyl-3-isopropylawino-propanol-(1) , de formule 
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La transformation se fait de préférence à des températures comprises entre 0 et   200 o   Il n'est, en général, pas nécessaire d'utiliser des températures plus élevées. 



   On a trouvé en outre, selon l'invention, qu'au lieu de   l'estéri-   fication directe des acides   oxyaminobenzoiques   avec un   aminoalcool,   on peut transformer d'abord les acides   oxyaminobenzoiques   avec un alcool halogéné, 
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 comme par exemple l'éthylènecblorhydrine, le 3-bromopropanol ou le 3-chlor-2- phényl-propanol, en chauffant en présence d'un grand excès d'acide minéral ou   diacide   arylsulfonique et en faisant réagir ensuite, éventuellement sous pres- sion l'alcoylester halogéné produit avec une amine primaire ou secondaire qui peut être aliphatique, aromatique ou aliphatique-aromatique mixte.

   A titre   d'amines   appropriées, on peut citer la   diéthylamine.,   la   phényléthylamine   
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 C6HSNEG2H , la benzylamine ou la di-(p-tolyl)-amine. La transformation des acides oxyaminobenzoiques avec les alcools halogénés (alcoylhalogenehydrine) se fait de préférence à des températures comprises entre environ 50 et   200 Go   La transformation de l'alcoylester halogéné avec une amine peut se faire en pré- sence d'un solvant ou d'un agent de répartition. On travaille également ici à des températures pouvant s'élever au   maximum   jusqu'à 200 C. 
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  De façon surprenante, lors du traitement des acides oxyaminobenzoi= ques avec un alcool halogéné, il ne se produit pas de réactions secondaires sensibles bien que l'on ait pu s'attendre à ce que le groupe amino des acides carboniques aromatiques réagisse également avec   l'atome   d'halogène de l'al- cool. De même, il eût été possible que l'alcool halogéné donne lieu à la 
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 formation d'un éther avec le groupe oig-phénolé, avec séparation de l'acide d'halogène. On a constaté cependant que ces réactions ne se produisent pratiquement pas et qu'il n'y a essentiellement qu'une estérification du groupe car-   boxyle   avec l'alcool halogéné.

   La transformation de l'alcoylester halogéné des acides   oxyamino benzoiques   ainsi obtenue avec une amine., pour former l'ester des aminoalcools N-substitués, s'effectue également selon une réaction régulière. 



   On a en outre constaté que, dans la fabrication des esters des 
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 acides oxyaminobenzoiques avec des aminoalcools substitués sur l'atome d'a- zote, on peut utiliser les sels des acides oxyaminobenzofques libres au lieu de ces derniers à l'état libre et, à la place des aminoalcools N-substitués-, 

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 une amine aliphatique ou araliphatique halogénée. Comme sels, on peut utili- ser surtout les sels alcalins, par exemple les sels de sodium ou de potassium des acides oxrat.a.obena ques; cependant on peut prendre également leurs sels alcalino-terreux. A titre d9amines halogénées convenables, on peut citer cel- les que l'on obtient à partir des aminoalcools N-substitués ci-dessus par rem- placement du groupe hydroxyle par un atome' d'halogène.

   Cette transformation 
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 peut se faire par traitement des aminoalcools avec des agents d'hplogénation connus tels que., par exemple, le chlorure de   thionyle     1.'acide   chlorhydrique ou le   pentacblorure   de phosphore et elle ne fait pas l'objet de l'invention.

   
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 Ces amines,halogénées sont, par exemple, le 1-chlor-2-diéthylamino-éthane, le 
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 1-chlor-3-benzylamino-propane ou le 1-browo-2-phényl-3(phényléthylanàno)- propane CH2-OH-CH2-N-C2H5 1 j a Br C6H5 C6Fi5 
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 Le trait--ment des sels des acides oxyaminobenzoiques avec les amines halogénés s'effectue de préférence en présence d'un solvant non aqueux, éventuellement sous pression, à des températures de Oà   300 Co   A titre de solvant, on peut citer entre autres l'acétate   d'éthyle,   l'isopropanol le bu- tanol et le nitrobenzol. 



   On a encore trouvé que la fabrication de ces esters peut égale- ment se faire au moyen d'une alcoolyse. Ainsi, on peut utiliser comme ma- tière première, à la place des acides   oxyaminobenzoiques   libres, leurs esters à faible poids moléculaire tels que, par exemple, les méthyl-ou éthyl-esters qui donnent ensuite, par traitement avec l'un des aminoalcools N-substitués ci-dessus, les esters désirés des acides   oxyaminobenzoîques   avec des aminoal- cools N-substitués, avec de bons rendements. Ces alcoolyses s'effectuent sui- vent une réaction régulière,en chauffant longtemps les constituants à des tem- pératures d'environ 80 à   150 Co   La réaction dure plusieurs heures. Cependant, la réaction se termine la plupart du temps après une durée de chauffage d'un jour. 



   Les esters fabriqués par le procédé de la présente invention pré- sentent un intérêt au point de vue pharmaceutiques principalement du fait de 
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 leur fort effet anpsthésique. 



   On va expliquer davantage l'invention à l'aide des exemples suivants 
A. Fabrication des esters par estérification d'un acide oxyamino- 
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 benzotquà  avee un aminoalcool substitué sur l'atome d'azote. 



  Exemple 1.- On a chauffé pendant 8 heures à 100 C un mélange de 10 gr d'acide 2oxytaminobenzoïque (acide p-amino-salicylique) avec 50 ca3 d'acide sulfurique concentré, auxquels on a ajouté au préalable par parties 20 gr.de diéthylaminoéthanol, en refroidissant par de la*glace, On a ensuite versé'le mélange de la réaction dur de la glace,, on l'a alcalinisé avec du car- bonate de sodium et on a extrait l'ester formé avec de l'acétate d'éthyle. 



  Après évaporisation du solvant, il est resté 5,6 gr. de   bêta-diéthylaminoéthyl-   
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 ester de l'acide 2-oXY=4-aminobenzoïque.!) sous forme d'une huile jaune clair. 



  Son picrate'fond à 198 C Exemple 2.- On a ajouté 20 gr. d'acide 2-oxy-3' aminobenzoTque à un mélange obtenu en refroidissant avec de la glace 75 cm3 d'acide sulfurique concentré -et 100  Éb de bêtadiéthylamirïo-éthàn-ol'et on a c1Jaû±fé le' produit de la'réaction pendant 10 heures au bain-marie. On a versé dans de l'eau glacée, filtré et alcalinisé avec du carbonate de potassium. Après avoir secoué avec du chloroforme pour provoquer la séparation, on a lavé l'extrait avec de l'eau, 
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 séché et évaporé le solvant sous vide.

   Pour enlever les résidus de b'ë'ta-diléthyl-   aminoéthanol,   on a maintenu pendant plusieurs heures à 80 C un vide poussée On a obtenu 14 gro d'une huile claire qui, comme le montre   l'analyse,   consiste 
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 en bêta=diéthyl=éthy1ester de lucide 2-oxy3-aminobenzoTqueo 

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 Bo Fabrication des esters ,gar traitement des acides n . 1- - zofques avec un alcool halorzérié et transformation subséauente de 19a±coylester halogéné obtenu avec une amine. 



  1. Fabrication de l'alcoyiester halosene Exemple 3. On a dissous 100 gr. d'acide 2-oxy-4-aminobenzoique dans 500 cm3 de chlorhydrine d'éthylène et, après addition de 200 cm3 d'a-   *de   sulfurique concentré. on a chauffé pendant 10 heures ' 90-100 C. On a enlevé par distillation sous vide l'excès de chlorhydrine d'éthylène. On a versé l'huile restante dans 2 litres d'eau glacée, on a rendu la solution 
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 alcaline au moyen de soude et on a extrait le bêtachloroéthylester de l'acide 2-oxy-aminobenzo:rque à l'aide d'acétate d'éthyle. Rendement 100 gr = 71 % de la théorie. 



  Point de fusion 118 C, 
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 2. Transformation de l'alcoyl ester halogéné avec une amine pour donner l'ester de l'acide oXYBlJ1inobenzoiaue" Exenple 4.::::. On a mis en suspension dans 200 cm3 de benzol, 50 g du bêtachloréthylester de l'acide 2-oxy-4-aoeinobenzotques on a ajouté 60 gr de diéthylamine et on a chauffé le mélange à 110 C pendant 10 heures dans un autoclave. On a fait évaporer le benzol sous vide, on a dissous le résidu hui- leux dans de l'acide chlorhydrique dilué et on a secoué avec du chloroforme ou de l'éther pour provoquer la séparation. On a rendu alcaline la solution chlorhydrique au moyen de soudé et on a isolé au moyen de chloroforme le 
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 bêta-diéthylaminoéthylester de l'acide 2-oxy-4-aminobenzotqueo Après évapora- tion du solvant, on a isolé 43 gr. d'esters sous forme d'une huile claire. 



  Rendement 73 %. 



   Le chlorhydrate est constitué par des aiguilles blanches (à partir d'éthanol) ayant un point de fusion de   154 Co   
Exemple 5.- On a chauffé à 120 C dans un autoclave pendant 12 
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 heures 50 gr de bêta-chloréthylester de l'acide 2-oxy laminobenzoïque avec 45 gr de pipéridine dans 200 cm3 de benzol. 



   On a secoué le produit de la réaction avec de l'acide chlorhydrique dilué, ce qui a fait précipiter à l'état cristallin une grande partie du 
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 (bêta-N-pipéridino)-éthylester de l'acide 2oxy .aoenôïque sous forme de sel de l'acide chlorhydrique. On l'a isolé et on l'a fait recristalliser au sein de l'eau, ce qui a donné 13 gr d'aiguilles incolores à point de fusion 226-227 C avec décomposition). 



   On a obtenu sous forme d'huile la partie principale de l'ester formé à partir des lessives mères par extraction au moyen de benzol, après avoir alcalinisé avec de la potasse, par traitement avec l'acide chlorhydrique dilué cette huile donne le chlorhydrate déjà décrit ci-dessus, difficilement soluble dans l'eau. 
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  C.   Préparation   de l'ester par traitement   d'un   sel   d'un   acide oxy- 
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 aminobenzoiQue par une amine ha1ogénée. 

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  Exemple 6. on a ajouté, en agitant, 15 9 3 gr. d'acide 2-oxy-5-ami- nobenzoique (lA0 mol) à une solution d'un alcoolat de 2,3 gr. de sodium dans 200 canez d'isopropanolo On a chauffé à ébullition pendant une heure et on a ajouté goutte à goutte, en 15 minutes, 14 gr. de 1-chlor. 2-diéthylaminoétha- ne Cl-CE2-CH2-N(C2x5)20 Après avoir agité et chauffé pendant deux heures, on a aspiré à partir du sel de sodium non transformé l'acide 2-oDaminobenzol:- que et le   chlorure   de sodium formé et on a évaporé   la'   solution. On a dis- sous dans de l'acide chlorhydrique dilué d'huile obtenue (20 gr.), on a filtré la solution et on l'a rendue alcaline au moyen de CO3K2.

   On a isolé au moyen de chlorure d'isopropyle, le   bêta-diéthylamino-éthylester   de l'acide   2-oxy-5=     aminobenzoique   obtenu sous forme d'huile;. Après lavage à l'eau et séchage au moyen de S04Na2, on a fait évaporer le solvant sous vide. On a obtenu 
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 l'ester sous forme d'une huile claire. Ren4ment 1,5 gro x4 60%. 



   Pour obtenir le chlorhydrate, on dissout la base dans un peu d'i- sopropanol et on la traite avec de l'acide   chlorhydrique   dilué jusqu'à avoir une réaction faiblement acideo L'huile obtenue par évaporation cristallise en ajoutant de l'acétone. On purifie en faisant recristalliser à partir d'isopropanol absolu. Point de fusion 174-175 C (avec décomposition). 
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  Exemple 7.- On a chauffé à 80 C en agitant., pendant 24 heures 
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 15 gr. du sel de sodium cristallin anhydre de l'acide 2-oxy-4-aminobenzoique, 6,8 gra de 1-ohlor.2.diéthylaminoéthane et 200*cm3 d'alcool isopropyli'- . que anhydre. Après précipitation, on a filtré, on a évaporé sous vide la solution alcoolique et on a repris le résidu huileux avec du chloroforme et de   l'eau.   On a lavé à l'eau la solution de chloroforme, on a séché avec du S04Na2 et on a évaporé le solvant sous vide. 
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  Comme résidu, il est resté 10 gr du (bêta-diéthy1amino)-éthylester de l'acide 2-oxy-4-aminobenzotqueo Son chlorhydrate fond à 153 C. 



  Exemple- 8.- On a ajouté 30 gro du sel de sodium de l'acide 2-oxy- 4-aminobenzoique (anhydre) dans 300 em3 d'éthanol absolu et on a chauffé le mélange à ébullition. On a alors ajouté goutte à goutte en deux heures et en agitant, une solution de 24 gr de lmh7.or02Nmpipéridz.noéthane dans 50' cm3 d'éthanol absolu et 'on   a   chauffé pendant six autres heures à l'ébullition. 



  Après avoir filtrée on a fait évaporer la solution alcoolique et on a agité le résidu huileux avec de   l'acide   chlorhydrique dilué. On a fait recristalli- 
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 ser à partir d'eau pour le purifier le chlorhydrate du bêta-N-pipéridino8'thyl- ester de l'acide 2moxy4am.nobenzoique formé. Point de fusion 227 C avec décomposition. Le rendement a été de 40,1 gr.   (80%   de la   théorie-).   



   D.  Obtention   de   l'ester   par alcoolyse d'un ester à faiblepoids moléculaire d'un acide oxyaminobenzoïque avec un aminoalcool. substitué sur l'atome d'azote. 



     Exemple 9.-   On a chauffé pendant 20 heures,, à 130-135 C 30 gr. 
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 de méthylester de l'acide 2-oxy-4-aminobenzoEque et 100 gro de diéthylamino-   éthanol.   Après évaporation sous vide du   diéthylaaninoéthanol   en excès, on a repris avec de l'eau le résidu solide huileux, on a faiblement acidifié la solution au moyen d'acide acétique et on a à nouveau séparé   l'éther.   On a alcalinisé au moyen de carbonate de calcium la solution dans l'acide acé- tique et on a isolé au moyen de chloroforme le   bêta-diéthylaminoéthylester   de 
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 l'acide 2-oxy-4-aminobenzoique qui s'est formé. Après évaporation du chloro- forme, il est resté 5 gr de cet ester. Le point de fusion de son picrate est de   198 Co  

Claims (1)

1. Procédé de préparation des esters des acides oxyaminobenzoïques avec des aminoalcools N-substitués caractérisé par les points suivants., sépa- rément ou en combinaisons : 1) On traite les acides oxyaminobenzoiques avec des aminoalcools N-substitués à des températures élevées comprises entre 0 et 200 C, en pré- sence d'un grand excès d'un acide minéral fort ou d'un acide ayrlsulfonique.

   2) On traite les acides oxyaminobenzoïques d'abord avec un alcool halogéné en présence d'un grand excès d'acide et on fait réagir ensui- te, éventuellement sous pression, l'alcoylester halogéné formé avec une aminé.

   3) Le traitement de l'acide oxyaminobenzoïque par l'alcool halo- géné se fait à des températures comprises environ entre 50 et 200 C.

   4) Le traitement de l'alcoylester halogéné par une amine se fait en présence d'un solvant à des températures allant jusqu'à 200 C.

   5) On traite un sel d'un acide oxyaminobenzoique par une amine ali- phatique ou araliphatique halogénée, de préférence en présence d'un solvant anhydre., éventuellement sous presssion, à des températures de 0 à 300 C.

   6) On alcoolyse un ester à faible poids moléculaire d'un acide o- xyaminobenzoique au moyen d'un aminoalcool-N-substitué.

   7) Cette alcoolyse se fait à des températures élevées, de préfé- rence de 80 à 150 C.