BE897314A

BE897314A - Esters d'epinine, leurs sels leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant

Info

Publication number: BE897314A
Application number: BE0/211192A
Authority: BE
Inventors: C Casagrande; V Vecchietti
Original assignee: Simes Soc It Medicinali E Sint
Priority date: 1982-07-22
Filing date: 1983-07-18
Publication date: 1984-01-18
Also published as: IT8222515A1; CH660359A5; FR2531949A1; DE3326364A1; GB8319111D0; IT1190925B; JPS5946250A; FR2531949B1; IT8222515A0; GB2123826A

Abstract

Composition répondant à la formule (I),dans laquelle R est un radical cycloalkyle,aryle éventuellement substitué,aryalkyle éventuellement substitué,hétérocyclique éventuellement substitué,=R3,ou NR1R2,ou,à leur tour,R3 représente un radical alkyle et R1 et R2 sont identiques ou différents et représentant H ou un radical alkyle ou bien avec l'atome N auquel ils sont liés,ils forment un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal,pourvu toutefois que R ne soit pas un noyau de pyridine, ainsi que les sels de ces composés avec des acides organiques ou inorganiques,acceptables en pharmacie.

Description


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 formée par SIMES, Società Italiana Medicinal e Sintetici, S. p. A. pour : "Esters d'épinine, leurs sels, leur préparation et compo- sitions pharmaceutiques en contenant" Priorité d'une demande de brevet en Italie déposée le 22 juillet 1982, sous le nO 22515 A/82. 



  Inventeurs : Cesare CASAGRANDE   Vittorio   VECCHIETTI 

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 "Esters d'épinine, leurs sels, leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant" 
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 L'invention est relative à de nouveaux esters d'épinine et à leurs sels acceptables en pharmacie. 



  Les composés de l'invention présentent une activité intéressante dans la thérapeutique des maladies cardiovasculaires, lorsqu'on les administre par voie orale. 



  L'invention se rapporte en outre à la préparation des nouveaux composés, ainsi qu'aux compositions pharmaceutiques en contenant. 



  Les nouveaux esters de l'invention répondent plus particulièrement à la formule suivante : 
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 dans laquelle R est un radical cycloalkyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétérocyclique éventuellement substitué,   OR-ou NR.. R-, où   à leur tour, R3 représente un radical alkyle, et   R, et R   sont identiques ou différents et représentent H ou un radical alkyle, ou bien, avec l'atome N auquel ils sont reliés, ils forment un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal, 

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 pourvu toutefois que R ne soit pas un noyau de pyridine. 



   On peut préparer les composés de l'invention en faisant réagir de l'épinine, éventuellement protégée en N par un groupe protecteur approprié, avec un acide de formule RCOOH, dans laquelle R a la signification donnée précédemment, en présence d'un agent condensant, ou avec un dérivé réactif d'un acide, tel qu'un halogénure, un anhydride ou un ester activé. 



   On peut éviter l'acylation simultanée indésirable du groupe amino, qui existe dans le fragment d'épinine, en réalisant la réaction dans un milieu fortement acide afin que ce groupe amino soit totalement protoné. 



   Des acides appropriés sont les acides minéraux, comme les acides   halogénhydriques,   et les acides organiques, comme l'acide trifluoracétique ou l'acide méthanesulfonique, ou un excès du même acide que celui utilisé pour estérifier l'épinine. 



   L'acylation indésirable du groupe amino peut aussi être évitée par un groupe protecteur approprié, tel que par exemple le groupe carbobenzyloxy, que l'on peut aisément séparer lorsque l'estérification des groupes hydroxy de phénol est terminée. 



  Lorsque l'estérification est réalisée avec l'acide RCOOH en présence d'un agent condensant, tel que, par exemple, du dicyclohexylcarbodiimide, la réaction est menée à une température comprise entre   0 C   et la température de reflux du mélange de réaction. 



   Lorsqu'on utilise un excès approprié de l'acide RCOOH, il agit également comme diluant et 

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 comme agent protonant du groupe amino. 



   Comme agent estérifiant, on peut utiliser aussi un halogénure de l'acide RCOOH, de préférence un chlorure ou un bromure, en traitant à une température comprise   entre-15 C   et la température d'ébullition du mélange de réaction. La réaction peut être favorisée par l'addition de composés basiques appropriés qui lientl'acide halogénhydrique formé, par exemple des carbonates et des bicarbonates de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux ou des bases organiques, comme la pyridine, la diméthylamine, la triéthylamine et la diméthylaminopyridine ; évi-   demment,   la base n'est pas ajoutée lorsque la protonation du groupe amino de l'épinine se fait dans un milieu acide mais uniquement lorsque le groupe amino d'épinine est protégé par un groupe protecteur approprié ;

   on peut utiliser les bases organiques volatiles, comme la pyridine, en excès, et elles agissent alors aussi comme solvants. 



   D'autres agents d'estérification que l'on peut utiliser suivant l'invention sont les anhydrides simples et mixtes ou les esters activés de l'acide RCOOH. 



   Dans ce cas, l'estérification est de préférence réalisée à une température comprise entre   - 15 C   et la température de reflux du mélange de réaction. L'estérification avec les agents mentionnés ci-dessus (esters, anhydrides, et halogénures d'acide) peut être réalisée dans un solvant organique inerte, tel qu'un hydrocarbure, plus particulièrement un hydrocarbure halogéné, tel que le chlorure 

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 de méthylène, un éther acyclique ou cyclique, tel que l'éther éthylique, du tétrahydrofuranne et du   dioxane,   un ester, tel que l'acétate d'éthyle, ou un amide, tel que le diméthylformamide. 



   Un autre but de l'invention est de prévoir les sels des composés de formule I avec des acides organiques ou inorganiques, acceptables en pharmacie, comme l'acide méthanesulfonique, l'acide citrique ou l'acide tartrique. 



   Les essais in vivo et in vitro sur animaux ont montré que les nouveaux composés de la formule I et leurs sels présentent une activité diurétique, avec une activité vasodilatatrice sélective sur les appareils circulatoires vitaux, tels que les artères rénales, mésentériques et coronaires, et une activité inotrope positive. Ils sont par conséquent intéressants dans les thérapeutiques de la décompensation cardiaque, de l'insuffisance rénale, de l'hypertension, des syndromes pathologiques caractérisés par une rétension d'eau et de sel, et des syndromes pathologiques caractérisés par la perfusion insuffisante des organes vitaux. 



   Les composés de l'invention sont actifs également lorsqu'on les administre par voie orale. 



   Un autre but de l'invention est de prévoir des compositions pharmaceutiques contenant, comme ingrédient actif, au moins l'un des composés répondant à la formule I et/ou au moins un sel acceptable en pharmacie, avec des véhicules solides ou liquides, organiques ou inorganiques, acceptables en pharmacie. 



   Les compositions pharmaceutiques peuvent 

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 être sous une forme solide, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de capsules, de poudres, de granules, de suppositoires, de crayons médicamenteux, ou sous une forme liquide, par exemple sous forme de solutions, de suspensions, d'émulsions, ou encore sous une forme semi-solide, par exemple sous forme de crèmes et d'onguents. 



   On peut préparer aussi ces compositions de manière que la libération du principe actif soit prolongée après l'administration. Ces compositions peuvent contenir les véhicules habituels et peuvent englober des substances auxiliaires, telles que des agents de conservation, des stabilisants, des agents mouillants ou émulsionnants, des sels régulateurs de la pression osmotique, des tampons, des matières colorantes ou des agents aromatisants. On peut préparer ces compositions suivant les   procédés   connus et bien entendu elles peuvent contenir d'autres agents thérapeutiques. 



   Les Exemples suivants illustrent plus complètement encore la présente invention sans pour au- 
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 tant la limiter d'une manière quelconque. 



  Exemple 1 On maintient sous agitation à la température ambiante pendant 4 heures, une solution de 11,1 g (76 mmoles) de chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique et de 4,4 g   (21,   6 mmoles) de chlorhydrate d'épinine dans 30 ml d'acide trifluoracétique. 



   Après évaporation, on traite le reste avec du chlorure de méthylène, on lave avec du   NaHC03 lM,   on sèche sur du   NaSO.,   on filtre et on évapore. Le 

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 reste dissous dans de l'acétate d'éthyle est traité avec un excès d'une solution de HCl dans de l'éther éthylique. 



   Le mélange est évaporé jusqu'à siccité et le reste est crystallisé dans de l'acétate d'éthyle/ éthanol. On obtient de la sorte le chlorhydrate de 3, 4-0-dicyclohexanecarboxyl-épinine d'un point de fusion de   138-140 C,   avec un rendement de   79 %.   



   Exemple 2
En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique par une quantité équivalente du chlorure d'acide cyclopentanecarboxylique, on obtient 
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 le chlorhydrate de 3, 4-0-dicyclopentanecarboxyl- épinine d'un point de fusion de 147-149 C (à partir d'acétate d'éthyle). 



   Exemple 3
En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique par une quantité équivalente de chlorure d'acide cyclobutanecarboxylique, on obtient 
 EMI7.2 
 le chlorhydrate de 3, 4-0-dicyclobutanecarboxyl-épinine, d'un point de fusion de 160-162 C (à partir d'acétate   d'éthyle/athanol).   



   Exemple 4
En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique par une quantité équivalente du chlorure d'acide cyclopropanecarboxylique, on obtient 
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 le chlorhydrate de 3, 4-0-dicyclopropanecarboxylépinine d'un point de fusion de 165-167 C (à partir d'acétate 

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 d'éthyle/éthanol). 



   Exemple 5
En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 1, mais en maintenant la température à   800C   pendant 15 heures et en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique par une quantité équivalente de chlorure de benzoyle, on obtient le chlorhydrate de 3, 4-0-dibenzoyl-épinine d'un point de fusion de   156-158 C   (à partir d'acétate   d'éthyle/éthanol).   



   Exemple 6
En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 1 mais en maintenant la température à   70 C   pendant une heure et en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique par une quantité équivalente de chlorure de p-méthoxybenzoyle, on obtient le chlorhydrate de 3, 4-0-di-p-méthoxybenzoyl-épinine d'un point de fusion de   154-156 C   (à partir d'acétate d'éthyle/ éthanol). 



   Exemple 7
En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 1 mais en maintenant la température à   800C   pendant 2 heures et en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique par une quantité équivalente de chlorure d'acide p-toluènecarboxylique, on obtient le chlorhydrate de 3,4-0-di-p-tolyl-épinine d'un point de fusion de   178-180 C   (à partir d'acétate d'éthyle/éthanol). 



   Exemple 8
En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 1 mais en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique par une quantité équivalente de chlorure 

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 de phénylacétyle, on obtient le chlorhydrate de 3,   4-0-di- (phénylacétyl)-épinine d'un   point de fusion de 187-1890C (à partir d'acétate d'éthyle). 



   Exemple 9
En suivant le prccédé décrit dans l'Exemple 1 mais en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique par une quantité équivalente de chlorure de cinnamoyle, on obtient le chlorhydrate de 3, 4-0-   di-cinnamoyl-épinine   d'un point de fusion de   125-127 C   (à partir d'acétate d'éthyle). 



   Exemple 10
En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 1 mais en réduisant la durée de réaction à 3 heures et en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique par une quantité équivalente de chlorure de 3-phénylpropionyle, on obtient le chlorhydrate 
 EMI9.1 
 de 3, 4-0-di- d'un point de fusion de 110-1120C (à partir d'acétate d'éthyle). 



   Exemple 11
En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 1 mais en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique par une quantité équivalente de chlorure de 4-phénylbutyryle, on obtient le chlorhydrate 
 EMI9.2 
 de 3, 4-0-di- d'un point de fusion de 113-115 C (à partir d'acétate d'éthyle). 



   Exemple 12
En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 1 mais en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique par une quantité équivalente de chlorure de 2-phénylisobutyryle, on obtient le chlorhydrate de 3,   4-0-di- (2-phénylisobutyryl)-épinine   d'un point 

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 de fusion de 94-960C (à partir d'acétate d'éthyle). 



   Exemple 13
En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 1 mais en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique par une quantité équivalente de chlorure de 2-benzylisobutyryle, on obtient le chlorhydrate de 3, 4-O-di-(2-benzylisobutyryl)-épinine d'un point de fusion de 194-196 C (à partir d'acétate d'éthyle). 



   Exemple 14
En suivant le   procédé   décrit dans l'Exemple 1 mais en augmentant la durée de réaction à 5 heures et en remplaçant le chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique par une quantité équivalente du chlorure d'acide alpha-thiophènecarboxylique, on obtient le chlorhydrate de 3, 4-O-di-(alpha-thiophènecarboxyl)- épinine d'un point de fusion de 142-1440C (à partir d'acétate d'éthyle/éthanol). 



   Exemple 15
On maintient à 80 C pendant 12 heures, une solution de 12 g (39,8 mmoles) de N-carbobenzoxy- épinine et de 16 g (148 mmoles) de chlorure de diméthylcarbamoyle dans 200 ml de pyridine. On évapore le mélange jusqu'à siccité et on traite le reste avec du CH2Cl2, on lave à l'eau, puis avec du HCl 1N et ensuite avec du    BAHCO     IN,   puis à nouveau à l'eau jusqu'à neutralisation. Le mélange est séché sur du   Na SO., filtré   et évaporé.

   La purification est réalisée par chromatographie sur une colonne de gel de silice (éluant,   CHCl)   ; la 3, 4-0-di- (diméthylcarba-   moyl)-N-carbobenzoxy-épinine   se sépare (rendement de 37 %) sous une forme huileuse chromatographiquement 

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 pure (chromatographie en couches minces sur gel de silice, solvant de CH d'éthyle 45/5, détection avec 12'spectre de masse : M à 433 m/e). 



  Exemple 16 En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 15 mais en remplaçant le chlorure de diméthylcarbamoyle par une quantité équivalente de chlorure de diéthylcarbamoyl, on obtient la 3, 4-0-di (diéthylcarbamoyl)N-carbobenzoxy-épinine sous une forme huileuse chromatographiquement pure (chromatographie en couches minces sur gel de silice ; solvant : CH-Cl-/acétate d'éthyle 95/5 ; détection avec 12 ; spectre de masse M+ à 499 Exemple 17 On hydrogène 3, 5 g (7, 8 mmoles) de la 3, 4O-di-(diméthylcarbamoyl)-N-carbobenzoxy-épinine obtenue comme décrit dans l'Exemple 15, à la pression atmosphérique et à la température ambiante en une heure en présence de 1 g de palladium à 10 % sur charbon dans 100 ml d'acide acétique. Après filtration et évaporation, le reste est isolé et purifié comme décrit dans l'Exemple 1. 



  On obtient le chlorhydrate de 3, 4-0-di- (diméthylcarbamoyl)-épinine d'un point de fusion de 135-137 C (à partir d'acétate d'éthyle). Rendement 55 %. 



  Exemple 18 En suivant le procédé décrit dans l'Exemple 17 mais en remplaçant la 3, 4-0-di- N-carbobenzoxy-épinine par une quantité équivalente de 3, 4-0-di- 

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 obtenue comme décrit dans l'Exemple 16, on obtient la 3, 4-O-di-(diéthylcarbamoyl)-épinine sous forme huileuse chromatographiquement pure (chromatographie en couches minces sur gel de silice ; solvant :   H20/   acide   acétique/butanol/acétone/toluène   : 1/1/1/1/1 ; détection avec   12   ; spectre de masse : M à 365 m/e).

Claims

REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule : EMI13.1 dans laquelle R est un radical cycloalkyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétérocyclique éventuellement substitué, OR3 ou NR1R2, où, à leur tour, R3 représente un radical alkyle et R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent H ou un radical alkyle, ou bien, avec l'atome N auquel ils sont liés, ils forment un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal, pourvu toutefois que R ne soit pas un noyau de pyridine, ainsi que les sels de ces composés avec des acides organiques ou inorganiques, acceptables en pharmacie.
2. Compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé répondant à la formule : EMI13.2 dans laquelle R est un radical cycloalkyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétérocyclique éventuellement substitué, OR-ouNR..R où, à leur tour, R3 est un radical alkyle et R et R2 sont identiques ou différents et représentent H ou un radical alkyle, ou bien, avec l'atome N auquel ils sont liés, ils forment un noyau <Desc/Clms Page number 14> hétérocyclique Pentagonal ou hexagonal, pourvu toutefois que R m soit pas un noyau de pyridine, et/ou au moins un sel acceptable en pharmacie d'un tel composé, avec un ou plusieurs véhicules acceptables en pharmacie.
3. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule : EMI14.1 dans laquelle R est un radical cycloalkyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétérocyclique éventuellement substitué, OR-ou NR-R-, où, à leur tour, R3 est un radical alkyle et R et R2 sont identiques ou différents et représentent H ou un radical alkyle, ou bien, avec l'atome N auquel ils sont liés, ils forment un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal, pourvu toutefois que R ne représente pas un noyau de pyridine, ce procédé comprenant la réaction d'épinine avec un acide de la formule RCOOH, où R a la signification donnée précédemment, ou avec un dérivé réactif d'un tel acide, et, lorsque le composé obtenu est un sel non acceptable en pharmacie,

le traitement d'un tel sel avec une base et la réaction du composé ainsi obtenu avec une base organique ou inorganique, acceptable en pharmacie.
4. Procédé suivant la revendication 3, dans lequel l'épinine est protégée par un agent protonant ou par un groupe protecteur qui remplace les <Desc/Clms Page number 15> atomes d'hydrogène du groupe amino.
5. Procédé suivant la revendication 4, dans lequel l'agent protonant est un acide organique ou inorganique.
6. Procédé suivant la revendication 5, dans lequel l'agent protonant est choisi dans le groupe comprenant l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique et l'acide trifluoracétique.
7. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 4 et 5, dans lequel l'agent protonant est l'acide de formule RCOOH, où R a la signification mentionnée précédemment.
8. Procédé suivant la revendication 4, dans lequel l'agent protecteur est le groupe carbobenzoxy.
9. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 4 et 8, dans lequel le groupe carbobenzoxy est séparé par hydrogénation après achèvement de la phase d'estérification.
10. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 3,8 et 9, dans lequel la réaction de l'épinine protégée en N avec l'acide de formule RCOOH, où R a la signification donnée précédemment, est réalisée en présence d'un agent condensant et d'un diluant à une température comprise entre OOC et la température d'ébullition du mélange de réaction.
11. Procédé suivant la revendication 10, dans lequel l'agent condensant est le dicyclohexylcarbodiimide.
12. Procédé suivant la revendication 3, dans lequel le dérivé réactif de l'acide de formule RCOOH, où R a la signification mentionnée précédem- <Desc/Clms Page number 16> ment, est un halogénure, un anhydride ou un ester.
13. Procédé suivant la revendication 3 ou 12, dans lequel la réaction est réalisée en présence d'un diluant et à une température comprise entre - 15 C et la température d'ébullition du mélange de réaction.
14. Procédé suivant la revendication 13, dans lequel le diluant est choisi parmi le chlorure de méthylène, l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxane, l'acétate d'éthyle et le diméthylformamide.
15. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 3,4, 8,9, 12 et 13 dans lequel une épinine protégée en N est mise en réaction avec le chlorure d'un acide de formule RCOOH, où R a la signification donnée précédemment, en présence d'un agent liant de l'acide chlorhydrique.
16. Procédé suivant la revendication 15, dans lequel l'agent liant de l'acide chlorhydrique est choisi parmi les bases inorganiques ou organiques.
17. Procédé suivant la revendication 16, dans lequel la base inorganique est un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux.
18. Procédé suivant la revendication 16, dans lequel la base organique est la diméthylamine ou la pyridine.
19. Esters d'épinine, leurs sels acceptables en pharmacie, leur préparation et compositions en contenant, le tout comme décrit ci-dessus, notamment dans les Exemples donnés.