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On sait que,lorsqu'ils sont utilisés sous la forme de leurs sels d'addition acides pour des injections intramusculaires; les esters de pénicilline avec des amino-alcools N-mono- et N-di- substitués ont la propriété de s'accumuler dans certains tissus du corps, par exemple dans les tissus des poumons, en des concentrations plus fortes que dans le sang. En raison de cette propriété, lesdits esters offrent des avantages dans le traitement d'infections des tissus en question, puisqu'on peut obtenir un concentration plus forte .de pénicilline qu'au moyen d'une dose correspondante de l'un des sels de pénicilline ordinairement utilisés, ou qu'on peut maintenir une concentration voulue dans les tissus infectés pendant un laps de temps plus long que celui qui est obtenu par une simple injection.
On a maintenant trouvé qu'il était possible d'obtenir des effets d'accumulation de ce genre plus prononcés au moyen d'esters de pénicilline avec des phénols ou des thiophénols à substitution basique. Ces esters sont jusqu'à présent des composés inconnus, qui ont en outre pour avantage important qu'un pourcentage plus élevé de la quantité totale de pénicilline accumulée dans les tissus en question est présent sous forme de pénicilline libre. La toxicité des esters nouveaux est quelque peu inférieure à celle des esters connus.
La présente invention est relative à un procédé de production de ces esters nouveaux de pénicilline. Des esters sont des mono-ester ou des di-esters de phénols ou de thiophénols ayant la formule générale suivante
EMI1.1
dans laquelle X1 représente - OH ou -SH, X2 représente H, -OH ou -SH et B1 et R2 représentent des groupes alcoyles ou des parties d'un groupe qui, avec l'atome d'azote,forme un anneau hétérocyclique, tandis que Y désigne un groupe alkylène ou un groupe alkylène relié à un atome de carbone du noyau de benzène par l'un des groupes suivants -0-, -S-,-NH-, -NR-, -RO-, -RS-, -CO-, -COO-, -CONH-, -CONE-, -COS-, -CSO-, -NHCO-, -NRCO-, -NHCS-,-NRCS-, -CSNH-, ou -CSNR-,
groupes dans lesquels R représente un groupe alcoyle ou un groupe alkylène.
Le procédé faisant l'objet de l'invention consiste essentiellement à faire réagir un composé de ladite formule avec un anhydride de pénicilline avec un acide carboxylique, ledit anhydride ayant la formule générale suivante PenCO-0-Z danq laquelle PenCO représente de l'acide de pénicilline provenant du groupe carboxylique dont le groupe hydroxyl a été enlevé,et dans laquelle Z représente un groupe acyle, comprenant les groupes acyles de l'acide de pénicilline et les esters mono-alcoyliques de l'acide carbonique.
La production d'anhydride de pénicilline étant difficile et entraînant de grandes pertes, on préfère utiliser un anhydride mélangé de pénicilline et d'un acide monocarboxylique aliphatique inférieur ou d'un acide carboxylique aromatique, tel que l'acide benzofque,@@ou, ce qui est mieux encore, un anhydride mélangé de pénicilline et d'un mono-ester de l'acide carbonique. Ces anhydrides mélangés sont facilement produits si l'on fait réagir un sel de pénicilline avec un ester chlorocarbonique dans un solvant inerte. Les esters chlorocarboniques ont la formule générale suivante: Cl. CO.O.R., dans laquelle R représente un groupe alcoyle, et ces esters sont aussi appelés esters chlorofo rmiques.
Tout sel stable de pénicilline peut être employé mais on préfère utiliser des sels de pénicilline avec des amines tertiaires, telles que
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le triéthylamine ou le sel de 11-éthylpipéridine, ou avec des métaux, tels que le sel de sodium ou de potassium.
Dans le procédé d'estérification conforme à l'invention, on peut employer une grande variété de solvants,à l'exception des composés organiques contenant un ou plusieurs groupes hydroxyles, car ces composés réagiraient avec le dérivé de pénicilline utilisé dans le procédé. Les solvants peuvent être non miscibles à l'eau, comme les hydrocarbures chlorés, ou miscibles à l'eau, comme l'acétone. Dans ce dernier cas, l'agent de réaction peut contenir certaines quantités d'eau.
Si la production de l'anhydride de pénicilline avec un acide carboxylique a lieu dans le même agent de réaction que celui qui est utilisé pour l'esterification, ce qui est généralement préférable, 9 remploi d'un solvant organique totalement ou partiellement miscible à l'eau a pour avantage que l'agent peut avoir une teneur en eau, ce qui fait que le solubilité des sels de métaux alcalins de pénicilline dans l'agent est accrue lorsqu'un tel sel est utilisé comme matière de départ. D'autre part, l'eau présente dans l'agent tend à décomposer ledit anhydride, diminuant ainsi le rendement total.
Parmi les solvants d9hydrocarbures purs, on peut utiliser le benzène mais il convient moins que les composés organiques contenant de l'oxygène, tandis que les hydrocarbures aliphatiques ne conviennent pas en raison de la faible solubilité des composés de la réaction dans de tels hydrocarbures.
Le procédé conforme à l'invention est de préférence mis en oeuvre à une basse température, comprise dans la gamme allant de -20 C à + 40 C. et une température de 0 C approximativement est une température con- venable On préfère généralement effectuer l'estérification du dérivé de pénicilline en continuation directe de la production dudit dérivé, sans isoler ce dernier.
La production desdits dérivés de pénicilline et, dans certains cas, l'estérification se font le mieux en présence d'un catalyseur basique. Ainsi, si un sel métallique de pénicilline est utilisé, on préfère ajouter une petite quantité d'une base organique, par exemple triéthylamine ou de pyridine, au mélange de réaction. On peut par exemple utiliser de 0,01 à 0,02 % de pyridine.
Les esters peuvent être isolés conane tels du mélange de réaction ou ils peuvent être isolés sous la forme de leurs sels d'addition acides avec un acide inoffensif aux être humains. Des exemples d'acide convenant à cet effet sont: l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, 19 acide iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide benzène-sulfonique, l'acide toluène-sulfonique et la pénicilline. Les esters nouveaux eux-mêmes sont habituellement des huiles visqueuses ou des poudres amorphes, bien que, dans certains cas, ils puissent être cristallisés.Les sels sont cristallisés ou amorphes.
Si les esters eux-mêmes doivent être isolés, le mélange de réaction peut par exemple être lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et à l'eau, et être séché sur du MgSO.Le solvant peut alors être évaporé sous vide, laissant ainsi l'ester sous forme de résidu. Lorsqu'on désire un sel, une solution de l'acide en question est ajoutée au mélange de réaction lavé et séché. Si le sel n'est pas précipité de ce fait, ceci peut être obtenu par addition subséquente d'un solvant approprié.
On a procédé à un certain nombre de tests avec les composés produits suivant l'invention. Dans le tableau 1, qui suit, on donne des chiffres illustrant les niveaux de pénicilline dans le sang, le poumon, le foie, le rein et la rate de cobayes, une ou deux heures après l'injection .sous-cutanée. Les chiddres représentent les nombres d'unités internationales de pénicilline et une comparaison est faite entre les composés produits selon l'invention et les sels de sodium et de procaine de pénicilline.
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TABLEAU 10
EMI3.2
<tb>
<tb> Dérivé <SEP> de <SEP> benzyl- <SEP> Teneur <SEP> en <SEP> pénicilline
<tb> Dérivé <SEP> de <SEP> benzyl-
<tb>
EMI3.3
péni-ci11ine Dose Heures Sang Poumon Foie Rein Rate après uôi, u.i. uni, u.i. u.i.
EMI3.4
<tb>
<tb> injec- <SEP> par <SEP> par <SEP> par <SEP> par <SEP> par
<tb> tion <SEP> cc <SEP> gr. <SEP> gr, <SEP> gr, <SEP> gr.
<tb>
Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 50000 <SEP> 1 <SEP> 26 <SEP> 35
<tb>
EMI3.5
- 2 197 I Sel de procaïne 5fl000 1 14 5,5 ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯2¯¯¯¯¯¯5.9 1 Citrate de 4-(/3- 50000 1 15 151 9,7 87 4,3
EMI3.6
<tb>
<tb> diéthylaminoéthyl) <SEP> 2 <SEP> 8,8 <SEP> 35 <SEP> 3,4 <SEP> 52 <SEP> 2,2
<tb>
EMI3.7
Dényi-ester ¯ Chlorhydrate de 4- 50000 .1 12 56 16 77 5,7 (/3-pipéridinoéthyl) 2 - - - - phényl-ester) Citrate de 4-(p - 50000 1 20 66 4,9 37 3,7 diéthylaminoéthoxy) 2 7,1 17 3,2 40 3,4 phénol-ester
EMI3.8
<tb>
<tb> Bromhydrate <SEP> de <SEP> 4- <SEP> 50000 <SEP> 1 <SEP> 25 <SEP> 15 <SEP> 18 <SEP> 78 <SEP> 5,2
<tb>
EMI3.9
(-diéthy1aminoacé- 2 13 6,6 lu 48 3,5 to,Lphén l-ster Dichlorhydrate de 4- 50000 1 3,2 27 8,6 33 3s1 (N-méthyl-N-diéthyl- 2 3,6 23 3a5 18 5,4
EMI3.10
<tb>
<tb> aminoéthyl)
phényl-
<tb>
EMI3.11
ester ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯.¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ Citrate de 4-( 50000 1 13 19 10 38 2
EMI3.12
<tb>
<tb> diéthylaminoéthyl- <SEP> 2 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> thiocarbamido)phénylester
<tb>
EMI3.13
Citrate de l- ( f - 25DC7D 1 14 15 99 13 a 5 SS 5
EMI3.14
<tb>
<tb> diéthylaminoéthyl- <SEP> 2 <SEP> 6,9 <SEP> 12,4 <SEP> 15 <SEP> 39 <SEP> 1,8
<tb> carboxamido)phényl-
<tb>
EMI3.15
ester ...¯¯¯¯¯¯
EMI3.16
<tb>
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> 4- <SEP> 25000 <SEP> 1 <SEP> 6,5 <SEP> 40 <SEP> 6,9 <SEP> 37 <SEP> 6,3
<tb>
EMI3.17
(oJ-diethylaminoacet- 2 3,9 14,8 4,8 32 2,3 amino 1 hényl--ester Chlorhydrate de 3-(t 50000 1 -T,S 20 11 101 5,4 -diéthy1aminoacéto- 2 3.5 12 3,6 14 1,5 amino)phény1-ester ..
Citrate de 4-( - 50000 1 7.9 53 -10 49 2,3
EMI3.18
<tb>
<tb> diéthylaminopropyl <SEP> 2 <SEP> 13 <SEP> 30 <SEP> 10 <SEP> 124 <SEP> 4,4
<tb>
EMI3.19
phény1-ester ¯¯¯¯¯¯
EMI3.20
<tb>
<tb> Citrate <SEP> de <SEP> 4-( <SEP> - <SEP> 50000 <SEP> 1 <SEP> 7.6 <SEP> 37 <SEP> 18 <SEP> 38 <SEP> 3,9
<tb>
EMI3.21
di thylaminopropyl) 2 5,9 13 4a9 20 3.1 -phenvl-7e ste r Citrate de 4-( - 50000 1 17 53 S'a7 36 4s4
EMI3.22
<tb>
<tb> diméthylaminoéthyl) <SEP> 2 <SEP> 7,7 <SEP> 22 <SEP> 11 <SEP> 34 <SEP> 2.4
<tb>
EMI3.23
phényl-ester
EMI3.24
<tb>
<tb> Bromhydrate <SEP> de <SEP> 2-( <SEP> 50000 <SEP> 1 <SEP> 4,1 <SEP> 39 <SEP> 1,3 <SEP> 11 <SEP> 4,7
<tb>
EMI3.25
-diéthylaminoéthyl) 2 4,9 28 3,6 19 55 phényl-ester ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯- ¯¯¯¯¯¯¯ Citrate de 3-( 50000 1 10 5? 10 46 4,2 -diéthylaminoét yl) 2 9,2 31 7,1 30 3.4 phén--,
1-ester
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Dans une autre expérience, l'effet prolongé de l'un des composés
EMI4.1
faisant 15objet de l'invention, 'n itrate de benzyl-pénicilline -4-(;-di- éthyl-aminoéthyl)phényl-ester ('dans le tableau 2) fut comparé à celui de l'icdhydrate de benzyl-pénicilline-diéthyl-aminoéthyl-ester (II),du sel de sodium de benzyl-pénicilline (III) et du sel de procaine (IV). Ces produits furent administrés par injection sous-cutanée à des cobayes, par doses de 500000 unités internationales par animal, et la teneur en pénicilline dans le sang et les poumons fut déterminée à intervalles, après l'injection. Les résultats sont donnés dans le tableau 2, où les chiffres représentent les nombres d'unités internationales par cc de sang et par gr. de poumon.
TABLEAU 2.
EMI4.2
He'L,res II III IV
EMI4.3
<tb>
<tb> après
<tb> inje'c-.
<tb> tion <SEP> Sang <SEP> Poumon <SEP> Sang <SEP> Poumon <SEP> Sang <SEP> Poumon <SEP> Sang <SEP> Poumon
<tb>
EMI4.4
1/2 16 197 16 JO 73 35 17 556 1 13 108 9 3 26 3!1 14 5,5 2 3,4 40 5 .J 11 1.7 0!? 5!9 1,9 3 É , 5 23 0.5 0,3 4 3.3 z3 z,r 2.3 0!1 0l1,, 2,1 1,7 5 -3 z,3 0.1 0,07 6 1.9 2,3 1 g 2 153 2,2 1
Le tableau montre que le composé faisant l'objet de l'invention donne une accumulation plus élevée dans le poumon et un effet plus prolongé qu'aucun des autres composés de pénicilline.
Au tableau 2, les chiffres donnés pour les composés 1 et II représentent le total de pénicilline, c'est-à-dire à la fois la pénicilline libre et l'ester de pénicilline. Plus le rapport entre la pénicilline libre et l'ester de pénicilline est élevé, plus l'activité antibiotique est grande.
Dans une autre expérience, on détermina la répartition entre la pénicilline libre et la pénicilline sous forme d'ester. On administra à des singes, par injection intramusculaire,une dose de 50.000 unités internationales par kgr. du poids '--- corps,des composés I et II mentionnés ci-dessus et du sel de sodium ae pénicilline, et les teneurs en pénicilline dans le sang (unités internationales par cc) et dans les poumons (unités internationales par gr.) furent déterminées deux heures après l'injection, ainsi que la repartition entre la pénicilline libre et l'ester de pénicilline. Les résultats sont donnés au tableau 3, qui suit.
TABLEAU 3
EMI4.5
<tb>
<tb> Sang <SEP> Poumon
<tb>
EMI4.6
Composé ################################################## Total de Ester de Fénicil- Total de Ester de Pénicil-
EMI4.7
<tb>
<tb> pénicil- <SEP> pénicil- <SEP> line <SEP> péni- <SEP> pénicil- <SEP> line
<tb> line <SEP> line <SEP> libre <SEP> cilline <SEP> line <SEP> libre
<tb>
EMI4.8
1 4,8 0.6 4 71 7,3 51 II 7.2 37 lez6 3 2su Sel de 4,3 - 4,3 18 - lus
EMI4.9
<tb>
<tb> sodium
<tb>
Ensuite, la sensibilité d'un certain nombre de souches de bactéries au sel de sodium de pénicilline et au composé I précité faisant l'objet de l'invention fut déterminée dans des séries de dilutions.
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En raison de la libération lente de la pénicilline libre du composé I, on devait s'attendre,lorsqu'on appliquait une technique, à qe que le pénicillinate de sodium eût environ deux fois l'activité du composé I. Ceci fut même apparent dans la plupart des expériences. On constata que des souches Micrococcus pyogenes v. aureus producteurs de pénicilline,,,,,, se résistant à la pénicilline, étaient plus sensibles au composé I qu'au pénicillinate de sodium.
Les microorganismes étaient tous des micrococci résistants très virulents isolés des patients. Les chiffres du tableau 4 donnent la concentration de pénicilline en unités internationales par ce qui donne 50% d'inhibition.
TABLEAU 4
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<tb>
<tb> Concentration <SEP> de <SEP> pénicilline
<tb> Souche
<tb> Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> Composé <SEP> I
<tb> CJ <SEP> (non <SEP> résistant) <SEP> 0,03 <SEP> 0,06
<tb> CJ <SEP> 5( <SEP> résistant) <SEP> 185 <SEP> 36
<tb> CJ <SEP> 6 <SEP> " <SEP> 185 <SEP> 24
<tb> CJ <SEP> 7 <SEP> " <SEP> 185 <SEP> 48
<tb> CJ <SEP> 8 <SEP> " <SEP> 16 <SEP> 8
<tb> CJ <SEP> 9 <SEP> " <SEP> 250 <SEP> 185
<tb> CJ <SEP> 10 <SEP> " <SEP> 8 <SEP> 6
<tb> CJ <SEP> 11 <SEP> " <SEP> 185 <SEP> 62
<tb>
Les exemples suivants illustrent les procédés préférés de production des composés faisant l'objet de l'invention mais ils ne doivent en aucune manière être considérés comme limitant la portée de l'invention telle qu'elle est définie dans les revendications.
EXEMPLE 1.
18,6gr.(1/20 mole) de sel de potassium de benzyl-pénicilline sont mis en suspension dans 100 cc de chlorure de méthylène contenant 4,8 cc de chlorocarbonate d'éthyle (1/20 mole). Le mélange est refroidi à la glace et 2 cc d'une solution à 1% de pyridine dans du chlorure de méthylène y sont ajoutés. On agite alors le mélange tel quel pendant 30 minutes.
Ensuite, on ajoute à une partie de celui-ci une solution de 9,65 gr. de 4- (ss-diéthylaminoéthyl) phénol dans 40 cc de chlorure de méthylène. Après 30 minutes encore, le chlorure de potassium précipité est séparé par filtration et une solution de 5,25gr. (1/40 mole) d'acide citrique monohydraté dans 100 cc de butanol est ajoutée au produit de la filtration, après quoi le chlorure de méthylène est évaporé sous vide. 5,25 gr. d'acide citrique monohydraté dans 100 cc de butanol sont encore ajoutés ensuite et il précipité 28 -29 gr. de citrate de benzyl-pénicilline- 4-(ss -diéthylaminoéthyl) phényl-ester ayant une pureté de 95-100 et un point de fusion de 80 C (déc.) (o() 20 = +136 C.(c= 2,5 % dans l'eau).
D
Dans l'exemple donné ci-dessus, le chlorocarbonate d'éthyle peut être remplacé par la quantité équivalente d'autres chlorures acides, comme spécifié plus loin, d'où l'on obtient les rendements spécifiés cidessous de citrate de benzyl-pénicilline- 4-(ss-diéthylaminoéthyl) phénylester (pureté 95-100%):
Chlorocarbonate de méthyle 57% n-propyl-chlorocarbonate 73 % n-butyl-chlorocarbonate : 72 % iso-butyl-chlorocarbonate :
72 %
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n-hexyl-chlorocarbonate 77% Triméthylacétyl -chlorure 62% Diphénylacétyl-chlorure g 59%
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Chlorure OC-éthylhexanoique 57 fr, Chlorure de benzoyle g 70 EXEMPLE 2
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1, gr, de sel de potassium de benzyl-pénicilline sont mis en suspension dans 100 cc de chlorure de méthylène contenant 4,8 cc de chloro-
EMI6.3
carbonate d'éthyle. Le mélange est refroidi à la glace et 2 cc d'une solution à 1 10 de pyridine dans du chlorure de méthylène y sont ajoutés. Après agitation pendant 30 minutes, on ajoute 9,65 gr. de 4-( ( fj-diéthylaminoéthyl) phénol. Après 30 minutes encore, le mélange de réaction est lavé avec 200 3c d9une sclution de bicarbonate de sodium à 2 jo, après quoi la phase chlo- rure de méthylène est séchée sur du sulfate de magnésium.
Le chlorure de méthylène est évaporé sous vide et le résidu est dissous dans 150 cc de
EMI6.4
mêthy liscbut,ylcétone, après quoi une solution de 7,5 gr. d'acide lactique dans 30 cc de méthylisobutylcétone est ajoutée. Les cristaux précipités pèsent 20,1 grc et la liqueur mère peut encore donner 2,6 gr., ce qui fait un tctal de 22,7 -r. de lactate de benzyZ-pénicilline-4 (f3 -diéthylaminoéthyl) phénl-ester ceci correspondant à 75 % du rendement théorique. La pureté est de 100 % et (0() 20 = +168 (c = 2% dans l'eau).
D
Si le chlorure de méthylène est remplacé par du trichloréthylène et le chlorocarbonate d'éthyle, par la quantité équivalente de chlorure de benzoyle dans l'exemple donné ci-dessus, on obtient 60 % du rendement théorique de lactate de benzyl-pénicilline -4(fi -diéthylaminoéthyl) phénylester
Si le sel de pctassium de l'exemple donné ci-dessus est rempla-
EMI6.5
3é par lez gr. de sel de sodium et si de la méthyléthylcétone est utilisée comme agent de réaction au lieu de chlorure de méthylène, on obtient un rendement de 15,6 gr.
de lactate de benzyl-pénicilline-4-( -diéthylaminoé- thyl) phényl-ester, ce qui correspond à 50% du rendement théorique.
EXEMPLE 3
EMI6.6
lSs6 gr, du sel de potassium de benzyl-pénicilline sont mis en suspension dans 100 cc de méthylisobutylcétone. La suspension est refroidie à 0 C et 4,8 éc de chlorocarbonate d'éthyle et, ensuite, 2 cc d'une solu- tion à 1% de pyridine dans de la méthylisobutylcétone y sont ajoutés. On agite le mélange tel quel pendant 1 heure, après quoi on ajoute 9,65 gr. de
EMI6.7
4 (/3-diéthyleminoéthyl) phénol. Après un temps de réaction de 30 minutes, le mélange de réaction est lavé avec 200 ce d'une solution à 2% de bicar-
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bonate de sodium.
La phase méthylisobutylcétone est séchée sur d, gSo4z A la solution séchée, on ajoute 7,5 gr. d'acide lactique dissous dans 30 cc
EMI6.9
de méthylisobutylcétone. Après 2 heures à OOC., 9 or sépare par filtration 196 gr. de lactate de benzyl-pénicilline -4-(/3-diéthylaminoéthyl) phényl- ester, ce qui correspond à 65% du rendement théorique.
En remplaçant le chlorocarbonate d'éthyle par la quantité équivalente de chlorure de benzoyle dans l'exemple donné ci-dessus on obtient
EMI6.10
un rendement de 16,5 gr. de lactate de benzyl-pénicilline-4-(-diéthYlami- noéthyl) phényl-ester, ce qui correspond à 55 % du rendement théorique.
EXEMPLE 4
3,72 gr. du sel de potassium de pénicilline sont mis en suspension dans 75 cc de chlorure de méthylène, et 0,96 cc de chlorocarbonate d'éthyle dans 20 cc de chlorure de méthylène y sont ajoutés. Le mélange est refroidi à 0 C et 0,02 gr. de pyridine dans 2 cc de chlorure de méthylène y sont ajoutés. Après agitation pendant 30 minutes, on ajoute une solution
EMI6.11
de 2,? gr de 4-( -diéthylaminopropyl) phénol-hydrobromure et de 1,4 cc de
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triéthylamine dans 50 cc de chlorure de méthylène. Après 2 heures de séjour à 0 C., la solution est lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et à l'eau, après quoi la phase chlorure de méthylène est sé-
EMI7.1
chée sur du MgSO4.
Après élimination du MgS0, par filtration, on ajoute 50 cc d'isopropanol et 2,1 gr. d'acide citrique monohydraté dissous dans 20 cc d'acétone, lorsqu'on ajoute 100 cc d'éther, le citrate de benzyl-pénicil-
EMI7.2
line -4-(C(-diéthylaminopropyl) phényl-ester cristalise. On obtient un ren- dement de 70 %, avec une pureté correspondant à 755 unités internationales /mgr.; le point de fusion est 95 C. (déc. ).
EMI7.3
De façon analogue, du nitrate de benzyl-pénîcilline-4-(tl-diêthy- laminopropyl) phényl-ester est produit à partir de bromhydrate de 4-(ssdiéthylaminopropyl) phénol, sous forme d'une poudre amorphe, avec une pureté de 654 unités internationales /mgr.
EMI7.4
A partir de 2,72 gr. de bromhydrate de 3-( -diéthy,aminoéthyl) phénol, on obtient le citrate de benzyl-pénicilline-3-( -diéthylaminoéthyl) phényl-ester, sous la forme d'un produit cristallisé blanc, avec une pureté de 664 unités internationales/mgr. et un point de fusion de 89 -91 C. (déc.), le rendement équivalant à 65 % du rendement théorique.
EMI7.5
A partir de 2, 72 gr. de bromhydrate de 2-(IJ -diéthylaminoéthyl) phénol, on obtient le citrate de benzyl-pénicilline-2(/3-diéthylaminoéthyl) phényl-ester sous forme d'une poudre amorphe. Celui-ci est dissous dans l'eau et le bromhydrate précipité lors de l'addition d'une solution aqueuse de bromure de potassium. On laisse la phase aqueuse à décanter; l'huile visqueuse précipitée est dissoute dans 75 cc de chlorure de méthylène et la solution est séchée sur du MgSO4. Après filtration, on ajoute 200 ce d'éther,
EMI7.6
d'où le bromhydrate de benzyl-penicilline -2-( -diéthylaminoéthyl) phényl- ester précipite sous forme d'une poudre amorphe jaune clair, avec une pureté de 694 unités internationales/mgr., le rendement étant de 35%.
EMI7.7
Du1lch['(j) Ph# de 4-hydroxy-<jJ-diéthylaminoacétophénone donne de même du bromhydrate de benzyl-pénicilline benzyl-pénicilline -4-(0) -diéthylaminoacéto) phényl-ester, avec une pureté de 950 unités internationa- les/mgr.
EXEMPLE 5
4,46 gro du sel de N-éthyl-pipéridine de benzyl-pénicilline sont dissous dans 100/cc de chlorure de méthylène et la solution est refroidie
EMI7.8
à 0 C., après quoi 0,96 cc de chlorocarbonate d'éthyle y sont ajo-atgâ& Après séjour pendant 30 minutes à 000., on ajoute une solution de 2,6 gr. de chlorhydrate de 4-hydroxy-úJ-diéthylaminoacétanilide et 1,4 cc de trié- thylamine dans 50 cc de chlorure de méthylène. Après un séjour de 1 heure à 0 C., le mélange est laissé au repos pendant une nuit à la température ambiante. La solution est alors lavée avec une solution saturée de bicarbo- nate de sodium et à l'eau et elle est séchée sur du MgSO4. Celui-ci est séparé du filtration et on ajoute 2,1 gr. d'acide citrique monohydraté dans 20 cc d'acétone.
Lorsqu'on ajoute de l'éther, le citrate de benzyl-pénicil-
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line -4-(W-diéthylaminoacétamino) phényl-ester précipite sous forme d'une poudre amorphe. Ce citrate amorphe a une pureté de 662 unités internationales /mgr. et le rendement atteint 45% du rendement théorique.
De manière analogue, 2,72 gr. de chlorhydrate de N-diéthyla-
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minoéthyl-4-hydroxYQenzamide donnent du citrate de benzyl- pénicilline -4-(vJ-diéthYlaminoéthYl+carboxy-amido) phényl-ester, avec un rendement de 30 % et une pureté de 639 unités internationales/mgr.
EXEMPLE 6
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3,72 gr. (1/100 mole) du sel de potassium de benzyl-pénicilline sont mis en suspension dans 75 cc de chlorure de méthylène et 0,96 cc de chlorocarbonate d'éthyle dissous dans 20 cc de chlorure de méthylène y sont
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ajoutés. Le mélange est refroidi à 0 C. et on ajoute 0,02 gr. de pyridine dans 2 cc de chlorure de méthylène.
On laisse séjourner le mélange pendant
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30 minutes à 0 0., après quoi on ajoute une solution de 3,/ gr. de bromhydrate-chlorhydrate de 4-(Y-méthyl-i;-dïéthyl-aminoéthyl) aminophénol et de 2,3 cc de triéthylamine dans 100 cc de chlorure de méthylène. On laisse séjourner le mélange pendant 2 heures à 0 C., après quoi il est lavé avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau. Après séchage sur du MgSO4' en ajoute la quantité équivalente d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique.
La solution obtenue précipite lors de l'addition de 200 cc d'éther et le dichlorhydrate précipité est reprécipité à partir d'éthanol- éther, d'où l'on obtient le dichlorhydrate de benzyl-pénicilline-4-(N-méthyl-
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n-diéthyl-aminoéthyl) amino-phényl-ester, sous forme d'une poudre amorphe.
La pureté est de 915 unités internationales/mgr. et le rendement atteint 70 % du rendement théorique.
EXEMPLE 7
3,72 gr. du sel de potassium de benzyl-pénicilline sont mis en suspension dans 75 cc de chlorure de méthylène. Ensuite, on y ajoute 0,96 cc
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de chlcrocarbcnate d'éthyle dissous dans 20 ce de chlorure de méthylène.
Le mélange est refroidi à 0 C. et on ajoute 0,02 gr. de pyridine dans 2 cc de chlorure de méthylène,après quoi on agite le mélange, tel quel, à 0 C, pendant 30 minutes. On y ajoute ensuite, 2,22 gr. (1/100 mole) de 2-hydroxy-
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ui-diéthyl-aminoacétaniZide et on agite le mélange, tel quel, pendant 4 heures.
Après lavage avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, la solution est séchée sur du MgSO4. Ensuite, on y ajoute 2,1 gr. d'acide citrique monohydraté dissous dans 20 cc d'acétone, après quoi le citrate amorphe précipite par addition d'éther. Le citrate est séparé par filtration et est dissous dans de l'eau et le bromhydrate amorphe précipite par addition d'un surplus d'une solution aqueuse de bromure de potassium.
L'eau est séparée par décantation et le bromhydrate est dissous dans 50 cc de chlorure de méthylène. La solution est séchée sur du MgSO4 et précipite ensuite au moyen d'éther. De ce fait, on obtient du bromhydrate de benzyl-
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pénicilline-2-(,c7-diéthylaminoacétamino) phényl-ester, sous forme d'une poudre amorphe. La pureté et de ?30 unités intemationales/mgr.
EXEMPLE 8
3,72 gr. du sel de potassium de benzyl-pénicilline sont mis en suspension dans 75-ce de chlorure de méthylène, et 0,96 cc de chlorocarbonate d'éthyle dans 20 cc de chlorure de méthylène y sont ajoutés. Le mélange est refroidi à 0 C. et on y ajoute 0,02 gr.de pyridine dans 2 cc de chlorure de méthylène. Après agitation pendant 30 minutes, on ajoute 2,22gr.
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de 3-hydroxy- -diéthyl-aminoacétanilide On agite le mélange, tel quel, pendant 3 heures puis on le lave avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau. Après séchage sur du MgSO4' on ajoute la quantité équivalente d'acide chlorhydrique éthanolique. Lorsqu'on ajoute de l'éther, il précipite un chlorydrate amorphe, qui est reprécipité ensuite à partir d'éthanol-
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éther.
Or obtient ainsi du chlorhydrate de benzyl-pénicilline -3-(u-diéthylaminoacétamino) phényl-ester, sous forme d'une poudre amorphe, avec une pureté de 1.060 unités internationales/mgi-.
De manière analogue, 2,52 gr. de N-diéthy1aminoéthyl-4- hydroxythiobenzamide donnent du chlorhydrate de benzyl-pénici1line -4-(N-diéthy1aminoéthyl-thiocarbamido) phényl-ester, sous forme d'une poudre amorphe jaunâtre, avec une pureté de 37 unités internationales/M.1r.
EXEMPLE 9
1,86 gr.(1/200 mole) du sel de potassium de benzyl-pénicilline sont dissous dans 45 cc de chlorure de méthylène, et 0,48 cc de chlorocarbonate d'éthyle dissous dans 5 cc de chlorure de méthylène y sont ajoutés.
Après refroidissement à 0 C.,1 cc de pyridine dans du chlorure de méthy-
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lène (1%) est ajouté. Après agitation pendant 30 minutes, on ajoute 1,025
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gr. de 4-(e -pipéridino-éthyl) phénol dissous dans 100 cc d'acétone. Après un temps de réaction de 1/2 heure, le mélange de réaction est lavé avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau et est séché sur du MgSO4.
Après filtration, la solution est évaporée sous vide et le résidu est-dissous
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dans del'; l'isopropanol et titré avec de l'acide chlorhydrique dans d'T.'éhannol. Lorsqu'on ajoute de l'éther, le chlorhydrate de benzyl-pénicilline- (/3 -pipéridïno-éthyl) phényl-ester cristallisé avec un rendement de 0,62 gr. Le point de fusion est 163 -167 C. et la pureté est de 1.087 unités internationales/mgr.
D'une manière analogue, on obtient du chlorhydrate de benzyl- pënieilline-4-(b -morpholino-éthyl) phényl-ester, ayant pour point de fusion
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166-173.20. et une pureté de 1.055 unités intemationales/mgr.
EXEMPLE 10.
A une solution de 1/200 mole de l'anhydride mélangé de benzylpénicilline et d'acide éthyl-carbonique, préparé comme dans le cas de
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l'exemple 9, on ajoute 0.82 gr. de 4-(-diméthylaminoéthYl) phénol dissous dans 25 cc d'acétone. Après 2 heures, la solution de chlorure de méthylène est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau et est séchée sur du MgSO, . Apres filtration, la solution est évaporée sous vide et le
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résidu est dissous,'dans,dè'.l.Jra'dé"tone3éé'ahe,après quoi on ajoute la quantité calculée d'acide citrique dissous dans de,l'é.étoné.De de fait, 1,5 gr, de citrate de benzYl-pénicilline-4-(-diméthYlaminoéthYl) phényl-ester cristal- lise.
Par recristallisation à partir d'éthanol-éther, on obtient 0,82 gr. de cristaux, avec un pureté de 718 unités intemationales/mgr.
EXEMPLE 11.
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1/100 mole de l'anhydride .. mélange da benzyl-pénivcilline ' 1-, et d'acide éthyl-carbonique est préparé comme il a été décrit dans l'exemple 9, après quoi 2,49 gr. de 4-(/$-dibutylaminoéthyl) phénol dissous dans 32 cc de chlorure de méthylène sont ajoutés. Après 1 heure, la solution de chlorure de méthylène est lavée et séchée comme il a été décrit dans l'exemple précédent. Après évaporation sous vide, le résidu et dissous dans 50 cc d'isopropanol et la solution est titrée avec une solution d'acide sulfurique dans l'isopropanol. Lorsqu'on provoque la précipitation au moyen d'éther,
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on obtient 1,97 gr. de sulfate de benzyl-pénicilline-4-(3-dibutylaminoéthyl) phényl-ester, sous forme d'une poudre amorphe jaune, avec une pureté de 710 unités internationales/mgr.
EXEMPLE 12..
A 1/200 mole de l'anhydride mélangé de benzyl-pénicilline et d'acide éthyl-carbonique dans du chlorure de méthylène, on ajoute 0,895gr. de 4-diéthylaminoéthyl-phénol dissous dans 30 cc de chlorure de méthylène.
Après 1 heure, on ajoute la quantité calculée d'acide citrique dissous dans de l'acétone. Lorsqu'on ajoute de l'éther, 1,7 gr. de citrate de benzyl-
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pénicilline-4-diéthylnoéthyl-phényl-ester, avec une pureté de 43 7 unités internationales/mgr., précipitent. Le citrate est dissous dans l'eau et l'iodhydrate faiblement soluble précipité par addition d'une solution aqueuse d'iodure de potassium. Le précipité est agité avec de l'éthanol-éther, d'où l'on obtient 0,8 gr. d'iodhydrate de benzyl-pénicilline-4-diéthylaminoéthyl-phényl-ester, ayant une pureté de 724 unités internationales /mgr.
EXEMPLE 13.
On prépare 0,02 mole de l'anhydride mélangé de pénicilline et d'acide éthyl-carbonique comme décrit dans les exemples précédents @. On ajoute une solution de 0,01 mole de 3,5-dihydroxydiéthylaminoacétanilide dans 20 cc d'acétone et 0,01 mole de triéthylamine, après quoi on laisse reposer le mélange pendant une nuit à 0 C.
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Après lavage à l'eau, à la solution de bicarbonate de sodium et de nouveau à l'eau, la solution est séchée sur du MgSO4 et est ensuite évaporée sous vide.. Le résidu est dissous dans de l'éthanol anhydre et on ajoute la quantité équivalente d'acide chlorhydrique dans l'éthanolo Lorsqu'on ajoute de l'éther, le chlorhydrate précipite;, amorphe. Par reprécipitation à partir de méthanol-éther, on obtient le chlorhydrate cristallisé, le point de fusion étant 120 C (déc.) EXEMPLE 1A
0, 02 mole de l'anhydride mélangé de pénicilline et d'acide éthyl-carbonique sont préparés de la manière habituelle.
On ajoute 1,95 gr (0,01 mole) de 5-diéthylaminométhylrésorcinol en suspension dans 25 cc de chlorure de méthylène; le mélange séjourne pendant 2 heures à 0 C. avec agitation et on le laisse séjourner une nuit à la même température. Après lavage à l'eau, à la solution de HaHCO3 et de nouveau à l'eau, et après séchage sur du MgSO4, le chlorure de méthylène est évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans l'éthanol anhydreaprès quoi on ajoute de l'acide chlorhydrique dans de l'éthanol jusqu'à ce que le pH soit d'environ 4. La solution est versée dans de l'éther.d'où l'on obtient le chlcrhydrate amorphe.
Lorsqu'on reprécipité à partir de méthanol-éther, on obtient le chlorhydrate sous forme d'une poudre amorphe, avec une pureté de 867 unités internationales /mgr.
EXEMPLE 15.
8,72 gr. (0,02 mole) du sel de triéthylamine de benzyl-pénicilline sont dissous dans 100 ce de chlorure de méthylène, après quoi la solution est refroidie à OOC. On ajoute 2,4 cc (0,025 mole) de chlorocarbonate déthyle et on laisse séjourner le mélange pendant 1/2 heure à 0 G.
2,9 gr. (0,01 mole) de chlorhydrate de 4-diéthylaminométhylrésorcinol et 3,5 cc (0,025 mole) de triéthylamine sont dissous dans 30 ce de chlorure de méthylène, la solution est refroidie à 0 C. et ajoutée à la solution décrite ci-dessus. On laisse séjourner le mélange pendant 3 heures à la température ambiante et on le lave ensuite à l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et de nouveau à l'eau puis il est séché sur du MgSO4. Après évaporation sous vide, le résidu est extrait au moyen d'éther, l'extrait ainsi obtenu est filtré et le filtrat est transformé par évaporation en un sirop.
Celui-ci est dissous dans l'acétone et la quantité calculée d'une solution de 0,5 mole D'acide citrique dans l'acé- tone est aouté. le citrate amorphe précipite lorsqu'on verse la solution d'acétone dans de l'éther.11 -meut être reprécipité à partir d'éthanol-éther.
La pureté est de 1.044 unîmes internationales/mgr.
EXEMPLE 16.
A 9 gr. du sel de triéthylamine de benzyl-pénicilline dissous dans 20 cc de chloroformeon ajoute une solution de 2 cc de chlorocarbonate d'éthyle dans 20 cc de chloroforme à 0 C. Après un séjour de 10 minutes, on ajoute une solution de 3,6 gr. de p-(ss-diéthylaminoéthyl) phénol dans 20 cc de chlorof@@ @@@@@ @@@@ on $laisse séjourner le mélange pendant une nuit à 0 C.Après lavageà l'eau avec de la solution de bicarbonate de sodium et de nouveau à l'eau, la phase chloroforme est séchée sur du sulfate de magnésium et ensuite évaporée sous vide. Le résidu est dissous dans 50 cc d'acétone, après quoi on ajoute 4 gr. d'acide citrique dissous dans 40 cc d'acétone.
On obtient ainsi le citrate de benzyl-pénicilline-4-(ss-diéthylaminoéthyl)phényl-ester cristallisé et, après recristallisation à partir de 50 cc d'éthanol, le rendement est de 8 gr. La pureté du produit est de 710 unités internationales /mgr. et le produit est décomposé par chauffage à 80 C environ.
EXEMPLE 17,
A une solution de 21,75 gr. du sel de triéthylamine de benzyl-
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pénicilline dans 50 cc de chloroforme, on ajoute une solution de 5,43 gr. de chlorocarbonate d'éthyle dans 50 cc de chloroforme à 0 C. Après avoir laissé séjourner pendant 10 minutes, on ajoute une solution de 10,5 gr, de
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p- -diéthylaminoéthoxyphénolwàé 50 cc de chloroforme. On laisse séjour- ner le mélange pendant une nuit à 0 C. puis il est traité comme dans le cas de l'exemple 16. Le rendement est de 15 gr. de citrate de benzyl-péni--
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cilline-4-(b -diéthylaminoëthoxy) phényl-ester cristallisé, avec une pureté de 715 unités internationales /mgr. Le produit se décompose par chauffage à une température de 95 C.
EXEMPLE 18.
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A une suspension de 42 gr. du sel de sodium de benzyl-penicâl" line dans 300 cc d'acétone sèche, on ajoute 10 gouttes de pyridine sèche et ensuite 11,4 cc de chlorocarbonate d'éthyle. Le mélange est agité pendant 1 heure, à 0 C. On y ajoute ensuite 26 gr. de diéthylaminoéthyl-ester de l'acide p-hydroxy-benzoique puis on laisse séjourner le mélange de réaction pendant 12 heures à 0 C. Le chlorure de sodium précipité est séparé par filtration et une solution de 25 gr. d'acide citrique monohydraté dans 250 cc d'acétone est ajoutée au filtrat clair. De ce fait,le citrate de
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l'ester de benzyl-pénicilline du diéthylaminoéthyl-ester de l'acide.p-hy- droxybenzoique se sépare par cristallisation. Le rendement est de 75 gr., soit 85% du rendement théorique.
La pureté est de 695 unités internatio-
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na;1éS /mgr. et le point de fusion, de 100 C. (déc.)
EXEMPLE 19.
A une solution de 0.02 mole de l'anhydride mélangé de benzylpénicilline et d'acide éthyl carbonique dans du chlorure de méthylène, on ajoute 4,9 gr. de 2-(diéthylaminométhyl) thiophénol. Après un séjoure de 1 heure, le mélange est lavé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase chlorure de méthylène est séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée jusqu'à ce qu'un petit volume soit atteint. Lorsqu'on .,' ajoute de l'éther de pétrole, il y a précipitation d'un sirop, qui cristallise lorsqu'il est laissé à reposer. Par reprécipitation à partir d'éther-pétrole, on obtient le benzyl-pénicilline-2-(diéthylaminométhyl)
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thiophényl-ester pur, avec un point de fusion de 14-142 C. et (G( ) 20 = + 177 (c dans l'acétone).
D
EXEMPLE 20.
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A 4,35 gr. du sel de triéthylamine de benzyl-pénicilline dissous dans 30 cc de chlorure de méthylène sec, on ajoute 1,085 gr. de chlorocarbonate d'éthyle à 0 C Après 15 minutes, on ajoute un mélange de 2,76 gr.
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de chlorhydrate de 4-dîéthylaminoacétamino) thiophénol et de 0,79 gr. de pyridine dans 20 cc de chlorure de méthylène. Après séjour pendant 2 heures à 0 C., le mélange est lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La phase chlorure de méthylène est séchée et évaporée sous vide pour donner un siropoCelui-ci est dissous dans 50 cc d'isopropanol et la solution est titrée avec de l'acide chlorhydrique dans l'éthanol.
Lorsqu'on ajoute de l'éther, on obtient du chlorhydrate de benzyl-pénicilline -4 -
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(diéthylaminoacétamino) thiôphényl-ester sous forme d'une poudre hygrosco- pique amorphe.
De même, du diéthylaminoéthyl-ester de l'acide thiosalicylique
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donne du chlorhydrate de benzyl-pénicilline-2-( carbo-/3 -diéthy1aminoéithoxy) thiophényl-ester, avec un rendement équivalant; 70 % du rendement théorique. Le point de fusion est de 135-136 C.
REVENDICATIONS.
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