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On sait que le chloramphénicol est le D-thréo-1-p.nitrophényl- 2-dichloroacétamino-3,3-propandiol. Les méthodes synthétiques aboutissent toujours à des composés racémiques ; il est donc nécessaire, à un certain stade de la synthèse du chloramphénicol, de séparer les antipodes optiques, de façon à obtenir le dérivé de la série D-thréo. En effectuant le scission des antipodes optiques sur les thréo-phénylaminodiols, l'antipode Ldemeurait inutilisé jusqu'ici; par contre, en opérant sur les érythro- phénylaminodiols, on emploie l'antipode L-, et on laisse de côté le D-. Il est évident que, au point de vue chimique, les formes ainsi délaissées ne peuvent être utilisées qu'à la condition de revenir au composé racémique.
Toute tentative de les racémiser est toutefois restée vaine; avec les méthodes thermiques, la substance se décompose',avant d'arriver à la température requise pour la racémisation; et cette dernière ne se produit point par d'autres moyens moins énergiques.
La présente invention part des considérations suivantes les phénylaminopropandiols, correspondant à la formule générale :
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contiennent les deux atomes de carbone asymétriques 1 et 2, et c'est aussi à ce fait qu'est due leur résistance à la racémisation directe. Mais si l'on élimine un centre d'asymétrie, ou tous les deux, en introduisant par exemple des liaisons doubles, on peutaarriver à une substance exempte d'atomes de carbone asymétriques, sur laquelle on peut reconstruire la chaîne aminodiolique; ou bien on arrive à un composé avec un seul centre d'asymétrie, de façon à faciliter sa transformation en composé racémique.
Par exemple, si l'on transforme le groupe alcoolique secondaire des phénylaminodiols en un groupe cétonique, on élimine l'asymétrie de l'atome de carbone en position 1 et l'on obtient un composé qui, ayant un seul atome de carbone asymétrique, en position 0(par-rapport à un groupe cétonique, laisse espèrer une plus grande facilité de racémisation. On sait, en effet, que les substances ayant un centre d'asymétrie adjacent à un groupe qui.mobilise un atome d'hydrogéne du carbone asymétrique par exemple les Ó -aminoacides) sont presque toujours transformables en substances racémiques .
Dans le cas qui nous intéresse, on a constaté expérimentalement que les cétones, obtenus par oxydation des [alpha]-acylamino-ss-acyloxy-dérivés des phénylaminopropandiols, donnent lieu à la disparition du pouvoir rotatoire, mais que cette disparition du pouvoir rotatoire est en réalité due essentiellement à la formation d'un nouveau composé, dont les centres d'asymétrie sont éliminés à cause de l'élimination du groupe acyloxy- en/3 -, due à l'union avec l'atome d'hydrogène en Ó -, avec formation d'un composé non saturé, ayant une liaison double entre les atomes de carbone 0( et mpos
Cette transformation a été vérifiée, même récemment, en opérant sur les dérivés racémiques (C.F.HUEBNER et al., J.Org.Chem.18, 21 (1953);
KUNIZO OSUGI, Chem.Ab. 47, 2749 (1953), et elle est utilisée par la présente invention pour obtenir le produit de départ, sur lequel on reconstruit la chaîne aminodiolique. De plus, le mécanisme de la réaction a formé l'objet d'une étude approfondie, par laquelle les inventeurs ont réussi à démontrer, au moyen de mesures quantiatives de la vitesse de réaction, que celleci est influencée par plusieurs facteurs;
particulièrement par la présence du groupe nitro en position.para-, par le groupe acylamino en Ó et par le groupe acyloxy en ss
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Le tableau suivant donne les constantes de vitesse des réactions effectuées en pyridine, à la température ordinaire, avec différents Ó-acylamino- ss -acyloxy-propiophénones, substitués de diverses façons dans leur noyau.
Les vitesses de réaction, mesurées sur la base de la diminution du pouvoir rotatoire, suivent toutes, avec une bonne approximation, un mécanisme du premier ordre.:
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Composé K 1er ordre en minutes.
D-p.nitro- 0( -dichloroacétamino- /3 -benzoxy-propiophénone 34,5. lC3 D-p.nitro- -benzamino- /; -benzoxy-propiophénone 10.8. z D"'p .ni tro- 0( -acétamino- /4 -benzoxy-propiophénone z. 10-3 D-p.nitro- -acétamino -acétoxy-propiophénone 3.91. 10*3 L-m,nitro-/4fi -acétamino- if -acétoxy-propiophénone 2.31. 3.0-3 D- 0( -acétamino-./3 -acétoxy-propiophénone 0.27.
10-3 D-p.acétami.no- a -acétamino- -acétoxy-propiophénone 0 On constate aisément que la réaction d'élimination est favorable précisément par les groupes substitués, dont la théorie prévoit l'action favorable, c'est-à-dire, ayant une affinité êlectromique(substituants de 2ème classe), en position para plus qu'en méta,et par les radicaux acyliques des acides les plus forts, soit en Ó soit en '3 par rapport au groupe cétonique.
La réaction s'effectue même spontanément à la température ordinaire,mais avec une grande lenteur; en élevant la température, la réaction s'accélère, mais l'acrylophénone ainsi obtenu est rendu impur par des produits dus à la condensation successive des acrylophénones, probablement des dimeres ayant la formule :
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Il y a cependant des substances qui accélèrent grandement la vitesse de ladite réaction d'élimination, de manière à la provoquer en quel- ques heures, à la température ambiante.
C'est une propriété de tous les composés à fonction basique, qu'ils soient inorganiques comme la soude, la potasse, etc., ou bien organiques comme les amines primaires, secondaires ou tertiaires, cycliques, hétérocycliques ou aliphatiques (pyridine, dié- thylamine, etc.), les alcoolates ou énolates alcalins, les sels alcalins d'a- cides organiques, les dérivés organométalliques des métaux alcalins, et tant d'autres agents basiques, même s'ils ne sont pas explicitement indiqués ici.
En employant des alcalis caustiques en quantités stoechiométrique par rapport aux Ó-acylamino-ss -acyloxy-p;ropiophénones, éventuelle- ment phényl-substitués, par exemple p.nitro, la réaction d'élimination est presque instantanée, de sorte que les composés (I) se comportent comme des acides faibles; mais il est préférable d'opérer avec des catalyseurs moins énergiques, tels que les bases organiques, ou des traces d'alcoolates alca- lins; il est également préférable de travailler en milieu anhydre.
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L'examen des vitesses de réaction déterminées par la demanderes- se et l'étude de l'influence du groupement en /3 ont ainsi conduit à suppo- ser qu'en diminuant l'affinité électronique dudit groupement, la vitesse de la réaction d'élimination se serait réduite, mais pas dans une mesure suffi- sante pour faire espérer que la réaction de racémisation aurait pris le des- sus sur la réaction d'élimination.
La demanderesse a alors constaté, avec surprise, qu'en opérant sur les Ó -acylamino-ss-hydroxy-propiophénones (y compris ceux qui sont substitués dans le noyau, c'est-à-dire les p.nitro- propiophénones), dans les mêmes conditions que celles mentionnées ci-dessus, la réaction de racémisation prédomine grandement, en prouvant ainsi que la vitesse de la réaction d'élimination a tellement bàissé, qu'elle permet le processus de racémisation.
Sur la base de ces données, suivant la présente invention, deux voies sont ouvertes pour obtenir la transformation des aminodiols en leurs composés racémiques correspondants : 1) racémisation des Ó-acylamino-ss -hydroxy-propiophénones, substitués ou non,
2) formation à nouveau de la chaîne aminodiolique sur lesÓ-acyl- amino-acrylophénones, substitués ou non.
Si l'on suit la première voie (voie 1) il est indispensable d'obtenir, comme matière de départ, lesÓ-acylamino-ss -hydroxypropiophénones, dont on connaît le procédé d'obtention par N-acylation des sels desÓ-amino- ss -hydroxy-propiophénones.
La demanderesse a étudié, au contraire, une méthode plus rapide pour arriver auxdits D- et L- Ó -acylamino-ss -hydroxy-propiophénones; et cela précisément en oxydant de façon directe et sélective les D- et L- thréo et les érythro-N-acylamino-dérivés des phényl-aminopropandiols, éven- tuellement phényl-substitués.
On peut réaliser ce procédé en traitant les N-acrylaminodiols avec des halogènes en solution aqueuse, à une température comprise entre 0 et 50 C de préférence en présence de lumière actinique.
Au lieu de l'halogène, on peut avantageusement employer, pour cette réaction, un composé qui libère de l'halogène, en particulier un bro- mate alcalin. Ainsi on pourra opérer avec avantage avec du bromate de so- dium en présence de l'acide bromhydrique.
La racémisation des D- et L- Ó-acylamino-ss-hydroxy-propiophé- nones ainsi produits a lieu en opérant dans les mêmes conditions et avec les mêmes catalyseurs que ceux indiqués pour la réaction d'élimination.
Pour cette racémisation il a toutefois été constaté que, comme substances de nature basique, les bicarbonates alcalins en solution aqueuse, en particulier le bicarbonate de soude, conviennent très bien pour atteindre le but visé.
On obtient ainsi les 0( -acylamino- ss -hydroxy-propiophénones racémiques, qui peuvent être transformés en aminodiols correspondants par des méthodes connues par d'autres procédés brevetés au profit de la même demanoresse.
Si l'on choisit la deuxième voie (voie 2), on utilise les com- posés résultant de la réaction d'élimination, représentés par la formule (V) du schéma donné plus loin, et que l'on peut obtenir en oxydant, par des méthodes connues (voir C.G. Alberti et d'autres, La Chimica et l'Industria,
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, 5 (1951) et azz.Gh3.ra.It. 82, 53 (1952), les D- et L-thréo- et érythrol-pbényl-2-aeylaiBino-3-acyloxy-propan-l-ols (éventuellement phényl-aubst3.tués) (voir dem. de brevet en Italie) n. 6530/51 verb. l4ilano 6062/51 cl. et C.G..berti et d'autres, Gazz.Ghim..It 82, 63 (1952).
Les produits de la réaction d'élimation peuvent réagir, soit cour me 0( -acylimino-propiophénones :
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soit comme Ó -acylamino-acrylophénones :
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Avec un acide halogénhydrique aqueux, ils réagissent suivant la première forme, en donnant, par réaction d'hydrolyse, des phényl-méthyl glyoxals :
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Au contraire, avec un acide halogénhydrique anhydre (HCI, HBr, HJ) dissous dans un éther (tel que l'éther éthylique ou proylique, le tétrahydrofurane, le dioxane, etc. ) à des températures variables entre
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0 et 100 C, les composés (V) réagissent sous la forme à'acrylQù@9s (Vu), et l'on a une réaction d'addition des éléments de l'acide halogénhydrique à la liaison double, de façon à former les c>( -acrylamino -bp- logéno-propiophénones.
On peut réduire ces derniers avec un hydrure de bore et sodium ou de bore et potassium, en solution alcoolique ou aqueuse ou même aquéoalcoolique, de façon à transformer le groupe cétonique en groupe alcoolique.
Cette réduction peut aussi s'effectuer avec un alcoolate d'aluminium, en présence d'alcool en excès; par exemple d'iso-propylate d'aluminium et d'alcool isopropylique ; ou bien encore avec un autre agent réducteur sélectif, qui n'altère pas le groupe nitro-, comme l'hydrure de bore et lithium, ou l'hydrure de lithium et aluminium, en solution d'éther éthylique ou de tétrahydrofurane.
Par la réduction du groupe cétonique, on introduit, à côté de
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l'atome de carbone asymétrique des c('-halogérlo-propiophénones. un deuxième centre d'asymétrie, de façon que les D,h-1-phênyl-2-acylau.no-3-halogénopropan-1-ols éventuellement phénylsubstltués par exemple p-nitro) obtenus sont un mélange des formes thréo- et érythro.
Les deux composants du nélesge peuvent.. ét.r 4 : réparés par cristal- lisation fractionnée dans un solvant approprié;: par exemple méthanol, éthanol, chloroforme, benzol. Ou bien on peut employer le mélange tel quel pour la transformation subséquente, en faisant réagir l'halogéno-dérivé en solu-
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tion alcoolique ou aqueuse ou aquéo-alcoolique, avec un hydrate alcalin (mach, KOH, etc.) â froid, pendant 10 à 15 heures, ou encore â l'ébullition
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pendant 5 à 30 minutes, pour remplacer l'halogène avec l'oxhydrile.
On obtient ainsi le D,L-thréo- ou le D,L-àrythre-1-phényl- 2-acylamino-1,3-propandiol (éventuellement phénylsubstitué) (VIII), suivant que l'on est parti de l'halogéno-dérivé correspondant, thréo-ou érythro. Au cas où l'on emploie le mélange des halogéno-dérivés, il faut ensuite séparer les dérivés thréo- et érythro-, par cristallisation fractionnée dans le méthanol, l'éthanol, ou même l'eau, des acyl-aminodiols résultants.
Pour obtenir les aminodiols correspondants, on procède enfin par les méthodes connues (L.M.Long et H.D.Trautman, J.Am.Chem.Soc, 71, 2473 (1949); C.G.Alberti et d'autres, la Chimica et l'Industria. 33, 5 (1951); J.Controulis et d'autres, J.Am.Chem.Soc. 71, 2463 (1949).
Puisque les substances considérées dans la présente spécification contiennent un ou deux atomes de carbone asymétrique, elles peuvent exister sous la forme dextrogyre, lévogyre, ou racémique, et, pour chacune d'elles, dans la forme érythro- (reg. ou ci ) et thréo (ou trans). Il est donc entendu que, dans la présente description et dans les revendications y annexées, on se réfère à une quelconque de ces formes, sauf indication contraire .
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Voie >axa Voie 1 1-< >- CH - CH - CHH Volg D- ou CH - CH - OH20H thréo ou (I) êrythro OH NH2 D- ou L- CH - CH - CH200CR' (II) ou érythro OH IH e C OR ou érythro OCCR Nli2-HCl (X) DF ou L- -CH - CH - CH2.OCOR.' (III) thréo érythro NHCCR -E- ou érythro OH NHC#.
D- ou 00 CH - CH2011 D- ou L- 00 - CH - CH2011 D- ou L- -CO - CH - CH20COR' (IV) IV,GI e C vit NH.CCR lYAz o HC,.1, y 1 NH.COR (XI) NH,2.HCl NH.OOR (XII) (xi) (XII) (XI) >- o - C ::: CH2 (V) i'f.C1 e C 0R D,L- -CH - CH - OH20H D-L- - CO - CH - CH2X (VI) -thréo et érytbro y OH NII.CCR (VI y NHeC011 D, - CO - CH - CH20H tb:< -CE - CH - CH20H tbr 5- CH - CH - CH2X (VII) NH.COR (XIII) throo y OH NH2 (IX) ét-ythro OH lüHpCOR X = Cl, Br, J; Y = N0 ou H; R 0 f- B.' :: alcoyl, halo-alcoyl, aryl, aralcoyle, H.
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A titre démonstratif non limitatif, quelques exemples d'exécution de l'invention seront décrits ci-après.
EXEMPLE 1 .
On fait bouillir à reflux pendant 1,5 heure 28,2 g de L-thréo-
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l-phényl-2-amino-1,3-prophnediol (I) avec 25 cm3 de méthanol et 26 cm3 de dichloroacétate méthyloique pour obtenir le L-thréo-1-phényl-2-dichloro- acétamino-l,3-propanediol (X), point de fusion 92-93 (dans le benzène); ( Ó Ó ) D = +2,5 + 2 (c = 4, méthanol). On dissout 10,0 g de L-thréo-1- phényl-2-dichloroacétamino-l,3-propanediol (X) dans 10 cm3 de dioxane et
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on y ajoute 3,1 cm3 d'anhydride acétique à 000. Après une nuit, on verse dans du HCI concentré additionné de glace et on extrait avec l'acétate d'éthyle.
Le résidu brut à l'état huileux, constitué par le L-thréo-1-phé-
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nyl-2-dichloaBacétamlno-3-acétoxy-propan-l-ol (III) est oxydé avec du bichromate de soude et de l'acide sulfurique pour obtenir le D- o( -dichloroacétamino-3 -acétoxy-propiophénone (IV). On dissout celui-ci, sans le pu- rifier, dans la pyridine et on le laisse pendant une nuit à la température ambiante. En versant dans la glace et l'acide chlorhydrique concentré, on obtient un précipité Milieux cristallin dont, par extraction avec l'acétate éthylique et cristallisation dans l'acétate éthylique-éther de pétrole, on
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obtient le -dichloroacétamino-acrylophénone (V), p.f; 118-120 . On dissout 25,0 g de OC-dichloroacétaino-aerylophénone (V) dans 100 om3 de dioxane anhydre contenant 28 g de HCI gazeux.
Après une nuit, on verse dans la glace et on filtre le produit qui cristallise et qui est constitué par le D,L-
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-dichloroacétamino -chloropropiophénone (VI), p.f. 129 1 0 C (dans le méthanol). On dissout 20,0 g de D,L- 0( -dichloroacétamlno-/.::J -chloropropio- phénone (VI) dans 80 cm3 de méthanol et on les réduit avec 1,3 g d'hydrure de bore et sodium à 20-25 Ce On dilue avec l'eau et on extrait avec l'acé- tate éthylique ; obtient un résidu huileux constitué par le mélange du D,L-
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érythro et thréo-1-phényl-2-dichZoroacétamino-3-chlorapropar-1-o1 (VII) que l'on ne purifie pas, mais que l'on dissout dans 60 cm3 de méthanol et que l'on traite, goutte à goutte, avec 18 cm de NaOH à 20;6 à ébul11l1t:1en.
On filtre le chlorure de sodium cristallisé et on évapore le méthanol. On dissout le résidu dans du HCI à 10% et on chauffe à 60-70 pendant 5 minutes.
Après refroidissement, on alcalinise à p.H = 7,5 et on extrait avec l'acta te d!éthyle. On cristallise le résidu de l'évaporation dans l'eau pour ob-
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tenir le D,L-thréo-1-phényl-2-dichloro-acétamino-1,3-propaaédiol (VIII), p.f.
95-97 .
EXEMPLE 2.
On dissout 20,0 g de L-thréo-1-phényl-2-amino-1,3-propanediol (I) dans 30 cm3 d'acide acétique glacial ; ajoute 100 cm3 de solution sa- turée d'acide chlorhydrique dans l'acide acétique glacial et ensuite 100 cm3 de chlorure d'acéthyle et on laisse reposer pendant une nuit. On dilue alors avec 500 cm3 d'éther pour faire cristalliser le L-thréo-1-phényl-1,3diacétoxy-2-amino-propane chlorhydrate (II) qu'on filtre ensuite, p.f. 153,5-
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154,5 ; (o()D = -13,8 J: 3 (c = 4; néthanol). On dissout 10,5 g de L-thréo- l-phényl-l,3-diacétoxy-2-aminopropane chlorhydrate (II) dans 21 cm3 d'eau et on y ajoute 3,6 g de NaHCO3 dissous dans 300 cm3 d'eauà la température
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ambiante.
On filtre le L-tbréo-l-phényl-2-acétamino-3-acétoxy-propan-l-ol (III) qui cristallise, p.f; 12l-122 C (dans l'eau); (O()D = + 6,7 t 1 (c =4; méthanol). On dissout 11,0 g de L-thréo-1-phényl-2-acétamino-3acétoxypropan-1-ol (III) duns 69 cm3 de chloroforme et on en effectue l'oxya. iea. vec le bicromite de sodiumet l'acide sulfurique en solution aqumse. On obtient le D- 0( -acétamino- -acétoxypropiophénone (IV), p.f. 106- 108 C (dans l'éthanol); (0( )D = - 36,5 ( c = 4; méthanol). On chauffe 25,5 g de D- 0( -acétamino- B-acétoxypropiophénone (IV) avec 40 em3 de HC1 concentré, dilués avec 32 cm3 d'eau, au bain-marie, jusqu'à la dissolution complète.
On distille sous vide et on reprend le résidu avec le méthanol, de façon à
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cristalliser le chlorhydrate du D D(-amino-J9 -hydroxypropiopbénone (si), p.f. 179-18000; 0()D = -42,5 ¯+ 0,5 (c = 2; méthanol). On dissout 8 g du dit chlorhydrate dans 70 g d'un mélange d'eau et de glace concassée et on ajoute 6,5 cm3 de chlorure de benzoyle, A une température comprise en-
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tre 0 et 50C on ajoute 10,5 g d'acétate de sodium dissous dans 15 cm3 d'eau eton tient en agitation pendant 3 heures, après quoi on filtre le D- -benzoylamino-,/3 -hydroxyprop-lophénone (XII) qui cristallise; p.f. 138-140 G (dans l'éthanol); ( oG)D = + 2,5 + .r5 (c = 2; méthanol}. On dissout 10 g de D- 0( -benzoylmnino-j3 -hydroxypropiophénone daaa un mélange de pyridine et de triéthylamine.
Après 3 heures on verse dans la glace et dans l'acide chlorhydrique concentré et on filtre le D,L- 'Y-benzoyl-amino-VI -hydroxypropiophénone (XIII), p,'. 141-142 C (éthanol). A 10 g de D,L- '< -benzoylami- no- ss -hydroxypropiophénone (XIII) on ajoute une petite quantité de nickel Raney dans 100 cm3 de méthanol et on effectue l'hydrogénation à 10 atm. jusqu'à l'absorption complète de l'hydrogène.
Après la filtration du catalyseur on concentre la solution éthanolique pour faire cristalliser le résidu cons-
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titué par un mélange de D,L-thréo et érythro-1-phényl-2-benzoylamino-1,>propandiol (VIII), d'où, par une cristallisation dans l'éthanol-eau, en sépare le D,L-thréo-1-phényl- Z -ber.2aylamino-1,3-propanedial, p.f; 165 -167 G, le- quel, saponifié par ébullition avec du HCI à 20% donne le D,L-thréo-1-phényl- 2-amino-l,3-propandiol (IX), p.f. 82 -84 C.
EXEMPLE 3.
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On met en suspension 10 g de L-(+)-1-p,nîtrophényl-2-awino-1,3- propandiol CI) dans 24 uspension solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acide acétique (11% environ), et l'on y ajoute 16 cm3 de chlorure d'acéty-
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le. Après une nuit, on filtre le L-(+)-1-p.nitrophényl-1,3-diacétoxy-2-aminopropano-chlorhydrate (II) qui, une fois purifié dans du méthanol et éther, présente un p.f. de 170-172C, et (0<)D = +6 5 (c = 4, 18: méthanol).
On dissout 13 g de L-thréo-l-p.nitrophényl-l,3-diacétoxy-2-amino-propane chlorhydrate (II) dans 100 cm3 d'eau; on y ajoute 120 cm3 d'acé-
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tone, puis 25 ce de Naos N/2 à 0 C. Arrès 2 heures à 0 C, on neutralise avec du HCI N/1 et on distille l'acétone dans le vide.
On extrait alors avec l'acétate d'éthyle et, par évaporation
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ultérieure, on obtient le L-thréo .-p.nitrophényl-2-acétamino-1,3-propandiol (X), â p.f. 134-136 C et ( pC )D = -7 65 (c = 5,22; éthanol).
On dissout dans 200 en? d'eau,25.0 .5 de h--thréo-1-p.nitro-phényl-2-acétamino-1,3-propandiol (X); on y ajoute, en agitant, 5 cm3 de brome, à la lumière solaire et à la température de 30 C. On extrait avec l'acétate d'éthyle et, de la solu+ion dans l'acétate d'éthyle, on obtient, par évapo-
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ration, le D-p,nitro- -acétami.;o-hydroxy propiophénone (XII), à point de fusion 142-144 C eu ( o()D = +32 (c = 13; pyridine), ou bien ( e )D = +22 (C = 2,0: éthanol).
Cet alcool cétonique est aussi obtenu en chauffant au bain-marie
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un mélange due 30 g de D-p.nitra- -acétamino-fi -acétoxy-propiophénone (IV) et de 40 cm3 de HCI concentré, dilué avec 32 cm3 d'eau. Aussitôt après la dissolution, on refroidit de façon à cristalliser le chlorhydrate du D-p. ni-
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tro- el -amino-/"l -hyàrox3rpropiophénone (XI) s p,f,. 192C et (o()D = -55 (c = 4.9 H20).
On mélange 17 g de ce chlorhydrate alfec 50 d5--au, 100 gr de glace et 8 cm? d'anhydride acétique, puis on ajoute à la solution 22 ;µ d'acétate de sodium. en cristaux dans 30 cm3 d'eau. Le D-p-nitro- -acétamino-9 -hydroxy-propiophénone (XII) cristallise : p.f. 142-1440C.
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EXEMPLE 4.
On opère de la même façon que dans l'exemple 3; mais on part du
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D-thréo-1-p.nitrophényl-2-acétamino-1,3-po3lreacl.iol:ï t , el l'en obtient le L-panitrophényl- 0( -acétamino-/d -hydroxy-propiophénone (XII), à p.f. 142-144C et ( )D = -32 (c = 13; pyridine) ou bien - 22,5 (c = 2; éthanol).
EXEMPLE 5.
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On dissout 5 g de D-.acétaiBino-,/7 -hydroxy-p.nitro-propiophé- none (XII) à p.f. 142-144 C; (Ó)D= +32 (c = 13 ; pyridine), dans 40 cm3 de pyridine anhydre ; on laisse à la température ordinaire (environ 20 ) pendant 140 heures. On observe dès le début, en contrôlant des échantillons, que le pouvoir rotatoire diminue suivant une fonction logarithmique. Lors-
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que la racémisation est avancée, le Dol- 0( -acétamino-hydroxy-p.nitropropiephénone (XIII) commence à se séparer sous forme de menus cristaux jau- nâtres, qu'on recueille à la fin de l'opération, pour les laver avec un peu d'éther et les sécher à l'air.
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On met alors en suspension 25,2 de D,L-p.nitro- 0( -ac étamino- ss -hydroxy-propiophénone (XIII) dans 80 cm3 de méthanol désacidifié, et l'en ajoute, en agitant, 2 g de bore-hydrure de potassium à 91%, dissous dans 10 cm3 d'eau bouillie, en maintenant la température entre 25 et 30 C
Après 20 minutes, on ajoute encore 4 cm3 de HCI concentré, et
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on laisse cristalliser leérythro-1-p.nitrophényl-2-acétamino-1,3-Propandiol (VIII) à p.f. 184-185 C. qui s'élève à 195 C après purification.
On évapore à sec les eaux-mères de la cristallisation, et l'on extrait le résidu avec l'acétate d'éthyle. En concentrant la solution dans l'acétate d'éthyle, on obtient le thréo-l-p.nitrophényl-2-acétamino-
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1,3-propandiol (VIII), à p.f. 157-1620C, qui s'élève à 166% après une nou- velle cristallisation.,
EXEMPLE 6.
On opère de la même façon que dans l'exemple 5, mais on part
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du L-p.nitrophényl-2-acétamincrl,3-prpanediol (X), (0( )D = 2 (c = 13, pyridine), p.f. 142-144 C; et l'on obtient encore le D,L- 0< -acétamino- jj -hydraxy p.itro-propicphénene (XIII) à p.f. 162-lÓ4 0.
EXEMPLE 7.
Dans un ballon on dissout 10 g de L-thréo-1-p.nitrophënyl-2acétamino-1,3-propandiol (X) et 2.2 g de bromate de sodium dans 120 em3 d'eau et on ajoute 0,6 g d'acide bromhydrique à 48%. On laisse au repos à la lumière solaire pendant une journée, ensuite on filtre le D-p.nitro-
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01 -acétamino- -hydrxy-prpiphénone (XII) cristallisé, p.f. 140- 142 C. On met en suspension 10 g de D-p.nitre- O/-acétamino- /3 -hydroxyprepiephénone (XII) dans 150 ce de solution à 5% de bicarbonate de soude et on agite de tempo en temps. Après une nuit, on filtre le D,L-p.nitrophényl- 0( -acétamino- -hydroxypropi@phénone (XIII), p.L 158-159 0; EXEMPLE 8.
On dissout 2,5 g. de D-pñitrophényl- 0( -acétam5.no -hydroxypropiephên ne (XIII) à p.f. 142-144 C, ( jD +22 5 (c = +2; éthanol), dans 20 cn deéthanol et 75 cé de N-éthyl-pipéridine. Après quelques minutes,comme preuve de l'accomplissement de la
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racémisation. le D,h-p.nitronhényl- p -acétamino- /8 -hydroxypropiophéno- ne (XIII) commence à se séparer sous la forme de menus cristaux jaunes.
Après 3 heures, on les recueille pour les laver avec un peu d'éther. Le
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p ef. est 16C-lô3 C.
EXEMPLE 9.
On dissout 2.5 g de D-p.:itrcphényl- -acétamino- /113 -hydroxypropiophénone (XII) à p.f. 142-î44 C, (4:<)D = +22 5 (c = 2; éthanol), dans 25 cm3 de pipéridine. Une coloration rouge intense apparaît; après 5 minutes, on verse dans 100 cm3 de HCI concentré et 100 g de ;1;Le . Il se sépare de
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menus cristaux jaunâtres de D.l.-p.rïitrophél1yl- -acétamino-9 -hydroxy-pro- piophénone (XIII) ; on les recueille pour les sécher, p.f. 164-166 C. TEMPLE 10.
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On dissout 2,5 de D-p .ni trophényl- 0( -acétami '10- 4 -hydroxypropiophénone (XII) à p.f. 142-144C (o()D = + 22 5 (c = 2; éthanol), dans 140 cm3 d'alcool éthylique absolu; ensuite on les additionne à froid de 10
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cm3 d'une solution d'éthylate de sodium dans l'éthanal (obtenue en dissolvant 0.25 g de sodium dans 100 cm3 d'éthanol). Une coloration rouge intense apparaît. de suite; après 5 minutes, on neutralise avec de l'acide acétique; on évapore l'éthanol dans le vide et l'on purifie par cristallisation dans
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le dioxane. On obtient ainsi le D .L-p.ni tropheny1- 0( -acétamino- -hydroxypropiophénone (XIII), à p.f. 162-163 co EXEMPLE 11.
On dissout 5 '- de D-p.uitrophényl- 0{ -propionamino-/4 -hydroxypropiophénone (XII), à p.f. 135-136 C, (eC )D = -26 5 (c = 4; éthanol). dans 30 cm3 de pipéridine, à la température ambiante. Après 5 minutes, on verse dans 100 cm3 de HC1 concentré et 100 g de glace. Le D,L-p.nitrophénylc< -propionamino- 9 -hydroxy-propiophénone (XIII), se sépare sous forme d'une colle qui cristallise aussitôt. On recueille , et on sèche; p.f. 115-116
EXEMPLE 12.
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On dissout 4 g de D-p.nitrophényl- 0( -chloroacétamino-S' -hydroxypropiophénone (XII) à p.f. 101-102OC. ( )D = -F6,4 (c = ..; acétone), dans 25 cm3 de pyridine à la température ambiante. Lorsque le pouvoir rotatoire a disparu, on verse dans 75 cm3 de HCI concentré et 100 g de glace. Le D,L-
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p.nitrophényl- -chloroacétamino-/3 -hydroxy-propiophénone (XIII) se sé- pare ; p.f. 128-130 C EXEMPLE 13
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On dissout 3 g de D-p..nit:rophênyl- 0< -benzamino- /-hydroxypropiophénone (XII) à P.f. 149-150 C, ( )D = +ô0 (c = 2; acétone), dans 30 cm3 de pipéridine; à la température ambiante. Après 10 minutes, on verse dans du HCI concentré additionné de glace.
Il se sépare de menus cris-
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taux de D.L-poni trophényl- 0( -benzamino:f3 hydroxy-propiophénone (XIII); p.f. 157-159 C.
EXEMPLE 14.
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On dissout 15 ; de L-(+)-1-p,nitrophényl-1,3-diacétox3.-2-amLnopropano-chlorhydrate (II) qui, une fois purifié dans du méthanol et éther, présente un p.f. de l70-172OC. et (O<}D = +Ó 5 (c = 4.18; méthanol), obtenu comme dans l'Exemple 3. dans 60 am3 d'eau et l'on alcalinise avec 5 g de bicarbonate de sodium. On obtient ainsi le L-(-)-1-p.nitrophényl-2-acétyla-
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mino-3-acétoxy-propan-1-ol(IIZ) qui, une fois purifié dans l'acétate d'éthyle, fond à 134-136 C; ( o()D = - 19 7 (c=3,86; méthanol).
On dissout 12,6 g de L-thréo-1-p.nitrophényl-2-acétamino-3acétoxy-propan-1-ol (III) dans 110 cm3 d'acide acétique, qu'on addition- ne à 15 C d'une solution de 9 g d'anhydride chromique, dissous dans 9 cm3 d'eau et dilué avec 5 g d'acide acétique. On laisse encore reposer pendant 3 heures à 15 C; puis on élimine l'excès d'anhydride chromique avec une solution de bisulfite de sodium. On évapore sous vide l'acide acétique, on reprend avec l'eau et l'on extrait avec le chloroforme.
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evapor tion de la solution chloroformique donne le D-p.nitro- 0< -acétamino- -acétoxy-propiophénone -(IV), qui, cristallisé à nouveau dans l'éthanol, fond à 140-141 C (<!<)?= -37 (c = 5, 0; méthanol).
On dissout 50 g de D-';nitro,o-acéthylamino -/"9 -acétoxypropiophénone (IV) dans 190 cm3 de ixàéthanol, on les additionne de 10 e 3m d'alcoolate de sodium à 0.5 % (5 g de sodium métallique dissous dans 100 cm3 d'alcool méthylique absolu), Après 4 jours et à la température ambian- te le pouvoir rotatoire de la solution disparait.
On ajoute alors 10 cm3 d'acide, acétique aqueux à 1,3% et l'on concentre à moitié volume; puis on verse dans 800 cm3 d'eau glacée, ce qui provoque la cristallisa-
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tion du p:nitro- o( -acétamino-acrylophénone (V); celui-ci, après une nou- velle cristallisation dans l'éthanol, se présente sous la forme de petites aiguilles jaunes prismatiques, avec p.f. 120-121 C.
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Si l'on fait réagir le D-p.nitra- -acétamino7/9-acétoDcy-pro- piophénone (IV) avec 5 parties de pyridine à la température ambiante, la réaction est déjà terminée après 18 heures. Il suffit alois de verser le
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tout dans un mélange de HCl concentré et de glace, pour que le p.nitro-O( -acétamino-acrylophénone (V) cristallise.
On dissout 50 g de p,nitro- à-acétamino-acrylophénone (V) à froid dans 10 cm3 de dioxane, contenant 24 g de HC1 gazeux par 100 cm3 de dioxane. Après une nuit, on verse dans l'eau, ce qui provoque la
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cristallisation du D,L-p.nitro- 0( -acétaminol9-chloropropiophénone (VI) ; celui-ci, après une nouvelle cristallisation dans l'éthanol, prend la forme de petites aiguilles blanches, qui se décomposent à leur p.f.
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120-120,50C.
On met en suspension 5 g de D,L-p.nitro- 0<' -acétamino-Achloro-propiophénone (VI) dans 25 cm3 de ,méthanol. on ajoute 0,31 g. d'hy- drure de bore et sodium à 71.3%. dissous dans 5 cm3 de mé±hanol. On obtient une solution brune qui, diluée avec l'eau, laisse cristalliser le mé-
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lange de D,L-thréo- et érythro-1%ponitrophényl-2-acétamino-3-Chloro-propan- . 1-ol (VII), à p.f. 133-140 C. Par cristallisation fractionnée de ce mélange dans le méthanol, on obtient d'abord le dérivé moins soluble, c'est-à-dire
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le D.L-thréo-1-p.nitrophényl-2-acétamino-3-chloro-propan-1-ol. à p.f. in69- 170 C; puis on extrait des eaux-mères, le D,L-érythro-1-p.nitrophényl-2-acétamino-3-chloro-propan-l-ol, â p.f. 153-154C.
On peut aussi réduire le D,L-p.nitro-o<.e -acétamino--chloro- propiophénone (VI) avec l'hydrure de lithium et aluminium, de la fagon suivante on dissout 5,0 g de chlorocétone (VI) dans 50 cm3 de tétrahydrofura-- ne anhydre, que l'on additionne, à la température de 40 C et en agitant,
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pendant 30 minutes, d"une. solution de 0,20 g de H4AlLi dans 20 crn ae tétra- hydrc - -,ne anhydre. Après une nouvelle période de 30 minutes, et toujours à 40 c on ajoute 5 cm3 d'eaux et l'on sépare par filtration les hydroxydes de lithium et d'aluminium précipités.
Le résidu d'hydroxydes est ensuite extrait avec du méthanol bouillant ; puisles deux solutions réunies, dans
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le méthanol et le tétrahydrofurane, laissent par éV0rato. un mélange de D,L-thréo- et érythro-1-panitrophényl-2-acétamino-3-ehloro-propan-1-ol (VII).
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On dissout 5?0 g de D,L-thrdo-pni-trophényl-2-acétamino-3- chloro-propan-1-ol (VII) dans 150 cm3 d'éthanol, et on les traite avec 10 cm3 de NaOH Après une nuit, on acidifie à pH compris entre 5 et 6; on évapore l'éthanol et l'on dissout le résidu avec l'eau.
La solution est alors extraite avec l'acétate d'éthyle qui, par évaporation, laisse cris-
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talliser le D.L-thréo-l-p<.nitrophényl-2-acétaoiino-l,3-propandiol (TIII); celui-ci, après une nouvelle cristallisation dans l'eau, fond à 165-1660C.
On dissout 4,0 g de D.L-érythro-l-ponitrophényl-2-acétamino-2- chloro-propan-1-ol dans 110 cm3 $d'éthanol et on les additionne de 3,5 cm3 de NaOH - 5 N. On fait bouillir pendant 5 minutes à reflux, et puis reposer pendant 2 heures. On sépare par filtration le NaCI précipité et l'on
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évapore l'éthanol, pour cristalliser le D,L-érythro-1--p.nitro-phényl-2-acé- tamino-1,3-propandiol (VIII) qui, cristallisé à nouveau dans l'éthanol,
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fond â 192-1930C.
On dissout 3,3 g du mélange de D,L-thréo- et érythro-1-p.nitro- phényl-2-acétamino-3-chloro-propan-1-ol (VII) dans 30 cm3 de méthanol ;
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ajoute, â l'ébullition, 12 cm3 de NaOH/ Nil. et on laisse reposer pendant une nuit. Après évaporation du méthanol, on extrait avec l'acétate d'éthy- le, et l'on fait cristalliser dans l'eau, par cristallisation fractionnée,
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le mélange de D.L-thréo- et érythro-1-p.nitrophényl-2-acétamino-1,3-propandiol (VIII).
On met en suspension 63 g de D,L-érythro-1-ponitrophényl-2- âcétamino-1,3-propandiol dans 130 cm3 de chloroforme, et on les addition- ne, en agitant, de 30 cm3 de chlorure de thionile, en maintenant la tem- pérature à 25-30 C. On agite pendant encore 30 minutes, toujours à 25- 30 C, et l'on filtre. On obtient un produit brut que l'on purifie en le faisant bouillir avec 700 cm3 de méthanol ; après refroidissement, on fil-
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tre le D,L-érythro-1-p.nitrophényl-2-acétamino-1,3-propandiol-sulfite cyclique, â. p.f. 143 C (déci)..
Dans un petit ballon, on fait fondre 50 g de sulfite oyàlque de D,L-érythro-1-panitrophényl-2-acétamino-1,3-propanêàiol, en chauffant dans un bain d'huile maintenu à 150 C. Lorsque la fusion est complète, on cesse de chauffer et l'on dissout le résidu avec de l'éthanol bouillant.
Le refroidissement fait cristalliser le D,L-thréo-2-méthyl-4-oxyméthyl-5-p.
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nitrophényl-a 2-oxazoline, qui, une fois purifiée avec l'éthanol, fond va 161-16200.
On chauffe, à 50-60 C. 50 g de D,h--thréo-2-méthyl-4-oéthyl-5p.nitrophényl- a2-oxazoline, avec 220 cm3 de H01 NII. On traite la solu- tion avec la carboraffine et, après refroidissement$ on l'additionne de 20g de bicarbonate de sodium. On fait alors cristalliser le D.L-thréo-1-p.ni-
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trophényl-2-acLtamino-1,3-propandiol, à p.f. 164-16500 (dans l'eau).
On chauffe au bain-marie 20 g de DoL-thréo-1-ponitrophényl-2acétamino-1,3-propanàioi, avec 60 cm3 de HCl à 1C%. On décolore avec la carboraffine, et l'on rend le milieu alcalin, à pH 11, avec du NaOH 36 Bé.
Le D,L-thréo- 1 -p.nitrophényl-2-amino-1,3-propandiol (IX) cristallise; après purification avec l'eau, son p.f est 140-14l Co EXEMPLE 25.
On met en dispersion 54, 0 ci de L-thréo-1-p.niù-ophényl-2-amino- 1,3-propandiol (I) dans 100 cm3 de dioxane et 100 cm3 de pyridine. On refroidit à +5 C, et l'on ajoute 60 cm3 de chlorure de benzoyle, en maintenant
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la température entre t5 et -<-10C. On garde le tout pendant une nuit dans un frigorifère; puis on verse, en agitant, dans 200 cm de HCI concentré et 400 g de glace. On filtre et on lave avec l'eau, puis on cristallise à nou-
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veau dans l'éthanol, obtenant le L-thréo-l-p.nitrophényl-2-benzamino-3- benzoxy-propaii-1-ol (III) à p.f. 173-174 C. (Ó )D = +23 3 (c = 2; CHC13).
On met en dispersion 41,0g de L-thréo-l-p.nitrophényl-2-ben- zamino-3-benzoxy-propan-1-ol (III) dans 335 cm3 d'acide acétique, on ajoute 11,6 g d'anhydride chromique, dissous dans 12 cm3 d'eau. Après 3 heures, on ajoute 32 cm3 de bisulfite de sodium à 32 Bé et 340 cm3 d'eau. On fil-
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tre alors le D-p.nitro--benzamino--benzoxy-propiophémone (IV) oi, après recristallisation dans le méthanol, fond à 145-14"oc,. 0 ( o( )D =-22 9 (c = 2, 0; méthanol).
Ou dissout 5.0 de D-o(-benzamino- -benzoxy-ponitropropiéphénone (IV) à p.f. 145-146 C et (0( )D = -22 9 2,06 méthanol) dans un mélange de 60 cm3 de chloroforme et 60 cm3 d'éthanol; on ajoute 3,5 cm3 d'alcoolate de sodium à 0.5 % (5g de sodium métallique, dissous lans 100 cm3 d'alcool éthylique absolu). Après 24 heures, on ajoute 3,5 cm3 d'acide
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acétique aqueux à 1.3% et l'on concentre dans le vide, pqu'à résidu sec.
On reprend avec de l'éthanol et l'on filtre le p.nitro-o(-benzamino-acry- lophénone (V) qui, après cristallisation dans le méthanol, fond à 135-137 C.
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On dissout à froid 5.0 g de p.nitro- -benzamino-acrylophéno- ne (V) dans 10 cm3 de dioxane, contenant 2o g de HCI gazeux dans 100 cm3 de dioxane. Après une nuit, on verse dans l'eau, puis on fait cristalliser.
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dans le méthanol, le D,L-p,nitro-a'-benzaminoy3 -chloropropiophénone (VI) à p.f. 144-146 C (déc.).
OZ met en suspension, dans le méthanol. 5,0 b de D.L-ponitro-o( -benzamino- ss -chloro-propiophénone (VI) avec 0,25g d'hydrure de bore et sodium à 73%. On dilue avec l'eau dans laquelle cristallise un mélange
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de D,L-thr3'o- et érythro-1-p.nitrohényl-2-benzamino-3-ehloro-propan-1ol(VII) à p.f. 90-145C; on dissout ce dernier dans lec"thanol et l'on traite avec 1,5 équivalent de NaOH 2N. Après une nuit, on éiti-core l'éthanol, et l'on fait cristalliser le mélange de D,L-thréo et. étythro-1-p.nitrophényl-2-bonzamino-1,3-propandiol (VIII), qui donne, par cristallisation fractionnée dans l'étrarol, le D,L-érythro-l-p.nitrophényl-2-benzamino-l,3propandiol.à p.f. 210-211 C, celui-ci étant moins soluble; enfin, des eauxmères, on tire le D.L-thre>*o-1-p.,-,Itrophényl-2-benza-ano-1,3-,oropandiol, à pofo 157-1jl C.
(La réduction du D.L-p.-nitro- -benzamino -chloro-propiophénone (VI) peut aussi s'effectuer avec l'isopropylate d'aluminium. A cette fin, on chauffe 5.0g de la chlorocétone avec 8 g d'isopropylate d'a- luminium dans 125 cm3 d'isopropanol. de façon à distiller, %travers une colonne de rectification, l'acétone qui se forme au cours de la réaction.
Lorsque la distillation de l'acétone est terminée, on refroidit et l'on ajou- te 45 cm3 d'acide sulfurique 2N. et en plus, 200 cm3 d'eau. Il se forme alors un précipité9 que l'on extrait avec l'acétate d'éthyle; puis, par éva-
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poration;de ce dernier, on obtient les D,L-1-p.nîtro-phényl-2-benzRmino- 3-chloro-propan-l-ols (VII) bruts, que l'on soumet tels quels au traitement avec les alcalis caustiques).
On met en suspension 20g de D,L-érythro-l-p.nitrophényl-2-benza- mino-1,3-propandiol dans 100 cm3 de chloroforme et on additionne de 10 cm3 de SOCI2 à une température comprise entre + 5 et +10 C. Après une nuit à la température ambiante, sous agitation, on filtre le sulfite cyclique de
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D,L-érythro-l-p.nitrophényl-2-benzamino-l,3-propandiol, à p.f. 177-17j<>C (déc.).
On fait fondre 23,0 g de sulfite cyclique de D,L-érythro-1-p. nitrophényl-2-benzamino-l,3-propandiol et, après refroidissement, on les additionne de 106 cm3 d'HCl à 20%. on fait bouillir à reflux pendant 12
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heures, puis on lave la solution aqueuse avec l'éther éthylique, on évapore les eaux-mères sous vide, puis on les reprend avec 60 cm3 d'eau, et on
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les rend alcalins ap5 11 avec taCN à 3o Bé. On filtre alors le D.L-thréo- 1-ponitrophényl-2-amino-g 1,3-propandiol (IX) qui, après une nouvelle cristallisation dans l'eau, fond à 140-141 Cc EXEMPLE 16.
On dissout à froid 5.0g de p.nitro-acétamino-acrylophénone (V)
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dans 10 em3 de dioxane, contenant 21 g de EBr dans 100 ce3. Après une nuit, on verse dans l'eau et l'on filtre le D,L-p.nitro- 0( -acétamino-jS -bromopropiophénone (VI) qui cristallise; purifie dans l'éthacl,il se présente sous forme d'aiguilles à p.f. 1680C (déc.); on réduit le D,T--panitrc- o( - acétamino-ss -bromopropiophénone (VI) avec l'hydrure de bore et sodium, de façon analogue à celle décrite dans les exemples précédents, puis on
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fait réagir le mélange obtenu de D,L-thréo- et érythro--1-ponitrophényl-2- acétamino-3- bromo-propan-1-ol (VII), avec NaOH dans une solution d'eau et éthanol, toujours d'une façon analogue à ce qui a été décrit plus haut.
On sépare alors, par cristallisation fractionnée, les D,L-thréo- et éry-
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thro-1-p,nitrophényl-2-acétamino-1,3-propandiols (VIII), lejoomposé érythro étant moins soluble que l'autre.
REVENDICATIONS.
1. - Procédé pour la conversion du D- et/ou du L-thréo- et/ou
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érythro-1-phényl- ou 1-ponitrophényl-2-amino-1.>propandiol en D,L-thréo- 1-phényl- et 1-ponitrophéiiyl-2-amino-1,3-propandiol respectivement; carac- térisé par lefait que le composé à convertir est transformé, au moyen de réactions qui éliminent au moins une des asymétries de la chaîne du composé de départ, en un composé optiquement inactif, sur lequel on reconstruit la chaîne primitive que l'on épimérise éventuellement.