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PROCEDE POUR L'OBTENTION DES DERIVES ORGANIQUES D'AMINODIOL.
Cette invention se rapporte à un procédé pour l'obtention des dé- rivés organiques d'aminodiol. Plus particulièrement, l'invention se rapporte à un procédé pour la production des dérivés organiques d'aminodiol avec la formule générale,
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dans laquelle R est l'hydrogène ou un radical acylé, R1 et R2 sont les mêmes ou différents, et représentent des radicaux hydrogénés ou halogénés,ou des radicaux alkylés ou hydroxyalkylés inférieurs. Ces dérivés organiques d'amino- diol possèdent des propriétés antibiotiques ou ont une grande valeur dans la production d'autres composés avec de telles propriétés.
Il sera évident à ceux qui sont versés dans l'art que les produits de l'invention,aussi bien que les matières premières et les produits intermé- diaires qui sont employés dans leur production, existent dans une forme diasté- réoisomère, aussi bien que dans une forme isomère optique. Le terme isomère ou forme "structurale" comme on l'emploie ici se rapporte à la relation planar cis ou trans au-dedans de la molécule. Pour différencier ces deux diastéréoisomères les composés cis vont être regardés ici comme la série ou forme "régulière" (rég.) et les diastéréoisomères trans comme la série ou forme "pseudo" (@). On parle aussi de tels composés comme faisant partie des séries "erythro" et "thréo" res- pectivement.
Les composés cis sont les produits dans lesquels les fonctions les plus polaires sont situées du même côté du plan des deux atomes de carbone asy= métriques ou, comme dans le cas des composés intermédiaires d'oxazoline; la fonc- tion -CH2OH ou l'équivalent et la fonction phénylique sont situés du même côté du plan de l'anneau oxazoliniqueo De l'autre côté,, les composés trans ou pseudo sont ceux dans lesquels les fonctions susdites sont situées de côtés opposés du plan des atomes de carbone asymétriques ou de l'anneau axazolinique.
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Ir
Les formes régulières et pseudo existent toutes les deux, soit comme racémats des isomères optiques dextro- (d) et lévo- (1) rotatifs, soit dans la forme des isomères optiques dextro- (d) et lévo- (1) rotatifs individuels ou sépares.
Vu la difficulté de représenter ces différences structurales par des formules graphiques, on utilisera les formules de constitution usuelles, dans la description et les revendications, et on mettra au-dessous ou à cô- té de la formule une indication pour désigner la configuration particulière structurale et optique du composé. Dans le cas où la formule représente le mélange non résolu des isomères structuraux et optiques, on emploiera le ter- me "non résolu".
Cependant, on doit bien comprendre qu'en l'absence d'une formule de constitution,on doit interpréter cette formule dans son sens gé- nérique, c'est-à-dire, comme représentant les isomères (1)-@, (d)-@, (l)-rég., ou (d)-rég. dans la forme séparée, aussi bien que es racémats op- tiques (dl)-@ ou (dl)-rég. ou le mélange non résolu total des isomères struc- turaux et optiques.
Le procédé selon l'invention utilise pour matières premières les composés aminohydroxylés ayant la formule:
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dans laquelle R1 et R2 sont les mêmes que précédemment et R' est une fonction hydroxyméthylée ou une fonction carboxylée estérifiée. D'après l'invention, de tels composés aminohydroxilés vont réagir avec un composé imino-éthérique de la formule,
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dans laquelle R3 et R" sont les mêmes ou différents et représentent un alkyle inférieur,un alkyle inférieur halogéné, un phényle, un phényle substitué, un phénalkyle ou un radical analogue, ou un de leurs sels, pour obtenir un com- posé de à 2-oxazoline de la formule,
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et dans le cas où R' est une fonction carboxylée estérifiée en réduisant la- dite fonction carboxylée à une fonction hydroxyméthylée,
en acylant la fonc- tion hydroxylée du composé de 4-hydroxyméthyle-¯2-oxazoline pour obtenir un composé de 4-acyloxyméthyle-¯2-oxazoline de la formule,
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en nitrant l'anneau phénylique du composé 4-acyloxyméthyle-àµ- oxazoline pour obtenir un composé de 4 acyloxyméthyle-5-nitrophényle- z oxazoline de la formule:
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et en hydrolysant le composé de -acyloxyméthyle-5-nitrophényle- 2-oxazoline soit directement, soit d'une façon échelonnée à un dérivé d'aminodiol de la formule:
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Les transformations comprises dans le procédé peuvent être représentées diagram- matiquement comme suit :
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où R1, R2, R3 et R" ont la même signification que précédemment et R"' est un radical hydrocarboné ou un radical hydrocarboné avec des substituants inertes.
Dans l'exécution de la réaction, désignée par A dans le diagramme précédent, entre le composé aminohydroxylé et le composé imino-éthérique, la température se maintient au-dessous de 50 C. et de préférence à environ 20 à 35 C. Les bases libres des imino-éthers étant assez instables dans certains cas, il est préférable d'employer le composé imino-éthérique dans la forme d'un sel acide minéral. Le composé aminohydroxylé peut être employé dans la forme de base libre ou de sel,quoique,' avec un sel, le mélange de la réaction doive être additionné d'un équivalent d'une substance basique tels l'ammonia- que aqueuse, le bicarbonate de soude, l'hydroxyde de soude, et autres subs- tances analogues, pour libérer le composé aminohydroxylé libre in situ.
Une grande variété de solvants tels que l'eau, les alcools aliphatiques inférieurs, tant aqueux qu'anhydres, le chloroforme, l'éther, etc. peuvent être employés comme milieux de réaction.
La réduction des composés 4-carboxylés de ¯2-oxazoline en composés correspondants de 4-hydroxyméthyle-¯2-oxazoline indiqués par B dans le dia- gramme précédent .peut être effectuée, soit catalytiquement avec l'hydrogène
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gazeux en présence d'un catalyseur métallique pour hydrogénation, soit au moy- en de l'hydryre lithique d'aluminium. Cette dernière méthode de réduction est préférable et, particulièrement, quand la fonction R3 est un radical alkylé'ih- férieur halogène. Ce procédé s'exécute dans un solvant organique non hydroxyli- que., et le plus souvent anhydre, tel que l'éther, le benzène, le dioxane, le to- luène, le tétrachlorure de carbone/et le tétrahydrofurane.
Après achèvement de la réaction, l'hydrure lithique d'aluminium en excès est décomposé.par addition
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d'eau et le composé voulu de 4-hydroxyméthyle-A -oxazoline est isolé du mélan- ge de la réaction. La quantité relative d'hydrure lithique d'aluminium employée dans le procédé peut varier entre des limites assez grandes. En tout cas il, est préférable d'employer un peu plus que la quantité théorique nécessaire pour fai- re marcher la réduction.
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La transformation des composés de 4-hydroxyméthyle-à2-oxazoline aux / acyloxyméthyle-42-oxazo3.i.nes correspondantes (indiquée par C dans le diagram- me précédent) peut être effectuée en traitant le composé de 1 hydroxymétriyle- 2- oxazoline avec un haloide ou anhydride acylé. La réaction est effectuée, ,de pré- férence dans des conditions pour la plupart anhydres, en employant un excès de l'agent acylant et un catalyseur basique tel que la pyridiné, la triméthylamine, la diméthylaniline, la N-éthylpipéridine, et de telles amines tertiaires orga- niques. L'acylation peut se faire aussi dans un milieu de réaction aqueux en employant un catalyseur basique tel qu'un hydroxyde d'un métal alcalin;, un car- bonate d'un métal alcalin, ou les catalyseurs organiques susmentionnés.
La nitration de l'anneau phénylique des composés de 4-acyloxyméthyle- A 2-oxazoline (D dans le diagramme précédent) se fait en traitant le composé
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de 4 acyloxyméthyle- 2-oxazoline par l'acide nitrique à.001'adenitx.que¯ fumat9 CIl un mê.lângedés ac:igesnitrlqs.é't: concErlrës.. La température pendant la réac- tion s'est maintenue au-dessous de 25 C environ et de préférence à environ -10 à +10 C. Dans le cas où R1 et R2 sont de l'hydrogène, la nitration produit prin- cipalement l'isomère para. L'emploi de l'acide nitrique à 100% ou fumant est pré- férable puisque ces agents ont un rendement plus grand du produit nitré en para que l'acide mélangé.
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Il ressort du diagramme précédent que les 4-acy10xyméthyle A2-oxazo- lines avec une fonction nitrée dans l'anneau phénylique peuvent être hydroly- sées, soit directement, soit de façon échelonnée, en les composés voulus de diol aminé ou acylamidéo
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L'hydrolyse des 4-acy10xyméthyle-5-nitrophény1e-A2-oxaz'olines au com- posé 4-hydroxyméthylé correspondant (E dans le diagramme précédent) se fait en' employant un agent hydrolytique alcalin à une température inférieure à 35 C,envi- - ron. On obtient les meilleurs résultats en employant un milieu de réaction qui consiste en ou contient un solvant organique miscible dans l'eau pour accroître la solubilité des composés d'oxazoline.
Quelques milieux de réaction particuliè- rement utiles à cette fin ont nom: méthanol, éthanol, isopropanol, dioxane, acé- tone, cétone méthyl-éthylique; ce sont aussi des mélanges aqueux de ces substan- ces. Pour les agents hydrolytiques alcalins on peut employer. les hydroxydes et carbonates des métaux alcalins aussi bien que l'hydroxyde d'ammoniaque et les hy- droxydes des métaux alcalino-terreux. Ces substances alcalines peuvent être em- ployées per se ou être engendrées dans le. milieu de réaction par l'interaction du solvant et de l'agent hydrolytique alcalin. Par exemple, un milieu de réaction alcoolique aqueux'peut être additionné d'éthylate de soude pour obtenir l'hydro- xyde de soude et l'alcool par interaction avec l'eau présente dans l'alcool a- queux.
Les réactions d'hydrolyse F et H dans le diagramme précédent sont ef- fectuées en traitant le composé deA2-oxazoline avec l'acide minéral dilué et en
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neutralisant le sel acide du composé de l-nitrophényle-l-ac;y-Ioxy-2-aminopropane- l-ol ainsi obtenu. Avec la neutralisation du sel acide du composé de 1-nitrophé- nyle-l-aoyloxy-2-aminopropane-l-ol la base libre se réarrange spontanément en le composé voulu de 1-nitrophényle-2-acylamidopropane-1,3-diolo Pendant le trai- tement avec l'acide minéral, on maintient le mélange de réaction de préférence à une température inférieure à 35 C environ, quoique, avec soin, on puisse chauf- fer le mélange de réaction à une température plus élevée pendant quelques minu- tes.
Si le chauffage se prolonge outre mesure il y a hydrolyse complète en composé
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de diol aminé, S'il s'agit du composéde 4-méthyle- ¯2-oxazoline,1-'hydrolyse complète n'exige qu'une demi-heure environ dans l'acide chlorhydrique à 15% à la température du bain-marie, tandis qu'un chauffage d'une ou deux minutes donne le composé acylamidé. La température préférée pour la réaction est d' environ 10 à 30 C. On peut utiliser un solvant organique miscible dans l'eau - pour accroître la solubilité des composés d'oxazoline, si on le veut, quoi- qu'il s'agisse le plus souvent d'une matière de choix.
La réaction d'hydrolyse F peut aussi se faire en chauffant le com-
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posé de 4-hydroxyméthyle-62-.oxazoline avec l'eau. Ordinairement, la réaction est effectuée simplement en faisant bouillir un mélange aqueux ou une solu-
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tion de f hydroxyméthyle- 2-oxazoline. Le produit hydrolytique qui est le 1- nitrophényle-1-acyloxy-2-auino-propane-1-ol correspondant se réarrange sponta- nément en le diol acylamidé désiré, pendant la période de chauffage.
L'hydrolyse complète en composés d'aminodiol (G dans le diagramme précédent) s'effectue en chauffant les composés de 4-acyloxyméthyle- ou 4-
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hydroxyméthyle- Q 2-oxazoline avec l'acide minéral. Dans la plupart des cas, avec l'acide à 10.à 15%, un chauffage d'une demi-heure à une heure à une tem- pérature de 75- à 1000C. suffit pour réaliser l'hydrolyse, quoique, lorsqu'il s'agit des dérivés plus difficiles à hydrolyser, tels que les composés de 2- phényle-¯ 2-oxazoline, il soit parfois nécessaire de prolonger un peu la pério- de de chauffage. Les diols acylamidés se sont transformés en composés d'amino- diol dans les mêmes conditions que pour l'hydrolyse complète des composés de
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tu z-oxazo7.ine.
L'invention est illustrée par les exemples suivants.
EXEMPLE 1.-
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20 gr. 9 de sérinate d'éthyle (1)-lJl-phény1e et 11 gr. 3 de chlo- rhydrate dlacétimino-éthyle-éther sont agités dans 50 cm3 de chloroforme sec pendant une demi-heure à 25 C. On filtre le mélange de réaction pour éliminer le chlorure d'ammoniaque insoluble et on distille le chloroforme du filtrat in
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vacuo. L'huile résiduelle ainsi obtenue est la (dl)--2-méthyle-5-phényle-4 carbéthoxy-A 2-oxazoline, qui a la formule:
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On ajoute 11 gr.7 de (cl)-y-2-métyle-5 phényle--carbétoxy- 2- oxazoline dans 500 cm3 d'éther sec à une solution de 1 gr. d'hydrure lithique d'aluminium dans 1250 cm3 d'éther sec pendant une période de trois heures en- viron.
On agite le mélange de réaction pendant une heure environ, puis on dé- compose l'hydrure lithique d'aluminium en excès par l'addition soigneuse de 250 cm3 d'eau froide. On évapore à sec le mélange de réaction in vacuo et on extrait le résidu complètement avec de l'éthanol absolu froid. L'évaporation
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de l'alcool donne la (S1)- -2 méthyle-5-phényle-4 hydroxyméthyle- 2-oxazoli- ne désirée.
Ce produit qui a la formule:
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fond a 114 C. après recristallisation de l'acétate d'éthyle. Au lieu d'éva- porer à sec le mélange de réaction comme décrit précédemment, on peut distil-
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ler l'éther in vacuo et extraire la (dl)-µl-2-méthyle-5-phényle-4-hydroxymé- thyle-A 2-oxazoline voulue du résidu aqueux avec l'acétate d'éthyle. thyle- Z-oazolz.n.eadusdl) Eplphényle) 2aminopropanel,;ediol dehlamanié thy1e- -oxazoline du (d];)--l-phényle-2-aminopropane-13-diol de la maniè- re suivante: Un mélange de 2 gr.12 de (dl)-lJ1-phényle-ar.nopropane-1S3-diol z gro de chlorhydrate d'acétiminoéthyle-éther dans 25 cm3 d'eau est agité à la température ambiante pendant une demi-heure.
La (dl)-f-2-méthyle-5-phényle-4- hydroxyméthyle-A 2-oxazoline cristalline est recueillie et purifiée par recris- tallisation de l'acétate d'éthyle; p.f. 114 C.
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Un mélange de 15 gr" de (dl)-IV-2-méthyle-5-phény1e-4-hydroxyméthy- 1e-A -oxazoline, 120 cm3 de pyridine sèche, et 20 cm3 d'anhydride acétique est laissé pendant la nuit à la température ambiante. On traite le mélange de réaction avec de l'eau froide et on dissout l'huile qui se sépare dans l'acé- tate d'éthyle. On dessèche la solution d'acétate d'éthyle, on distille l'acéta- te d'éthyle, et on purifie le produit cristallin résiduel par recristallisation
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d'un mélange méthanol-eau; pofo 160oCo Le produit ainsi obtenu-est la (dl)-Cfl- 2-méthy1e-5-phényle-4-acétoxyméthyle-A 2...oxazoline avec la formule:
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On ajoute peu à peu en agitant 12 gr. de (dl)-@ 2-méthyle-5-phényle-
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! acétoxyméthyle moxazo73ne à 50 cm3 diacide nitrique à 100% en maintenant la température au-dessous de 10 C. environ, et de préférence à 0à 5 C. Cette addition terminée;, on agite le mélange de réaction pendant une demi-heure et
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on le verse sur de la glace. La (dl) 2 méthyle-5 -ni.trophényle-! acétoxy- méthyle-¯ 2-oxazoline brute insoluble est recueillie et purifiée par recristal- lisation de l'éthanol ou de l'acétate d'éthyle La formule de ce produit est:
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On dissout 10 gro de (i1k)-- mméthyle5 -nitrophényle/ acétoxymé- thyle-à 2-oxaline dans une solution qui consiste en.185 cm3 d'une solution 0.2 N d'hydroxyde de soude et 185 cm3 d'acétone à 0 C.
On laisse le mélange de réac- tion pendant une heure puis le neutralise exactement par addition d'acide chlor- hydrique. On élimine l'acétone par distillation in vacuo et récupère la (dl)-y '
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-Z-mêthle-5 -nztrophénleml hgdroxyméthyleL oxazaline cristalline du rési- du, Après recristallisation d'alcool, ce produit qui a la formule:
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fond à 157-8 C.
Si l'on veut, on peut effectuer cette transformation en employant de l'ammoniaque alcoolique. Après réaction complète, on élimine l'alcool par distillation, lave le résidu à 1-'eau.,et purifie le produit insoluble par re- cristallisation de l'éthanol; p.f. 157-8 C.
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On ajoute 6 gr. de (dl)-ll m2-méthle-5 nitr-ophényle-4 hydroxym.é- thyle-A 2-oxazoline à 50 cm3 de solution diluée d'acide chlorhydrique (conte- nant 2 cm3 2 d'acide concentré) et on agite le mélange de réaction à la tempé- rature ambiante pendant 15 minutes. On évapore le mélange de réaction à sec
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in vacuo pour obtenir le sel chlorhydrique de (dl)-tl-1 p nitrophénle--1-acé- toxy-méthyle-2-aminopropane-1-01; pofo 161 5C après recristallisation du mé- thanol. On dissout le sel chlorhydrique de (dl)-t!-1 nitrophényle-1-acétoxy- 2-aminopropane-l-ol dans de l'eau et alcalinise la solution à froid avec de l'hydroxyde d'ammoniaque. Le dl)-t-1 -n.trophényle-2 acéta.dopropane-1,3- diol qui se sépare de la solution est recueilli et purifié par recristallisa- tion de l'acétate d'éthyle; p.f.166 5-167 5 C.
On peut obtenir des quantités additionnelles du produit en extrayant les eaux-mères par le bichlorure d'éthy- lène. La forme.le de ce produit est :
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On peut obtenir ce même produit en ajoutant la @)-Ç2-méthyle-5-
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-nitrophényle-4 hydroxyméthyle- 2-oxazoline à l'eau, faisant bouillir le mé- lange, laissant refroidir la solution et recueillant le produit. On peut aussi l'obtenir en utilisant la d1)- I- méthyle-5--nitrophényle--acétoxyméthyle- '-J.-. ' ' '- -à 2-oxazoline dans le procédé d'hydrolyse aci- de sus-mentionné. Le produit obtenu de l'une ou l'autre de ces substances fond à 166 5-167 5 C.
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On chauffe 4 gr. 4 de (dl)-J- 2-méthyle-4-hydroxyméthyle-5-p-nitro- phényle- 2-oxazoline au bain-marie pendant une demi-heure avec de l'acide chlor- hydrique à 5 N. On refroidit le mélange, le rend alcalin avec une solution d'hy- droxyde de soude à 20%, et recueille - la base libre précipitée de (dl)-@-1-p-
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nitrophényle-2-amnopropane-1, 3-diole Après recristallisation de l'éthanol, ce produit qui a la formule:
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fond à 140 5 C.
On peut obtenir ce même produit en substituant soit la (dl)-@- 2-
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méthyle-4 acétoxyméthyle-5 g-nitrophényle- 2-oxazoline soit le (d7-y -1-B- nitrophényle-2-acétamidopropane-1,3-diol à la (±!) - 4J -2-méthyle-4-hydroxymé- thyle-5-nitrophényle-5- -'" - -=L1-oxazoli.ne employée, comme indiqué ci- dessus.
EXEMPLE 2.-
On agite ensemble 20 gr.9 de sérinate d'éthyle -(1)-@- phényle et 18 gr.2 de chlorhydrate de dichloroacétiminoéthyle-éther dans 50 cm3 de chlo- roforme sec pendant une demi-heure à 25 C. On filtre le mélange de réaction pour ¯éliminer le chlorure d'ammoniaque insoluble et on distille le chloroforme du
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filtrat in vacuo.
L'huile résiduelle ainsi obtenue est la (1)-q -2-dichloromé- thyle-5-phênyle-4 carbéthoxy= 2-oxazoline qui a la formule:
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2 On ajoute 15 ger. de (1)-2d.chloraméthylem5-phényle4 cax - béthoxy-à -oxazoline dissoute dans 400 cm3 d"éther sec à une solution de 1 gr. d'hydnùre ?ithique d'aluminium dans 1 litre d'éther sec pendant une pé- riode de trois heures environ, On agite le mélange de réaction pendant une heure environ, puis on décompose l'hydrure lithique d'aluminium en excès par l'addition soigneuse de 225 cm3 d'eau froide.
On évapore le mélange de réac- tion à sec in vacuo et on extrait le résidu entièrement par l'éthanol absolu, On dessèche les extraits alcooliques et distille l'alcool pour obtenir la (1)-
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4J-2-dichlorométhy:le-5-phényle- ' /e4Wdroxyméthyle- a 2-oxazoline voulue, Ce produit qui a la formule.-
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peut être purifié, si l'on veut, par recristallisation¯de l'acétate d'éthyleo
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Un autre procédé pour préparer la (1)-'-2-dichlorométhyle-5-phény- le-4-hydroxyméthyle- À 2-oxazoline est le suivant: On agite 8 gro 3 de (3.)m lphénylemamâ.nopropane-1a 3-diol avec 9 gr.l de chlorhydrate de dichloroaC-étimino-éthyle-éther dans 100 em3 de chloro- forme à la température ambiante pendant une demi-heure.
Le chloroforme est dis- tillé et la (1)lU dichlorométhyle5phényle/ hydroxyméthyle- -oxazo.ine cristalline qui se sépare de la solution est recueillie et purifiée par recris- tallisation de l'acétate d'éthyle
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2 On ajoute 10 gro de (1) mdichlorométhyle5phényle-I hydroxymé- thyle-à -oxazoline à 75 emm de pyridine sèche et 15 an3 d'anhydride acétique. On laisse le mélange de réaction pendant la nuit à la température ambiante puis on le traite à l'eau froide. On dissout l'huile qui se sépare de la solution
EMI9.7
dans de l'acétate déthyle9 on dessèche la solution d'acétate d éthyle, puis on la distille.
Le produit résiduel qui est la (j)-y - 2-dichlorométhyle-5-phény- le-4-acètoxyméthyle-,â 2-oxazoline de formule:
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est purifié par recristallisation d'un mélange méthanol-eauo
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On ajoute peu à peu 10 gro de )-l12dichlorométhyle--5-phényle- 4-acétoxyméthyle- 1 2-oxazoline, en agitant à 50 cm3 d'acide nitrique à 100% en maintenant la température au-dessous de 10 C. L'addition terminée, on agi- te le mélange de réaction pendant une heure puis on le verse sur de la glace.
EMI10.2
La (1)-tl =2-dïchlorométhyle-5--nïtrophén,ylem4 ac éto:yméthyled 2- oxazoline brute insoluble est recueillie et purifiee par recristallisation de l'éthanol.
Ce produit a la formule:
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forme (1)-@
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On dissout 12 gara5 de )-l,-Z-d.iehlorométhyle-5 p-nitrophényle-a.oétoxyméthyle L 2-oxazoline dans un mélange de 185 om3 d'hydroxyde de soude à 0.2 N et de 185 cm3 d'alcool à 0 C. On laisse le mélange de réaction pendant une heure, puis le neutralise en ajoutant de l'acide chlorhydrique. L'éthanol
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est éliminé par distillation in vacuo et la (l)- Y-2-dichlorométhyle-5-L>-nitro- phényle-4-hydroxyméthyle-à 2-oxazoline cristalline est récupérée de la solution aqueuse. Ce produit qui a la formule:
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peut être purifié par recristallisation de l'alcool.
Si l'on veut., le mélange d'alcool et d'hydroxyde de soude employé dans l'exemple susdit peut être remplacé par de l'ammoniaque alcoolique. La réaction achevée, on élimine l'alcool par distillation,, on lave le résidu et on purifie le produit insoluble par recristallisation de 1'alcool,
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On ajoute 8 gra de (1)mlJ-Zdichlorométhyle-5 -nitrophényle-4 hydro- xyméthyle- A 2-oxazoline à 50 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique à 2 N qui contient assez d'alcool pour assurer la dissolution. On laisse le mélange de réaction pendant la nuit à 0-10 C.
On évapore l'acool du mélange de réaction à pression réduite, on filtre le résidu aqueux pour éliminer toute matière premiè- re et on neutralise la solution aqueuse qui contient le selchlorhydrique de (1)-
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c, -1-p nitrophénylelà.iehloroac étoxy 2am3.nopropane-1-ol par l'hydroxyde d'am- moniaque à froid. Le (¯1)- -1 -nitrophényledichlorQacétam.dopropane-13-diol qui se sépare de la solution est recueilli et purifié par recristallisation de l'acétate d'éthyle; p.f.150-1 C.
Ce composé qui s'appelle ordinairement le chlo-
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ramphénicol a la lormule : 0 OH NH-C-=CHCl2 N02 GH-GH-GH20H forme (1) J
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On peut obtenir ce même produit en ahoutant de la (1)-t/-2-dichloro- méthyle-5-B-nitrophéùyle-4-hydroxynéthyle-ù 2-oxazoline à l'eau, en chauffant le mélange pendant une heure environ, en refroidissant la solution et en recueil-
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tant le produit. Dans ce cas, il ne faut pas ajouter d'alcali pour effectu- er un réarrangement en produit hydrolyt-ique.
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On chauffe 5 gro de (1)-lJ--dzchlorométhyle-5--nitrophényle-4 hydroxymëthyle- 4 2-oxazoline dans 25 cm3 d'acide chlorhydrique à 5 N au bain- marie pendant une demi-heure, puis on refroidit le mélange de réaction et le rend alcalin par l'hydroxyde de soude aqueux à 20%. Le (1)-@ -1-p-nitrophé-
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nTlemaminopropane-13-dzol qui se sépare est recueilli et purifié par re- <rista1liãtiôn due l'alcool; pofo 16200. Ce produit a la formule:
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EXEMPLE 3.-
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On agite 12 gro3 de chlorhydrate d'éthyle-(dl)-lfJ-phény1e-sérinate et 9 gr.3 de chlorhydrate de benzimino-éthyle - éther dans 50 cm3 d'éthanol ab- solu qui contient 3 cm3 37 d'hydroxyde d'ammoniaque. Un précipité blanc commen- ce à se séparer presque immédiatement.
Après 15 minutes,, on dilue le mélange de réaction par quatre volumes d'eau et on extrait l'huile précipitée par deux por- tions d'éthero On dessèche l'extrait sur le sulfate de magnésie, le décante et l'évaporé. L'huile résiduelle cristallise quand on la laisse reposer et on la pu- rifie par recristallisation du méthanol; pof; 83-4 C. Le produit ainsi obtenu
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est la (àl)-y -2.5-diphényle-4-carbéthoxy- a 2-oxazoline de formule:
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On ajoute 2 gra9 de (dl)- -2,5-diphényle-4- carbéthoxy-A2=oxazoline dans 100 em3 d'éther sec à une solution de 0 gvo 2 d'hydrure lithique d'aluminium dans 250 cm3 d'éther sec pendant une période de trois heures environ. On agite le mélange de réaction pendant une heure et le décompose par addition soigneuse de 50 cm3 d'eau.
On évapore le mélange de réaction à sec et on extrait le résidu entièrement par l'éthanol absolu froid. L'évaporation de l'extrait alcoolique donne un solide blanc qui fond à 156 C. après recristallisation de l'acétate d'éthyle. Le produit ainsi ob-
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tenu est la (dl)-tJ -z95d.iphénylem/ hydroxyméthylem Z-oxazolinee On peut préparer ce même produit en traitant le (diz -1-phényle- 2-aminopropane-l,.3--diol avec du chlorhydrate de benzimino-éthyle-éther dans l'eau. Le produit ainsi obtenu fond à 156-7 C. et un point de fusion mixte avec la matière préparée par réduction du composé oxazolinique du carbéthoxy-ester ne donne aucune dépression.
On laisse pendant la nuit à la.température ambiante un mélange qui
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consiste en 5 gra de dl)-lJ -25diphényle-l hydroxyméthyle- 2-oxazoline 35 cm3 de pyridine sèche, et 8 cm3 d'anhydride acétiqueo On traite le mélange de réac- tion avec de l'eau froide et on agite l'huile qui se sépare jusqu'à ce qu'elle
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se cristallise. Le produit cristallin ainsi obtenu est la (dl)--2,5-diphény- ie-4-acétoxyùéthyie- A 2-oxazoline de formule :
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On peut purifier le produit brut, si l'on veut, par recristallisation d'un mélange méthanol-eau.
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2 On ajoute peu à peu 7 gro 5 de {dl)-l-5-diphénle-l acéroxymé- thy1e-A zmoxazolin.ee en agitant, à 35 cm3 d'acide nitrique à 10('9 en mainte- nant la température au-dessous de 10 C. environ. L'addition terminée, on agi- te le mélange de réaction pendant une demi-heure, puis on le verse sur de la
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glace. La (dl)-lJ -2-m-nitrophényle-4-acétoxyméthyleoos-B-nitrophéhyle- l± 2- oxazoline brute insoluble est recueillie et purifiée par recristallisation de l'éthanolo Le produit a la formule:
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On dissout dans l'acétone 13 gr. de (dl)-ll-2-rnitrophényle-/ acétoxyméthyle-5-e-nitrophényle- à 2-oxazolineo On ajoute la solution résul- tante à 185 cm3 de solution d'hydroxyde de soude à 0,2 N et on ajoute de l' acétone jusqu'à ce qu'on obtienne une solution claire.
On maintient le mélan- ge de réaction à 20 C.environ pendant une heure puis le neutralise exactement avec de l'acide chlorhydrique. On élimine l'acétone par distillation in vacuo
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et recueille la (dl)mtJ2 nitrophényle-/.-hydroxyméthyle5 -nitrophényle ¯2-oxazoline cristallineSi l'on veut,. on peut purifier ce produit en le recris- tallisant à partir d'alcool. Il a la formule:
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On ajoute 5 gra de dl)mtJ-2 nitrophénrleml hydroxyméthle-5 Z,r- nitrophényle- A 2-oxazoline à 100 cm3 d'acide chlorhydrique à 3 N et assez d'al- cool pour effectuer la dissolution.
On laisse le mélange de réaction pendant la nuit à la température ambiante. On élimine l'alcool par distillation in vacuo, on filtre le résidu aqueux et on rend le filtrat alcalin par de l'ammoniaque.
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Le (d1)-f -1 -nitrophényle-2-nitrobenzamsidopropanemlg3-diol qui se sépare
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est recueilli et purifié par recristallisation de l'alcool. Ce produit a la formule : r
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On chauffe à reflux 5 gro de (dl) - '² -2-ID-nitrophény1e-4-ac étoxy- méthyle-5 nitrophényle -oxazoline avec 50 OM3 d'acide chlorhydrique à 6 N pendant 30 heures. On refroidit le mélange de la réaction, on élimine l'aci- de nitrobenzoïque par filtration et on alcalinise le filtrat avec une solution
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d'hydroxyde d'ammoniaque. Le @)-µJ-1-B-nitrophényle-2-aminopropane-1,>diol qui se sépare est recueilli et purifié par recristallisation de l'alcool; p.f.
140 C. Ce produit a la formule :
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EXEMPLE 4.-
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On agite ensemble 20 gr.9 de sérinate d'éthyle -()-\jJ-phény1e et 11 gr.3 de chlorhydrate d'acétimino-éthy1e-éther dans 50 em3 de chloroforme sec pendant une demi-heure à la température ambiante. On filtre le mélange de réaction pour éliminer le chlorure d'ammoniaque insoluble et distille le chloroforme du filtrat in vacuo. L'huile résiduelle ainsi obtenue est la (1)-@
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2-méthyle-5-phényle-4 carb éthoxy à 2-oxazoline qui a la formule:
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On ajoute 10 gro. de ()--2-méthyle-5-phényle-4-oarbéthoxy-A - oxazoline dans 400 cm3 d'éther sec à une solution de 1 gr. 1 d'hydrure lithi- que d'ammoniaque dans 1 litre d'éther sec pendant une période de trois heures environ.
On agite le mélange de réaction pendant une heure environ;, puis on décompose l'hydrure lithique d'ammoniaque en excès par addition soigneuse de 200 cm3 d'eau froide. On évapore le mélange de réaction à sec in vacuo et on extrait entièrement le résidu par de l'éthanol absolu froid. L'évaporation de
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l'alcool donne la (1)t!-2mméthylem5-phényïel hydroxyméthyle 2-oxazoline voulue. -=j;.gp. peut encore purifier ce composé en le recristallisant de l'acé- tate d'éthyle. 0 il a la formait.
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On ajoute 15 gr. de (2,)-y-2-méthYle-5-phényle-4-hydroxyméthyle- ¯2-oxazoline à un mélange de 100 cm3 de pyridine sèche et 20 cm3 d'anhydride acétique.
On laisse reposer le mélange de réaction pendant la nuit à la tempé- rature ambiante, pais le traite avec de l'eauo On extrait l'huile qui se sépa- re par de l'acétate d'éthyle., on dessèche les extraits d'acétate d'éthyle et on élimine l'acétate d'éthyle par distillation in vacuo On purifie le produit ré- siduel en le recristallisant d'un mélange méthanol-eau.. Le produit ainsi obte-
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nu est la )-lJ-2 mêthyle-5-phényle-! acétoxy-méthyle- A-oxazoline de for- mule:
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On a j oute peu à peu 10 gr de (l ) m -z-méthyle-5 phényle-4 ac ét oxy- méthyle- 2-oxazoli.ne, en agitant, à 40 em3 d'acide nitrique à ï00, en main- tenant la température au-dessous de 10 C. environ. L'addition terminée, on agi- te le mélange de réaction pendant une heure puis le verse sur de la glace.
La
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<1J-lV -2-méthy1e-5-:g-ni trophényle-4-ac étoxyméthyle- A 2-oxazoline insoluble est recueillie et purifiée par recristallisation de l'éthanol. Elle a la formule:
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On dissout 10 gr. de (1)- 4' - méthyle-5 nitrophényle-2 acétoxymé- thyle- Z oxazol3ne dans une solution qui consiste en 185 cm3 d'hydroxyde de sou- de à 2 N et un volume égal d'acétone. On laisse le mélange de réaction pendant une heure à 0 C., puis on le neutralise exactement en ajoutant de l'acide chlorhy-
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drique. On élimine l'acétone par distillation in vacuo et recuei11ec la (1)- - 2 méthyle-5 p-nztrophényle-4 hydroxynéthyle- a 2--oxazoline cristalline. La recristall.isation de l'acétate d'éthyle donne le produit voulu dans la forme pure; p.f.
147C., 5 = - 580. Ce produit a la formule:
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On agite 5 gr. de (1)-4' -2-méthyle-5-Ë-nitrophényle-hydroxyméthy- le- à -oxazoline avec 50 em3 d'acide chlorhydrique pendant 15 minutes environ.
On évapore le mélange de réaction à sec in vacuo et dissout le résidu dans une petite quantité d'eau et aloalinise la solution résultante par de l'hydroxyde
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d'ammoniaque. Le (J.)- 4J -1-k-nîtrophényle-2-acétamidopropane-l,.3-diol qui se sé- pare est recueilli et purifié par recristallisation de l'acétate d'éthyle; p.f.
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125-6 C. Ce produit a la formules
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Un mélange de 2 gr de (4)-4-' -2-méthyl-e-4F-hydroxyméthyle-5-2- nîtrophényle-À2-oxazoline et de 15 em3 diacide chlorhydrique à 5 N est chauf- fé au bain-marie pendant une demi-heure. On refroidit le mélange de réaction on le rend alcalin'par une solution concentrée d'hydroxyde de soude et on re- cueille le solide qui se sépare. Le produit ainsi obtenu est le (1)-@ -1-p-
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nitrophényle-2-aminopropane-1,3-diol qui a la formule:
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Si l'on veut, on peut purifier ce produit en le recristallisant à partir d'al- cool; p.f.162 C.
REVENDICATIONS.
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