BE534468A - - Google Patents

Description

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  La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'aci- 
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 des Y-acyl-butyr3.c3,ues de formule 
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 ainsi que de leurs sels. Dans cette formule, Ph représente un reste   phényli-   que pouvant également porter des substituants, par exemple un reste alcoyle ou un reste alcoxy inférieur, ou bien un atome d'halogène. 



   L'invention concerne en particulier la préparation de l'acide ss- 
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 phéhflPY-(2,4-diméthoxy-benzoyl)-butyrique de formule: 
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 et de ses sels, tels que ses sels métalliques, en particulier ses sels de 
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 métaux alcalins ou aloa1ino-terreux, ou ses sels d'ammonium. 



   Ces nouveaux acides Y-acyl-butyriques et leurs sels possèdent, vis- à-vis de composés connus, de précieuses propriétés pharmacologiques. C'est ainsi qu'ils exercent une forte action cholérétique. Ils peuvent être utilisés comme médicaments. 



   Les acides définis ci-dessus et leurs sels sont obtenus en préparant, suivant des méthodes en elles-mêmes connues, des composés de la première formule indiqué ci-dessus, ainsi que leurs sels. 



   Une forme d'exécution du présent procédé consiste à introduire, dans un composé de formules 
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 dans laquelle Ret R2 sont des groupes méthoxy ou des   sùbstituants   transformables en de tels groupes, un reste de formules 
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 dans laquelle Z représente le groupe   caboxylique   ou un reste transformable en ce groupe, puis en transformant en groupes méthoxy et en groupe carboxylique, dans un ordre quelconque, les restes R1, et R2 on Z présenta) qui sont transformables en de tels groupes. 



   Des restes transformables en groupes méthoxy sont, par exemple, des groupes hydroxy libres. Des substances de départ permettant d'introduire le reste ci-dessus ayant un groupe carboxylique ou ayant un groupe transformable en un groupe   carboxylique   sont, par exemple, outre les acides 
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 -phény1-glutariques, leurs dérivés fonctionnels tels que leurs esters, ou leurs nitriles, leurs halogénures d'acide et leurs anhydrides. La transformation a lieu suivant des méthodes en elles-mêmes connues, directement ou en plusieurs stades. C'est ainsi que l'éthérification de groupes hydroxy est exécutée par exemple avec des sulfates de dialcoyles ou des halogénures d'alcoyles. Les esters, les nitriles ou les halogénures d'acides sont transformés en aoides libres par saponification. 



   Une autre forme d'exécution du présent procédé consiste à fixer des composés de formule: 

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   liaison   éthylénique de composés de formule : 
Ph-CH-CH-Z ,    dans laquelle R , R2, Ph et Z ont la signification donnée ci-dessus, et à transformer, le cas échéant, dans les composés obtenus, les restes R1,   R et Z de la manière exposée ci-dessus. C'est ainsi qu'on peut condenser par exemple la   2,4-diméthoxyacétophénone,   en présence d'agents de conden- sation ou sous la forme de ses sels métalliques, avec un cinnamate d'alcoy- le et transformer le groupe carboxylique estérifié en groupe carboxylique, par saponification. 



   On peut, d'autre part, conformément au procédé, condenser l'un avec l'autre des composés   des-'formules:   
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   dans lesquelles R1, R2, Ph et Z ont la signification donnée ci-dessus et Z1 désigne un reste rempîaçable par de l'hydrogène, et dans lesquelles Z et   Z1 sont choisis de façon que le groupe méthylénique soit activé, remplacer le reste   Z  par de l'hydrogène, et transformer en même temps, le cas éché-   ant, avant ou après, les restes R., R etfZ.Le reste Z1 est dans ce cas par exemple un groupe carboxylique estérifié, un groupe acyle ou un groupe ni-   trile.

   Ces groupes peuvent être remplacés par de l'hydrogène   S'usant   des méthodes en elles-mêmes connues, par exemple par dédoublement acide d'un ester ss-cétocarboxylique, ou par saponification d'un ester ou d'un nitrile et décarboxylation subséquente. On peut donc condenser, par exemple, un diester de l'acide malonique, un ester d'un acide acylacétique, un ester de l'acide cyanacétique ou un amide de l'acide   ayanacétique,   en présence d'agents de condensation basique, ou sous forme de ses sels métalliques, par exemple de ses composés de métaux alcalins, avec une   chalcone   de la   formule indiquée, puis transformer dans les composés obtenus, le reste Z1, ainsi que le cas échéant les restes R1, R2 et Z, en même temps, avant ou   après, de la manière exposée ci-dessus. 



   Ces réactions sont exécutées en présence ou en l'absence d'agents de dilution et/ou d'agents de condensation, à la température ordinaire ou à température élevée, à l'air libre ou en vase clos. 



   Suivant les conditions de la réaction, on obtient les nouveaux composés sous la forme d'acides libres ou sous la forme de leurs sels, par exemple, des sels métalliques, comme les sels des métaux alcalins ou alcalino-terreux, ou bien les sels d'ammonium. A partir des sels, on peut de manière usuelle mettre en liberté les acides; à   partira des   acides, on peut également, suivant des méthodes connues, préparer les-sels* 
Les substances de départ sont connues ou peuvent être préparées suivant des procédés en eux-mêmes connus. On peut aussi utiliser les aci- des sous la forme de leurs sels. De préférence, on partira de substances permettant d'obtenir, lors de la réaction, des substances finales qui ont été décrites au début comme étant particulièrement précieuses. 



   L'invention embrasse également les variantes du procédé dans les- quelles on part de composés pouvant être obtenus à un stade quelconque du 

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 procédé, et exécute les phases opératoires manquantes dudit procédé. 



   En tant que médicaments, les nouveaux composés de l'invention sont utilisées sous la forme de préparations pharmaceutiques renfermant les nouveaux ou leurs sels, en mélange avec une matière de support organique ou inorganique, thérapeutiquement utilisables, par exemple pour une application enterale ou parentéraleo Cette matière de support est avantageusement constituée par des substances ne réagissant pas avec les nouveaux composés, telles que, par exemple, l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes des   polyalcoylène-glycols,   des vaselines, de la cholestérine, ou d'autres supports de médicaments connus.

   Les préparations pharmaceutiques peuvent se   présenta*par   exemple sous la forme de tablettes, de dragées, ou sous forme liquide, à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires, par exemple des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tamponso Elles peuvent encore renfermer d'autres substances précieuses du point de vue thérapeutique. Ces préparations pharmaceutiques sont préparées d'une manière en elle-même connue. 



   La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procédé défini ci-dessus. 



   L'invention sera décrite plus en détail dans les exemples nonlimitatifs qui suivent. Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume, il y a le même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètre-cube. Les températures sont indiquées en degrés centigrades. 



   Exemple 1
Dans une solution bien agitée de 1 partie en poids d'éther diméthylique de la résoroine et de 1,4 partie en poids d'anhydride de l'acide ss-phényl-glutarique dans 8,6 parties en volume de nitrobenzène, on introduit à basse température, par petites portions, 1,9 parties en poids de chlorure d'aluminium. Lorsque 1'introduction est terminée, on continue à agiter encore quelques heures, en refroidissant à la glace, laisse reposer la nuit, verse alors sur de la glace et entraîne ensuite le nitrobenzène à la vapeur d'eau. Le résidu de distillation par la vapeur d'eau est bien refroidi, essoré, puis on reprend le résidu d'essorage dans un excès d'une solution à 2% d'hydroxyde de sodium.

   On clarifie la solution avec du noir animal et l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique   binormalo   Après avoir bien refroidi, on essore et cristallise le résidu d'abord dans de l'acide acétique dilué (1:1) et ensuite dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi l'acide ss- 
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 phényl-Y-(2,4-diméthoxybenzoyl)-butyrique de formule: 
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 d'un point de fusion de   113-115 .   



   Exemple 2 

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Dans une solution bien agitée de 5,5 parties en poids d'éther diméthylique de la résorcine, et de 8,8 parties en poids d'anhydride de l'a- 
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 cide j3-(para-méthoxy-phényl)-glutarique dans 50 parties en volume de nitro- benzène sec, on introduit par petites portions,entre 0 et 5 , 10,7 parties en poids de chlorure d'aluminium. On continue alors à agiter encore pendant 3 heures en refroidissant à la glace et laisse reposer la nuit. On verse ensuite sur 110 parties en poids de glace, puis distille à la vapeur d'eau jusqu'à ce que tout le nitrobenzène ait été entraîné. On décante le liquide du produit résineux, on reprend ce produit dans 150 parties en volume d'une solution normale d'hydroxyde de sodium et extrait à l'éther jusqu'à épuisement.

   Après l'avoir clarifié avec du noir animal, on acidifie la so- 
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 lution aqueuse avec de l'acide chloydrique concentré et l'extrait à l'éther jusqu'à 16PÎlisdoent-.Après avoir,' ..s&iSlâ sùlution"'éthâr41.è'I.Ù- dlf. su1:fi1.# 7.éa,,.â sae., Il reste l'acide P-(para-méthoxyphényl)-Y-(2*4-diméthoxy IL benzoyl)-butyrique de formule:

   
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   qui,après   recristallisation dans le méthanol, fond à 122-124 . 
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 L'anhydride de l'acide j3-(para-mêthoxy-phényl-)- glutarique utilisé comme substance de départ, peut être obtenu comme suit:
On fait   bouillier   pendant 3 heures à reflux 11,9 parties en poids 
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 d'acide j3-(para-méthoxy-phényl)#glutarique avec 100 parties en volume d'an-   hydri@@   acétique, élimine ensuite l'acide acétique et l'anhydride acétique par distillation sous une pression de 12 mm de mercure et recristallise le résidu dans 180 parties en volume de benzène. L'anhydride de l'acide ss- (para-méthoxy-phényl)-glutarique ainsi obtenu fond à 155-157 . 



     Exemple   3
Dans une solution bien agitée de 6,3 parties en poids d'éther diméthylique de la résorcine et de 10,0 parties en poids d'anhydride de 
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 l'acide -(para-ch10Fo-phény1)- glutarique dans 50 parties en volume de ni- trobenzène sec, on introduit par petites portions, entre 0 et 5 , 12,2 parties en poids de chlorure d'aluminium. Lorsque l'introduction est terminée, on continue encore à agiter pendant 3 heures en refroidissant à la glace, et laisse reposer pendant la nuit. On verse alors sur 120 parties en poids de glace et distille à la vapeur d'eau jusqu'à ce que tout le nitrobenzène ait été entraîné. On décante le liquide qui reste du produit   résiheux,re-   prend ce produit dans 120 parties en volume d'une solution normale d'hydroxyde de sodium et extrait à l'éther, jusqu'à épuisement.

   Après avoir clarifié la solution aqueuse avec du noir animal, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et l'extrait à l'éther jusqu'à épuisement. La mas- 
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 se vitreuse qui reste est l'acide fi-(para-aloro±phényl)-Y-(2,4-àiméthoxy-ben- zoyl)-butyrique de formule : 
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 Recristallisé dans le méthanol, il fond à 104-106 . 
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 L'anhydride de l'acide -(parchloro-phéxyl)-glt3tarique utilisé comme substance de départ peut être obtenu comme suit:

   
On mélange 28,0 parties en poids de   para-chloro-benzaldéhyde,   52,0 parties en poids d'acétate d'éthyle, 4 parties en volume de   pipéridine   et 10 parties en volume d'éthanol à   95%,   laisse reposer 15 heures et recristallise le produit réactionnel dans 200 parties en volume d'éthanol à   95%.   Le 
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 parachloro-benzylidène-'b.s-acêtate d'éthyle ainsi obtenu fond à 153-156 . 



  A 43 parties en poids de oet'I,ester, on, ajoute une sOlutiÓn,'o.J3.aPlitte"derl4 9'arlieÍ3   en'poids   d'hydroxyde de potassium dans 150 parties en volume d'eau et   chauf-   fe en agitant pendant une heure au bain-marie bouillant. Après refroidissement on ajoute 700 parties en volume d'eau et extrait à l'éther. On acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré la solution aqueuse clarifiée essore le précipité et le recristallise dans 400 parties en volume d'eau. 
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  L'acide (3-(para-chloro-phényl)-glutarique obtenu fond à 166-168 . 



   On fait   bouillir-  pendant 3 heures à reflux 15,0 parties en poids de cet acide avec 120 parties en volume d'anhydride acétique. On élimine ensuite l'acide acétique et l'anhydride acétique par distillation sous une pression de 12 mm de mercure, et recristallise le résidu dans 60 parties en volume de benzène. On obtient ainsi l'anhydride de l'acide ss-(para-chlorophényl)-glutarique, d'un point de fusion de   131-133 .   
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  A partir des acides fi-phényl-Y-(2,4-diméthoxybenzoyl)-butyriques, on peut obtenir leurs sels de manière usuelle. C'est ainsi qu'on obtient par exemple leurs sels de sodium en faisant réagir les acides avec ule quantité calculée d'une solution d'hydroxyde de sodium, en évaporant la solution et en recristallisant le résidu dans un alcool, par exemple dans l'isopro-   panol.   



   On peut avantageusement obtenir le sel sodique de l'acide   -phé-   
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 nyl-Y-(2,4-àiméthoxy-benzoyl)-butyrique de la façon suivante; 
Dans 3200 parties en volume d'isopropanol, on introduit 24,15 parties en volume de rognures de sodium. Lorsque tout le sodium est dissous, 
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 on ajoute 328 parties en poids d'acide fi-phényl-Y-(2,4-diméthoxy-benzoyl)- butyrique. Dans la solution bouillante, on verse goutte-à-goutte 128 parties en volume d'eau. Après avoir ajouté un peu de noir animal, on maintient encore, tout en agitant, pendant un quart d'heure à l'ébullition. On essore le mélange encore chaud et refroidit le filtrat en agitant. Après avoir laissé reposer la nuit, on essore, et sèche le résidu d'essorage sous une pression de 12 mm et à 75-80 . 



   En faisant réagir le sel de sodium avec du chlorure de .'calcium, on peut obtenir le sel de calcium. 



   Exemple 4 
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 Dans 2000parties en volume d'éther abs o lu e on -disibàt,, 1%,ImÊt'ês -,lent Do,'ds de cinnamate d'éthyle et 152 parties en poids de 2,4-dîméthozy-acétophéilone. 



  On ajoute au tout 68 parties en poids d'éthylate de sodium et laisse reposer pendant plusieurs jours. Ensuite, on secoue à plusieurs reprises avec peu d'eau. A partir du résidu éthéré sec, on sépare par distillation l'ester cin 
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 namique inchangé et la 2'4-diméthoay-acétophênone On saponifie le résidu en le chauffant plusieurs heures avec une solution Après avoir éliminé les corps neutres non dissous par extraction à   l'éther.     @   on acidifie la solution alcaline aqueuse claire et l'extrait au chloroforme jusqu'à épuisement. On sèche la solution chloroformique, évapore le solvant et recristallise le résidu d'abord dans de l'acide acétique dilué, puis 

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 dans de l'acétate d'éthyle.

   On obtient ainsi l'acide ss-phényl-Y-(2,4-diméthoxy-benzoyl)-butyrique décrit à l'exemple 1, présentant le même point de fusion. 



   Exemple 5
Dans 1000 parties en volume d'éthanol absolu, on dissout 23 par- ties en poids de sodium. A cette solution, on ajoute 160 parties en poids de   diéthyle   et peu de temps après 268 parties   en¯poids   d'W-benzylidéne-2,4 -diméthoxy-acétophénone. On laisse reposer plusieurs jours à la températu- re ambiante, ajoute 224 parties en poids d'hydroxyde-de potassium et 300 parties en poids d'eau, et fait bouillir à reflux pendant plusieurs heures. 



   On élimine l'éthanol par distillation sous une pression de 12 mm, ajoute
1000 parties en volume d'eau et extrait à l'éther. On acidifie la solution alcaline aqueuse claire avec de l'acide chlorhydrique 1:1, l'extrait au chloroforme jusqu'à épuisement, et chauffe le résidu chloroformique séché pendant quelques heures à 150  pour le   décarboxyler.   On recristallise le résidu d'abord dans de l'acide acétique dilué, puis à plusieurs reprises dans de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi l'acide décrit à l'exemple
1, d'un point de fusion de   113-115 .   



   Exemple 6
En agitant, on chauffe à   65-70    300 parties en poids d'acide ss- phény1-Y-(2,4-dihydroxy-benzoyl)-butyrique et 1000 parties en volume d'une solution normale d'hydroxyde de sodium. On ajoute alors goutte-à-goutte, simultanément, 2300 parties en volume d'une solution normale d'hydroxyde de sodium et 277 parties en poids de sulfate de diméthyle, de manière à manière à maintenir la réaction alcaline et la température à 65-70 . Lors- que l'addition goutte-à-goutte est terminée, on maintient encore une demi- heure à la température ci-dessus. On refroidit, ajoute avec précaution de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à avoir une réaction acide au congo, extrait au chloroforme jusqu'à épuisement et sèche cet extrait sur du sul- fate de sodium.

   Après évaporation du chloroforme on recristallise le rési- du dans de l'acétate d'éthyle, et obtient l'acide   P-phényl-Y-(2,4   diméthoxy- benzoyl)-butyrique présentant le même point de fusion qu'à l'exemple 1. 



   L'acide ss-phényl-Y-(2,4-dihydroxybenzoyl)-butyrique est obtenu comme suit :
Dans une solution bien agitée de 550 parties en poids de résorcine et de 950 parties en poids d'anhydride de l'acide ss-phényl-glutarique dans
6000 parties en volume de nitrobenzène sec, on introduit par petites por- tions, à 95-98 , 1360 parties en poids de chlorure de zinc anhydre. Lors- que l'introduction est terminée, on continue à agiter encore quelques heu- res à la température ci-dessus, puis laisse reposer la nuit. On verse sur
14000 parties en poids   .de   glace et chasse le nitrobenzène par distillation à la vapeur d'eau. Après refroidissement, on extrait le résidu de distil- lation à l'éther jusqu'à épuisement et secoue l'extrait éthéré obtenu avec une solution saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à ce que cette derniè- re n'absorbe plus rien.

   Après l'avoir clarifiée avec du noir animal, on acidifie la solution de bicarbonate de sodium avec de l'acide chlorhydri- que concentré, l'extrait à nouveau à l'éther et sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de sodium. A-partir du résidu d'évaporation de l'éther,   pàr   dis- solution dans l'acétate d'éthyle et précipitation fractionnée avec de l'é- ther de pétrole, on peut obtenir d'abord l'acide ss-phényl-glutarique, puis l'acide ss-phényl-Y-(2,4-dihydroxy-benzoyl)-butyrique brut. En recristalli- sant ce dernier à plusieurs reprises dans de l'acétate d'éthyle, on obtient ce composé à l'état pur, il fond à 178-180 .

Claims (1)

1. REVENDICATIONS.

   1) Un procédé de préparation de nouveaux acides Y-acylbutyriques, caractérisé par le fait qu'on prépare, suivant des méthodes en elles-mêmes connues, des composés de formules EMI7.1 dans laquelle Ph représente un reste phényle, ainsi que leurs sels.

   Ce procédé peut aussi être caractérisé par les points suivants: a) Dans un composé de formules EMI7.2 on introduit un reste de formule-. EMI7.3 ou bien on additionne des composés de formules EMI7.4 à la liaison éthylénique de composés de formules Ph-CH=CH-Z ou bien on condense l'un avec l'autre des composés de formule.- EMI7.5 dans lesquelles R1et R représentent des groupes méthoxy ou des substituants transformables en de tels groupes,Z un groupe carboxylique ou un res- te transformable en ce groupe, et Z1un reste remplaçable par de l'hydrogè- ne Z et Z1 étant choisis de telle façon que le groupe méthylénique soit activé, on remplace un reste Z présent par de l'hydrogène et/ou on transforme dans un ordre quelconque les restes R1,

   R ou Z présents, transformables en groupes méthoxy et en groupe carboxylique, en de tels groupes. EMI7.6 b) On prépare l'acide fi-phényl-Y-(2,4-diméthoxybenzoyl)-butyri- que.

   2) A titre de produits industriels nouveaux: c) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini sous 1). d) Les acides Y-acyl-butyriques de formule: EMI7.7 dans laquelle Ph représente un reste phényle, ainsi que leurs sels. EMI7.8 e) L'acide phnymY-2,4dimétho benzoyl)-butyrique <Desc/Clms Page number 8> et ses sels.