BE638971A - - Google Patents

Description

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  Nouveaux   compose   hétérocyliques. 



   Le   présent   certificat d'addition a pouf objet de   nou-   veauz   dérivés   du 4-ara-thiaxanthène   ainsi   que les sels   d'addition   que forment ces composés basiques   par   addition avec   des acides.,   
Les   nouveaux   dérivés du   @-ara-thiaxanthène   répondant à la   formule     générale   I 
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 dans laquelle 
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 li3. représente un atome d'hydrogène ou uh groupe "lk;

  y1.tI inférieur, R2 représente un atome d'halogène ou un trbupe .1lQ inférieur* li3 représente un atome d'hydrogène où, âftéoùi à X4, a là 81rti. 
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 fication indiquée ci-dessous, 
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 1\4 et R, représentent chacun ill1 grouïl Ultyi. inférieur, ou Ê5 représente un groupe a1J,. ihtdklëue *t R 4 forme atrtu B3 le groupe éthylène. 



  La présente addition concerné tfg.i.en t iiù proaêd4 do préparation de ces composa procédé selon lequel on talt réagir une 4...e.::a...thiaxanthone répondant à la r,ii!U1.e générait Il 
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 dans laquelle R, et R2 ont les signification* indiquées c:l-4..tu.) avec un composé organo-magn4s1en. répondant' la tOfmU1e éfi"t.a1e 
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 III 
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 dans laquelle R, R4 et R ont le! dgn1ttcI.tloni indiqué* a plat haut, et Hal représente le chlore, le brcl!t1e du l'f.bdè, on h)'dro1)'at. le produit réactionnel de manière à obtenir le dérivé du 4*-àk M. t."l1lt.1W\thydrol répondant à la formule générale IV 
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 puis on trD1tCt ce dernier par des agents déshydratants, on transfor- ma ventue;L3.eI!1r:

  nt le composé obtenu, qui répond l la formule gdnd- riae Ij, en l'un dO ses sels d'addition avec un acide et on sépare oo 8G:L  s'il y a lieu, en ses formes stéréo-isomères  fOI).:c' ;,4aliter le présent procédé on opère par exemple comme décrit cimdevgous 41to copeaux de magnésium recouverte de tétrahydro- tu X1anne ou dlithge dléthyliquo on ajoute une Solution d'un composé halo à substituant basique dans le tétrahydrofuranne ou l'éther d1thyque. 



  CI)"tQrm&l1et z l'invention on peut utiliser,, conae com- pose halgén11qUo à substituant basique, des halocénures de par exemple le chlorure de d1:J1ôthylu1novro- P11', le qh:(,%'Ure de (ijét.t1ylam1noprop,yle ou le bromure de d1tCt.':1)'1.. ludno4rtproPf:ltt, des par exemple la jL*iaéthylr4. iaro*pipéri<iine, la 1...éthyl..-4...chloro-p1p6r1d1no, la l-.;lsoprQpyî,. - ?hloro-pipéridine ou la l"!a<!ttl'-4-broBO"pipcridine. 



  Iii, formation du opopood de Grijmyd est stimulée de pré- fé:fenoe par IIdc1t10n d'une petite quantité de bromure d'6U1Ylnajl de broaura dk6QV1,e ou d'1odul"Q de mdthyle et d'un. trace d'iode. Pour ? conpléter la réaction on chauffe éventuellement le mélange réao- tionnel à roJ'l\1X. 



  M lieu des copeaux de magnésium on peut aussi utiliser ' un alliage ivr9"majEn8iUM (selon 01lman). 



  A la solution (le Ur1tnard ainsi préparée ân ajoute enl1te" à Oàm'30'OÇt une "I1ata..th1ADJ\thone répondant à la formule 110 par exemple la 7-chioro-4-aza UilaxanUionep la 7-#th.Y1-4..azD" . thiaxanthpnc ou la ,..néthyl-7-chloro-4..aaa-thiaxanthone, après quoi ' il est bon dt061ter le mélange pendant encore quelque temps à la température l mb1an te, 1!.nu4tu on hydrolyse le mélange rdaetionnel à froid avec une solution aqueuse de chlorure d'aoaoniuat et on l'extrait avec un 
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 solvant organique non miscible à l'eau, de préférence avec du chlo. 

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 rure de méthylène, de l'éther diéthylique ou du benzine, Le 4 -axa- thiaxanthydrol obtenu comme produit intermédiaire est purifié par cristallisation et, si on le désire, il est transformé en sels appropriés avec des acides minéraux ou organiques.

   Mais on peut aussi soumettre directement à la réaction suivante ce 4-aza-thia- xanthydrol. 



   La réaction d'enlèvement d'eau peut être effectuée par exemple par chauffage avec des acides très concentrés, par exemple avec de l'acide sulfurique à 80% ou avec un mélange d'acide acétique glacial et d'acide chlorhydrique concentré. Mais elle se fait aussi très bien avec d'autres agents, par exemple avec   l'oxy-   chlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou l'anhydride   acéti-   que. Le produit final est isolé et purifié par des méthodes connues ; si on le désire on le transforme en sols d'addition d'acides et on sépare éventuellement ceux-ci en leurs formes   stéréo-isomères*   
Les nouveaux 4-aza-thiaxanthènes sont pour   la   plupart cristallisés à la température ambiante.

   Il   s'agit   de composés basi- ques qui, avec des acides minéraux ou organiques, forment des sels stables et cristallisés à la température ambiante, sels que   l'on   peut, si on le désire, séparer en leurs formes stéréo-isomères. Ces sels sont par   exemple formés   avec des acides minéraux, comme   l'aci-   de chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique, ou avec des acides organiques, comme l'acide acétique, l'acide malique, l'acide   fumarique,   l'acide   maléique,   l'acide tartrique et l'acide naphtalène-1. 5-disulfonique. 



   Lee nouveaux 4-aza-thiaxanthènes, du fait de leurs excel- lentes propriétés   pharmaco-dynamiques,   doivent trouver des appli- cations comme médicaments. Ils exercent en effet une remarquable action anti-histaminique et anti-sérotoninique. Ils ont en outre une forte action neuroleptique qui se traduit par exemple par un antagonisme à l'adrénaline et par une   potentiallsation   des narcoses. 



  Les nouveaux composés peuvent donc être utilisés comme anti- histaminiques, antagonistes de la   sérotonino,   anti-asthmatiques, mais également,comme neuroleptiques ou   anti-dépresseurs*   

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 1s outre, ils peuvent servir de produits Interaddiairen pour la préparation de Médicaments. loos 4-aza'-thlaxanthones de formule II, utilisées C014':10 corps de départ, sont dos composes nouveaux  Lorsque Rl représente l'hydrogène, on les prépare en condensant l'acide 2*chloro-nicotlnl- que avec un   thio-phénol   portant en position para un halogène ou   @@   
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 groupe alkyle inférieur, condensation qui donne naissances une carbaY-2,plny.itt:

  laspyri,d,11e1 puis on cyolise cette dernière en la chauffant i4vec de l'acide polyphdephazfque pour obtenir le dérivé correspondant de la 4-a...thiax6l.rlthon.. 



   Pour préparer les corps de départ répondant à la formule II dans laquelle R1 représente un groupe   alkyle   inférieur, il est 
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 avantageux de condenser à température élevée une haltigna3- cyano-pyridino portant un groupe alkyle inférieur en position 6, f;.;.r exemple la 2-chloro-.3rcyana...m;thrl.Pyxidirtr avec un thio-phenol' - te alcalin portant en position para un halogène ou un groupe alkyiu inférieur, d'hydrolyser la 3..cyano..2-phdnt1J..tb1o"'P1r1dine obtenue pour la transformer en dérive 3.carbo11qu.) puis de cycliser ce dernier, come 1rd1quÓ ci-dessus, à l'aide diacide polypho89nor1quc. 



   Les   exemples   suivants illustrent le présent certificat d'addition sans aicunement en limiter la portée. Les températures y sont données non corrigées. 



  EXEMPLE 1,- 
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 a) 7 ...chloro-9-L-l . "-mdthyZ-p,pr3dyl(,f)4thianthydro.. 



  On recouvre par 10 ml de tétrahydroturanne 2,43 C de tournures de magnésium activées par de l'iode et   on   ajoute 0,3 m1 de bromure d'éthylène, ce qui fait démarrer la réaction. On ajoute   enisuite   goutte à   .goutte   une solution de 14,7 g   (0,11     mole)   de 1- 
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 mÓ'rl-4..chloro-j)1JIfSr1d1ne dans 25 III de t6traaydrat'ro,nre absolu, à une vitesse telle que le mélange reaotionnel soit constata en t en        ébullition.   Après   q@oi   on chauffe pendant encore a à 2 heures 
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 Jusqu'à ce que la majeure partie du un,.il1# soit passée en solu- tison, on refroidit et on ajoute par portions, lk 2045'OC# ;

  1.2,4 C 

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 (OP05 mole) de 7"chloro-'4-asa*'thiej6anthone< Apràs avoiy agite pendant 20 minutes à la température ambiante ori verse le mélange rÓbctionnel sur 00 ml d'une solution à 10 de chlorure d'étt1W1On:f.um et on l'extrait avec du chlorure du méthylène* Aprôs séchage sur sulfate de magnésium et dvaporation du soldant on reuristailloo le résidu dans l'acétone* Le corps obtenu tohd à 22$26*C. b) 7-chlo9-Zri*yl-PlPdylidr)e(*)J4.-Rathiajntthnet On chauffe à 140 C pendant gd minutes 10 g de 1"oa1'O. 



  9-L-l''''aHSthYJ.'''P1pGri1..(4')..] ";''''D.U..th1àxahthyi1t'ol avec un mélange de 25 ml d'eau et 75 ml décide bûlPuti4ue on<:enti'* Puis n 'verso le tout sur 500 ml d'eau glacée, on rend lâ Solution alOtûlnt fJ.'fG<2 une lessive de itoude caustique à $0,. et on l'extrait avec du thlorii. re de méthylène. Après séchage sur carbonate de potassium et évapo- ration du solvant on recristallise le kdgidu dans l'acétone  te point de fusion est de 150-152 C. 



  La 1..chloro-4.aza...th1lln11thoru! utilisée doêue corps de départ se prépare de la manière suivante t On chauffe à 170 C pendant 3 heures 18 g (0,' ijm>14 > d'acide 201>chloro...nlootlnlque et 145 g (1 multi) de pohIoroM.tHio'* phénol. Puis on refroidit et on délaie ie produit r'êot1dfihel  riiito tallisé avec 500 ml d'dther et 1000 nil d'une solution sâtur.. d*hydr0g<!no"carbonate de sodium jStua et <jto  tout soit p&815' eh solution* On sépare ensuite la Couche ethereo et en l'extrait enco- re une fois avec une solution <thidfug.n(')"'c 1XbÓrtati\! dtt godiulè à solution aqueuse.. obtenue en mélangeant les itxtraits aqueux, est 
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 portée à pH 5 avec de l'acide acétique.

   La substance qui . précis 
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 pité, cest-â.d1re là 2-p-ch1otdphên1*th1.èar.PYt1d1n', éj séparée par fIl tra t1on, séchéè et récr.1ejta11Ja&é dans le aethanolt Son point de fusion est de <216-'2i7"C<f On chauffe 35 g de 2-p- chlôrophényi*-thio 3til'<MUfboilyik pyridine avec 350 g d'acide PQ1ypl1()SPh1\\ pendant 1 hèrdré à 1500C. puis pendant 2 heures à 1800* Apre* j'erro1diUe#'mt à tihYi.. ron IOOOC on verse le mélange reactionheit sous bonne agitation 

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 dorp 1,50q d'eau  La  substance qui a précipité est apparia par flltratlon, puis agitée pendant 10 minutes avec 200 tal d'une lessi- 
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 ve de soude caustique 10, sdpare & nouveau pgr filtration bien lavée, a 3,'eau, aé<5b|ée et reqrietallisée dans l'acide poétique gla- cier.

   L4 7-K&3,oro ±-aea*tM&xanthone fond à ,14-'. bzz a) 7brazq.,,'',uthyl-pip,Pxidyl4')".axthaxtt..ydra7. 



  Ce corpo$4 se prépare par le mode opératoire décrit à J,* ' 4)# c*tLsr* que l'on commence par faire la ranaiA do lit ,W y,4alx,ozo.p,px.cinai qu'on fait réagir  se demiar avço la 7 brQojo*A  *aftihiaxin1iîone et qu'on hydrolyse le composé obtenu.. Ce Gh,tt,ydrol,, reoristallisd dans ledthanolj, fOtftd 2?737ttC (avec ddcoaposition)* b) 7 'o -.-mixylppdridylidnei4',-ttirarthéne. 



  Lm préparation de ce corps se fait par déshydratation du ,ayd., a,amua comme décrit à l'exemple 1, b). Jiterle.. t 3,Xisé 4" Ifc4tone., o tïiiajuinthbne fond à 166wl66*C# Le corps 4e départ utillade c'eat-dire la 7-broao-A- ,ggit,*tha=thpile ristaH.iso dama l'lucide acétique glacial, elle tortd 4 190"193"C)e se prépare de lu même façon que le carp  de départ utilisé à l'exemple If o'est-,-dire qu'on condense l'acide '¯ aveu le ,p.bromo ttio.rhâno. et qu'on cyclise avec l'acide ijolyphospho Pique la 2p-'bro;aophdnylthio-3'-oayboxy- pyridine obtenue (point, dp fusion t 220-221*C après cristallisa- tic'n dans le t7l' $.#iS, va) 7-athyll'dlpipridyl-(4')-Mthix<tnthydrol. 



  Ce cotaposd se propage par le mode opératoire décrit à 1114x"gle le a,)e $ a'as-...dà.e par réaction de Grgn4rd  effectuée sur la -méhy-4",çhlç>ro-ppérldïnee réaction avec la 7- éthyl-4- puis hydrolyse. Point de fusion t .8.86 C a9istu.,att dans! thMiol). b) i4c5tt,y.g","'.'',.tt,-p,pdxr.dylidrrs-4',",'""n-ianthne. 



  Ce corps se prépare par déshydration du t,,cacantilY 

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 dol, effectuée comme décrit à l'exemple 1, b). Cristallisé dans l'hexane, ce thiaxanthène fond à 130-132 C. 



  Le corps de départ utilisé, c'est-à-dire la 7th11-4- asa-thiaxanthone (point de fusion s ZS,-15I+'C après cristallisation dans l'acétone), ce prépare de la même façon que la 7,-chlarak- Qza-th1(l::thone décrite à l'exemple 1; autrement dit, on condense l'aoido 2¯ehloro<-nicotlnique avec le p-mèthyl-thio-phénol et on cyclisc avec l'acide polyphosphorique la 2'-pnethyl-ph@nyl'.thio-'3- carbo#y.pyrid1ne obtenue (point de fusion t 217-218 0 tprèf or1.ta1- 11 cation, dans l'Óthanol. r:.\r.cl." ,.' '.,. a) 3.$thyl-7hlorow.fm$thyl-ppéridyl4)".%suh.rW' drol. 
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  Ce composé se prépare par le mode opératoire décrit à 
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 l'exemple lu a), c'est-à-dire par réaction de Grognard effectuée sur la ,Kt$tkay7,-,ch,oxo-p3p$xid,ns' réaction avec la 3-mi$thyl-7  chloro-4-aza..th1axanthone, puis hydrolyse. Cristallisé dans l'acé- tone, ce th.1aunthydrol fond à 208¯210 C. b) 3.a6t,'hy,.7-chlor-,l'éthyl-pipdrldy.,dne-(4')J%ath11)xl1n thène. 
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  La préparation de ce corps se fait par déshydratation du 
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 3n$thy,-?.ch,arc-9..,"l'.nbthylpip&ridy,- '"-4-r-th.axanthy.. 
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 drol, selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1, b). Cristallisé 
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 dans l'ecétone, ce thiaxanthène fond à Z55-z5c. 



  Le corps de départ utilisé, c'est-à-dire le 3-.nr6thyl-7- chloro-4-a.-4a-thiaxgnthéne, se prépare de la manière suivante : On chauffe à reflux pendant 20 heures z de 2"'chloro- 3.cya3na-b..radthy.MpYridine, 23 g de p-chloro-thiaph$nolats de sodium et 160 ml de dipxanne absolu. Le sel qui a précipité est ensuite séparé par t11trat1on et la solution dans du dioxanne est évaporée sous une pression de 15 nia de mercure. La solution du résidu dans 
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 du chlorure de méthylène est ensuite extraite avec de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée.

   Après quoi le résidu, 
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 c'est-à-dire la 2-p-chloro-phényl-thio-3-cyano-6-méthyl- 

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 pyridine, est   recristallisé   dans   l'acétone*   Bon point de fusion est de 135-136 C 
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 On chauffe à 140*C pendant 16 heures 28 g du sulfure obtenu avec un   mélange   de   125   ml d'eau et   125     ml   d'acide sulfurique concentré. On verse la solution réactionnelle dans 1500   ml   d'eau, on sépare par filtration la substance qui a précipité et on la dis- sout, en chauffât, dans une solution à 5% de soude caustique.   On   filtre ensuite la solution et on porte   son     pH à 5   avec de l'acide acétique.

   La   substance   qui a précipité   est à   nouveau séparée par 
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 filtration et 1'(5c.11é.. La 2.-S.ch7.ora-phny7.-tYio-3-aarboxy- mêtbyl-pyrldine fond à 212-213 C. 



  La cyclisation ultérieure, qui conduit à la 3 séthyl-7- chlc,ro-4...aza-th1axan, thone ce fait avec l'acide pü3yphcraphoriqus Comc.e décrit à l'exeaple 1. Cristallisée dans l'acide acétique g1t- cial, elle   fond à   235-236 C   EXEMPLE;,5.-   
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 a) ?'.,aro-9M(:3'diaithyZamino-propy,)t.,atà;ia5kanthydra. 



  Ce composé se prépare par le mode opératoire décrit à l'exetaple lu a) on effectue une fraction de Grognard sur le chlo- l'Ur.1 de 3-dimdtty.asminopropyle on fait réagit avec la 7-chloro-4- .azaol,th:Laxanthon4', puis on hydrolyse* aeor1.talU".s.. due l'acétate deêthyles ce th1axanthldrol fond a 1"W'i. b) 'wah.oro-9(:'d.méthylamina-propylidnsj.iraaa-thiasthano On chauffe à reflux pendant 1 heure 12 g de 7 -ohloro-9- (3'-dinKSthylaaino-propyl)-4-aM-thiaxanthydrol avec usa ml d'acide acétique glacial et 48 ml d'acide chlorhydrique concentré, On   évapo-   
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 re ensuite le r:

  14lange réactionnel nous une pression de 15 on de mer- cure, on extrait le résidu avec une lessive diluée de soude   caustl-   que et avec du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique sur carbonate de potassium et on l'évaporé.   On   dissout la base hui-   leuae   restante   (9,1   g) dans 20 ml   d'éthanol   et on ajoute à la solu- tion la quantité d'acide fumarique théoriquement nécessaire pour 
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 t01'l%er le fuaarute neutre. La solution, obtenue par doux chauffage, est refroidie et est additionnée d'éther : le mélange des fumarates 

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 190môrea cio et trans cristallise.

   Le fuaarate neutre de l'iioolfcf* Ap présent en plus grande quantité, est obtenu à l'état Jrtlr apri, deux recristallisations dans le mêthartol- Le sel neutre Jîond à 179-1S1oC (avec décomposition) 7'yl-(3'-dlmtylMino-ppyl)Mthi)MHth<!rol< On prépare ce composa p<n* 1  atddc <&pratow d4c1t . l'exemple 1 a), en effectuant une réactidn 041 Gr1g:tun'd uni1 le chlo. rure de 3-diaéthylaaino-propyle, ta taisant réagir *vie la 7<*atéth3L** puis en hydrolysant  Cri.tU11.' dadi l'ao'tc1ri., ce thiaxsnthydrol fond à 172*174*0* b) 7.mét.11-9-(3'-d1m6thYlnm1no...rop111dèn')aZ.th1&tnèh. 



  La déshydra tion du thiaxan thyC11'01 ab fait Ct)1Ar18 décrit à l'exemple S a). La base huileuse obtenue est transforme en jhm<t<' rate acide dans un mélange d'éthanol et 4"the". lé t11tSllma. de. fumrat<23 1soaàres cis et trans cristalline. Le fuma rate acide de 1"1tc::àrc A est obtenu à l'état pur après trait reo:r1.ta:Lliaationii dons le mét. 101. Le sol acide fond à :L9'-161 0 (atëc déctdf11pol1 U()'. : R U E. 



  La présente addition comprend notuâent i lo- à titre de produite industriels nouveaux, le# défi* ' ?ds ôu 4u..tb18XDnthèn. répondant à 3.. fortttule gdndt4LIto t 
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 dans laquelle 

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 E repr4$$\. un atome d'hydrogène ou un group* alkyle inrê.   rieur,   P2 représente   un atome   d'halogène ou un groupe   alkyle     inférieur,   
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 ÏL représente atome d'hydrogène ou, associé à-n4j, a la signification indiquée c1-des:soul, Jl4 et e5 ï epréscnt#i|t chacun. un groupe alele inférieur, ou 15 repl'ésente un groupe 4llqle inférieur et RI. forme, avec R3' le   groupe   éthylène,   .foins:!.   que les sels que forment ces composés par addition avec des    @cides.   



     ?,- Un   procédé de   préparation   des nouveaux   dérivés   du 
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 4...aa,...th;t.aal1 ène ".pÓcj.ré8 sous p procédé selon lequel on fait r4o,p.T ue répondant h le formule générale II 
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   clans     laquelle   R1 et R2 ont les significations indiquées sous 1,   avec '   
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 un composé rapondignt à la formule générale 111 
 EMI11.6 
   clan:!   laquelle R3' R4 et R5 ont les significations indiquées sous   1,     @   
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 tit gal Jl'ep1l!iSnte J, chlore, le brome ou 1.,tde, on hydrolyse le produit p&s$1$onnç;

  )l pour le transformer en un -4-aw thiaxanthydrol répondant à ilft formula générale IV 

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 on traite ensuite ce dernier par des Agents déshydratants, si on le désire on transforme le composé obtenu de formule I en   l'un   de ses sels d'addition avec un Acide et on sépare éventuellement ce sel en 
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 ses formez Gtéréo18omêres. 



     3   Procédé   et produits comme ci-dessus   décrit -avec   référence aux exemples cités.