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L'invention a trait à des thiohd.antones dialiphatiques en po- sition 5p5 et à un procédé pour leur préparation.
Bien que soient connus des procédés pour la préparation de thio-
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hydantoynes dialiphatiques en position 595 (voir Carrington9 Jocosop po 681 (1947)1 il a été actuellement établie que par le procédé mis en oeuvre sui- vant l'invention des dithiohydantoines de ce genre peuvent être préparées avec des rendements dépassant de beaucoup ceux obtenus avec les procédés antérieurs, et que les nouveaux composés obtenus par ce procédé présentaient une utilité exceptionnelle comme calmants pour le système nerveux central (ou des Intermédiaires de ces calmants)., comme catalyseurs pour la vulcanisa- tion du caoutchouc et/ou comme intermédiaires de résine (par exemple pour des résines formées par réaction avec la formaldéhyde).
Les nouveaux composés suivant l'invention présentent la formule générale
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dans laquelle R désigne un radical éthyle ou allyle; R' désigne un radical
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ïsoatnyle ou 1-méthylbutyle; Y désigne un atome de 0 ou Sep ou un radical NH ou N-(alcoyle Inférieur); et X désigne un atome de 0 ou S; X et Y étant choisis de façon qu'au moins l'un d'eux représente un atome de S.
Les pro-
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duits préférés sont les dithlohydantolnesp particulièrement la 5-étbyl-5-iso- amyl-zD4 dïthïohydantoineo Le procédé suivant l'Invention s'applique largement à la prépa- ration de thlohydantolnes dialiphatiques en position 5,5 (y compris les nou- veaux composés énumérés ci-dessus) qui sont représentées par la formule générale
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dans laquelle X et Y ont chacun la même signification que celle indiquée ci-dessus et R" est un élément du groupe comprenant les radicaux alcoyle et alcényle. Les procédés préférés sont ceux aboutissant à des produits dans
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lesquels le terme "alcoyle" représente un radical alcoyle inférieur et Rif représente un radical alcoyle inférieur ou alcényle inférieur.
Ainsi sui-
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vant le mode de mise en oeuvre préférée R" et itl'alcoylelt peuvent représen- ter chacun entre autres : un radical méthyle, éthyle propylea 1-méthylpro- pyle butyle isoanylep 1-méthylbutyle et hexyl9 et Ruz peut également repré- senter un radical allyle et un radical 1-méthyl-1-butényle.
La préparation des dithiohydantoines consiste de préférence va faire réagir simultanément une cétone aliphatique,\! R-CO-(alcayl)9 dans laquelle R" est un élément du groupe comprenant les radicaux alcoyle et alcényle de Il'acide cyanhydrique., du disulfure de carbone et de l'ammoniac dans un solvant organique inerte,\} dans des conditions sensiblement anhydres
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et à récupérer du mélange de réaction la dithiohydantoIne résultante.
Cependant, la--cétone aliphatique, l'acide cyanhydrique et l'ammoniac, peuvent d'abord être autorisés à réagir simultanément; l'aminonitrile ré- sultant est récupéré du mélange de réaction et le produit est ensuite trai-
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té avec le disulfure de carbone pour obtenir la dïthlohydantolne. Les conditions de mise en oeuvre du procédé -peuvent varier dans le choix du réactif cétonique et dans les conditions de la réaction comme décrit ci- après.
Ainsi la cétone aliphatique utilisable, choisie sur la base des substituants désirés dans le produit final, comprend entre autres :l'acé-
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tone, la méthylêthylcêtone, la diéthy1cétone" 1-'éthyl-butylcétane, l'allyl- Isoamylcétone, l'éthy1-heptylcétone" la méthyl-octy1cétone" l.'éthy1-octy1cé- tore, la di-n-octy1cétone" l'éthyl-1-méthylbutylcétone, l'allyl-1-méthyl- butylcétone et (spécialement) l'éthy1-isoamylcétonej et, bien que l'acide cyanhydrique sous forme gazeuse puisse être utilisée le réactif liquéfié est préféré. Le solvant organique inerte utilisé dans cette réaction peut être un éther (par exemple l'éther dibutylïque., l'éther diéthylique ou le dioxane), le benzène, le toluène ou un alcool (par exemple l'éthylène-gly- col, le méthanol et spécialement l'éthanol).
Bien qu'il soit préféré d'u- tiliser des quantités équivalentes de réactifs, les proportions des réactifs peuvent varier pour des raisons d'opportunité, etc...
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La dïthlohydantoïne, préparée comme décrit ci-dessus, peut être transformée en une imine, qui peut être ensuite hydrolysée dans un milieu acide à une température élevée pour former une 2-monothiohydantoine.
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Lors de la formation de l'imine intermédiaire pour la 2-monothlohydantolne la réaction est mise en oeuvre dans un système fermé à une température élevée, de préférence à environ 100 à 150 C. (spécialement à environ 120 C.)
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avec un composé de formule générale Ru" NIL, dans laquelle R"' désigne un . atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ( par exemple un radical méthyle,éthyle, isopropyle, butyle, etc..).
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La 4-monothiohydantoine peut être obtenue en hydrolysant la dithiohydantolne dans un milieu acide à une température élevée. Suivant une variante, la 4"Bionothiohydantoine peut être obtenue en faisant réagir la dithiohydantolne avec un halogénure d'alcoyle (de préférence d'un alcoyle inférieur) pour former un composé d'addition qui peut être ensuite (1) soit hydrolysé dans un milieu acide à une température élevée, (2) soit traité avec un alcali modéré, tel que le bicarbonate de sodium, puis hydrolysé dans un milieu acide à une température élevée.
Les exemples suivants sont destinés à illustrer, sans être en rien limitatifs, l'invention.
EXEMPLE 1
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±réparation de ' a. -d'métj,,-2L d'thtohvdantotna ..
A un mélange de 29 g. d'acétone et de 140 ml. d'éthanol à 95% re- froïdi dans un bain de glace sèche, on ajoute 19 ml. de HCN liquide, 38 g. de disulfure de carbone et 0,5 mol. de NH dans du méthanol. On permet à
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ce mélange de s'échauffer progreSsivement3à la température ambiante, puis de se reposer pendant une nuit. Les solvants sont éliminés par distillation à la vapeur et le produit est séparé sous forme d'une huile qui cristallise en se refroidissant pour donner environ 70 g. d'un produit brut, point de
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fusion .lEl i46 C. Ce produit est recristalllsé dans 700 ml. d'eau pour don- ner environ 44,0 g. de 5,5-diméthyl-2,4-dithiohydantotne, point de fusion 147-148 C. (point de fusion indiqué dans la littérature : 144 G . ) .
ESMENL2, Préparation de -éth'(-h,v-t-2.L..-dithiojvdAntwne.
A une solution de 36 g. de méthyl-éthylcétone dans 100 ml. d'étha- nol à 95% refroidie dans un bain de glace sèche, on ajoute 19 ml. de HCN li- quide, 38 g. de disulfure de carbone et 0,5 mol, de NH3 dans du méthanol.
On permet à ce mélange de s'échauffer progressivement à la température ambi- ante et de se reposer pendant une nuit. Les solvants sont éliminés par dis-
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filiation à la vapeur et le produit est séparé sous forme d'une huile qui cristallise en refroidissant pour donner environ 57 go du produit brut.
Celui-ci est recristallisé dans 850 m1. de méthanol aqueux à 25 % pour
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donner environ 46 go de 5-éthyl-5-méthyl-2,,4-dîthlohydantolne,, point de fusion 146-147 C.(point de fusion indiqué dans la littérature : 1470 C.).
EXEMPT '}
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Prévaratlon dé 5-diéthvi-Ydan ..o; ne
A une solution de 43 g. de 3-pentanone dans 100 ml. d'alcool à 95% refroidie dans un bain de glace sèche.9 on ajoute 19 mlo de HCN li-
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quide et 095 molo de NH dans du méthanol. On. permet à ce mélange de s'é- chauffer progressivement jusqu'à 0 C., puis on le laisse dans un bain de glace pendant plusieurs heures. Après avoir ajouté 38 gode disulfure de carbone;, le mélange s'échauffe progressivement jusqu'à la température am- biantep puis on le laisse reposer pendant une nuit. Les solvants sont éli- minés par distillation à la vapeur et le produit se sépare sous forme d'une huile qui cristallise en se refroidissant pour donner environ 45 g. du pro- duit brut.
Ce produit est recristallisé dans 400 m1. de méthanol aqueux à 50 %, puis est décoloré avec un' charbon décolorant tel que le Darco. Le produit est ensuite recristallisé dans 250 m1. de benzène pour donner 34 g.
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de 5p5-dléthyl-2p4-dithiohydantotnep point de fusion 154-156 C. (point de fusion indiqué dans la littérature : 1550 C o )
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¯ , r T PrWl9 -tQy1-iao1-2hL,.-âthiohvdanto!n A une solution de 86 go deéthyl-isoamylcétone dans 200 ml. d' éthanol à 95% refroidie dans un bain de glace sèche on ajoute 26 mal. de HON liquide et 0j)67 mol. de NHg dans du méthanol. On laisse ce mélange s' échauffer jusqu'à 0 C., puis on le laisse dans un bain de glace pendant plusieurs heures.
Après addition de 51,2 g. de disulfure de carbonele mélange s'échauffe progressivement jusqu'à la température ambiante,9 puis on le laisse se reposer pendant une nuit. Les solvants sont éliminés par dis- tillation à la vapeurle produit se déparant sous forme d'une huile.
L'huile est dissoute dans de l'éthanol à 95%, un charbon déco- lorant (par exemple le Darco) est ajoutée le mélange est soumis au reflux.\) puis est filtré à chaud et le filtrat est concentré sur un bain de vapeur.
L'huile résiduelle est alors traitée avec de l'eau pour donner 64 g. du
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produite point de fusion 80-850C. Ce produit est reeristallisé dans l'hep- tane pour donner environ 50 go de 5-éthyl-5-isoamyl-2p4-dithiohydantotrnp point de fusion 98-IOOOC.
Analyse calculé pour C10HsN2S2: Gp 52p 14; Hp 79 87; N9 12p 17. trouvé : 0,9 529 15; H.9 7p 69 Ne 129 la EXEMPLE 5 Ensuivant le processus de l'exemple 4 à l'exception du fait qu'
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une quantité équivalente d'al1y1-isoamy1cétone r qui peut être préparée par réaction de Grignard (par exemple par réaction de bromure de iso-amyl- magnésium avec du cyanure d'allyle) ou par d'autres procédés connus ]
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est substituée à l'éthyl-isoamyleétone de l'exemple 4p on obtient la 5-allyl- 5-isoam.yl-29/ dithïohgdantoine.
EXEMPLE 6 En suivant le processus de l'exemple 4 à l'exception du fait que
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de la éthyl-1-méthylbutyloétone e qui peut être préparée par réaction de Grignard (par exemple par réaction de bromure de 1-méthylbutylmagnésitxm avec du propionitrile) ou par d'autres procédés connus z est substituée â.
1-'éthyl-Isoamylcétone de l'exemple L,.9 on obtient la 5-éthyl-5-(i-méthyl-bu- tyl)-2p4-dithiohydantoineo
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EXEMPLE 7 En suivant le processus de l'exemple 4 à l'exception du fait
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que de 1'aIyL-i-mëthy.-butylcétone ±préparée par réaction de Grignard (par exemple par réaction de bromure de 1-méthyl-butyl-magnésium avec du cyanure d'allyle) ou par d'autres procédés connus z est substituée l'é- thyl-isoamyloétone de l'exemple 4, on obtient la 5-allyl-5-(l-méthyl-bu- tyl)-2,4-dithiohydantoine.
RX1i:MPLE 6 Préparation de l1-éthyl-l}-iomn'V1-2-monothiohvdantoïnA. ai -4thyl-¯L-Imîno-5-isoamyl-2-monoth-lohydanto-Tne.
Une solution de 20 g. de 5-ethyl-5-isoamyl-2,4-dithiohydantolne dans 200 ml. d'ammoniaque aqueuse concentrée dans un tube scellé est chauf- fée pendant 4 heures à 120 C. Le mélange de la réaction est alors filtré pour obtenir environ 18,5 g. du produit cristallisé, point de fusion 282- 283 C. (déc.). En soumettant au reflux 8,5 g. de ce produit pendant une heure avec 400 ml. d'éthanol aqueux à 50 %, en refroidissant, puis en fil-
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trant, on obtient environ 7 g. de 5-éthyl-±-bnino-5-isoemyl-2-monothiohydan- tone purifiée, point de fusion 286-287 C. (déc.).
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Analyse : calculé pour GOIigN3S: N, 19, 20 ; S, 15, 03. trouvé : N; 19, 72; S, 15x 36.
'bl 5-éth lv- monotjQ3rag.g.. ûne solution de 10 g. de 5-ëthyl-4-:Imïno-5-ïsoamyl-2-tuohydan- tolne dans 100 ml. d'acide chlorhydrique à 10 % est soumise au reflux pen- dant 2 heures, puis est laissée refroidir. L'huile qui se sépare au bout d'une heure de reflux se solidifie en refroidissant. Le produit solide est recristallisé dans 200 ml. d'éthanol aqueux à 25 %, puis dans 60 ml. d'étha- nol aqueux à 50 % pour donner environ 5 g. de 5-éthyl-5-isoamyl-2-monothio- hydantolne, point de fusion 124-126 C.
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Analyse : calculé pour C10HsN20S : C,56xO4; Hs4,16; Htl3j08. trouvé : 0, 55, 97; He 8, 22; N, .3, 18.
EXEMPLE 9 En suivant le processus de l'exemple 8 à l'exception du fait que
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la 5-alîyl-5-looamyl-2,4-dithiohydantoine est substituée à la 5-éthyl-5-iso- amyl-2,4-dithlohydantoine de l'exemple 8, on obtient la 5-allyl-5-iooemyl- 2-monothïohydantolne.
EXEMPLE 10 En suivant le processus de l'exemple 8 à l'exception du fait que
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la 5-éthyl-5-(1-méthyl-butyl)-2,4-dithiohydantoine est substituée à la 5- éthyl-5-isoaioyl-2,4-dithiohydantolne de l'exemple 8, on obtient la 5-éthyl- 5-(1-méthyl buty:C)-2-monothïohydantoine.
EXEMPLE 11 En suivant le processus de l'exemple 8 à l'exception du fait que
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la 5-allyl-5-(1-méthyl-butyl)-2,4-dithiohydantoine est substituée à la 5- éthyl-5-isoamyï-2sl-dïthïohydantoine de l'exemple 8, on obtient la 5-allyl- 5-(i-méthyl-butyl}-2-monothiohydantoine.
EXEMPLE 12 Prépânation de tv-5- 'o m ono .hïvd Une solution de 23 g. de >éthyl-5-isoamyl-2,4-dithiohydantoine dans 200 ml. d'éther diéthylique est ajoutée à 14,2 g. d'iodure méthylique et le mélange est maintenu à la température ambiante pendant deux jours pour
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obtenir environ 35 g. de 2-méthiodure de 5-éthyl-5-isoanyl-2,4-dithiohyda+ toïne par évaporation du solvant.
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Le 2-méthlodure de 5-éthy.-5-isoamyl-2$l dïthïohydantoine dans 200 mlo d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium est agite à la température ambiante pour donner environ 20 gode 5-éthyl-5-isoamyl-S - méthyl-2$)4-di thiohydantoIne Le composé S2 est ensuite soumis au reflux avec 200 mie d'acide chlorhydrique aqueux à 10 % pendant 4 heures pour four- nar environ 15 gode 5-éthyl-5-isoemyl-4-monothiohydantotneo (En soumettant au reflux le 2-méthiodure de 5-éth,yl-5-isoam.y.-291 dithiohydantoine avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 10% on obtient également la 5-éthyl-5- lsoamyl-4-monothlohydantoTne).
Suivant une variante le composé de 5-éthyl-5-Isoamyl-4-monothio- hydantoine est obtenu directement en chauffant la 5-éthyl-5-isoamyl-2,4- di thiohydantoine avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 10% dans un tube scellé à 120-125 C.pendant 4 heures.
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Une comparaison des rendements des 2.4-dîthlohvdantolnes diali.- phatiques en position 595 représentatives obtenues en utilisant un procédé antérieur r Carringtonp J oC oS 0 p. 681 (1947) Je et par le procédé perfec- tionné mis enoeuvre suivant l'invention est Indiquée ci-après : -Rendement pour cent
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(alcoyle) (alcoyle) 'c C Rn
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<tb> HN <SEP> NH <SEP> : <SEP> Procédé <SEP> suivant <SEP> Procédé <SEP> suivant
<tb> : <SEP> Carrington <SEP> : <SEP> l'invention
<tb>
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Y S -------";I --------------""-¯'V"III'¯-- - ---- ...,.
T T ---------- Radical 5J15-d1méthyle: 27 : 65
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<tb>
<tb>
<tb> Radical <SEP> 5-éthyl-5-méthyle: <SEP> 15 <SEP> 53
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
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Radical 5p 5-diéthyle 10 : 36
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<tb>
<tb>
<tb> Radical <SEP> 5-éthyl-5-
<tb>
<tb>
<tb> isoamyle <SEP> !lE <SEP> 50
<tb>
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-----------------.--------------o1----------- ----'--------------¯.18¯---------¯..¯'" .......------ --
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aï Non préparé par Carrington3 la préparation effectuée par la demanderesse suivant le procédé de Carrington n'a donné aucun rendement sensible.
L'invention peut être mise en oeuvre avec d'autres variantes sans sortir de son cadre.
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KEYENDmTIPNS
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **. 1.Composé de formule générale :
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dans laquelle R désigne un élément du groupe comprenant les radicaux éthyle
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et allyle, R' désigne un élément du groupe comprenant les radicaux isoamyle et 1-méthyl-butyle, Y désigne un élément du groupe comprenant les atomes de 0 et de S, et les radicaux NH et N-(alcoyle inférieur), et X désigne un élé- ment du groupe comprenant les atomes de 0 et de S, X et Y étant choisis de façon qu'au moins l'un d'entre eux représente un atome de S.
2. Composés suivant la revendication 1, dans lesquels X et Y re- présentent chacun un atome de S.
3. Composés suivant la revendication 1, dans lesquels R représente un atome de 0 et Y représente un atome de S.
4. Composés suivant la revendication 1, dans lesquels X repré- sente un atome de S et Y représente un atome de 0.
5. Procédé consistant à faire réagir simultanément une cétone al- phatique de formule générale (alcoyle)-CO-R", dans laquelle R" est un élément du groupe comprenant les radicaux alcoyle et alcényle, de l'acide cyanhydri- que, du disulfure de carbone et de l'ammoniac dans un solvant organique inerte dans des conditions sensiblement anhydres, et à récupérer du mélange de la réaction la 2,4-dithiohydantoïne résultante.
6. Procédé consistant à faire réagir simultanément une cétone aliphatique de formule générale (alcoyle)-CO-R", dans laquelle R" est un élé- ment du groupe comprenant les radicaux alcoyle et alcényle, de l'acide cyan- hydrique et de l'ammoniac dans un solvant organique Inerte, dans des condi- tions sensiblement anhydres, et à y ajouter du disulfure de carbone sensi- - blement anhydre, puis à récupérer du mélange de la réaction la 2,4-dithio- hydantoine résultante.
7. Procédé consistant à faire réagir simultanément une cétone ali- phatique de formule générale R-CO-R', dans laquelle R désigne un élément du groupe comprenant les radicaux allyle et éthyle, et R' désigne un élément- du groupe comprenant les radicaux isoamyle et 1-méthyl-butyle., de l'acide cyanhydrique, du disulfure de carbone et de l'ammoniac dans un solvant orga- nique inerte, dans des conditions sensiblement anhydres, et à récupérer du produit de la réaction la 2,4-dithiohydantoïne résultante.
8. Procédé consistant à faire réagir simultanément une cétone ali- phatique de formule générale R-GO-R', dans laquelle R désigne un élément du groupe comprenant les radicaux allyle et éthyle et R' désigne un élément du groupe comprenant les radicaux isoamyle et 1-méthyl-butyle, de l'acide cyan- hydrique et de l'ammoniac dans un solvant organique inerte, dans des condi- tions sensiblement anhydres, et à y ajouter du disulfure de carbone sensi- blement anhydre, puis à récupérer du mélange de la réaction la 2,4-dithio- hydantoine résultante.
9. Procédé consistant à faire réagir simultanément une cétone ali- phatique de la formule générale (alcoyle) -CO-R", dans laquelle R" désigne un élément du groupe comprenant les radicaux alcoyle et alcényle, de l'acide cyanhydrique et de l'ammoniac dans un solvant organique inerte, dans des can- ditions sensiblement anhydres, et à récupérer du mélange de la réaction l'aminonitrile résultant.
10. Procédé suivant la revendication 5, dans lequel le solvant organique inerte est un alcool.
Il. Procédé suivant la revendication 5, dans lequel le solvant organique inerte est de l'éthanol.
12. Procédé consistant à faire réagir simultanément une cétone de formule générale (alcoyle) -CO-R", dans laquelle R" désigne un élément du groupe comprenant les radicaux alcoyle et alcényle, de l'acide cyanhydri- que, du disulfure de carbone et de l'ammoniac dans un solvant organique inerte dans des conditions sensiblement anhydres, pour produire une 2,4-dithiohy- dantoïne, à faire réagir cette 2,4-dithiohydantoïne avec un composé de la formule générale R"'NH2, dans laquelle R"' désigne un élément du groupe com-
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prenant un atome d'hydrogène et un radical alcoyle inférieur, dans un systè- me fermé à une température élevée, et à récupérer du mélange de la réaction l'imine résultante.
13. Procédé suivant la revendication 12 dans lequel la températu- re élevée de la réaction est sensiblement 100 -150 C.
14. Procédé suivant la revendication 12, consistante au surplus à hydrolyser l'imine précitée dans un milieu acide à une température élevée et à récupérer du mélange de la réaction une 2-monothiohydantoïne.
15. Procédé consistant à faire réagir simultanément une cétone de formule générale R-CO-R', dans laquelle R désigne un élément du groupe comprenant les radicaux éthyle et allyle et R' désigne un élément du groupe comprenant les radicaux Isoamyle et 1-méthyl-butyle, de l'acide cyanhydri- que, du disulfure de carbone et de l'ammoniac dans un solvant organique inerte dans des conditions sensiblement anhydres, pour produire une 2,4-dithiohydan- toïne, à faire réagir cette dithiohydantoïne avec un composé de formule géné- rale R"' NH2, dans laquelle R"' désigne un élément du groupe comprenant un atome d'hydrogène et un radical alcoyle Inférieur, dans un système fermé à une température élevée, et à récupérer du mélange de la réaction l'imine résultante
16.
Procédé suivant la revendication 15, consistant., au surplus à hydrolyser l'imine précitée dans un milieu acide à une température élevée et à récupér@@ du mélange de la réaction une 2-monothiohydantoïne.
17. Procédé suivant la revendication 15, dans lequel la 2,4-di- thiohydantoïne est hydrolysée dans un milieu acide à une température élevée
18. L'invention, en substance,telle que décrite plus haut.