CH371117A - Procédé de préparation de trichlorométhyl-oxazolid-4-ones - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de     trichlorométhyl-oxazolid-4-ones       La présente invention a pour objet un procédé  de préparation de     trichlorométhyl-oxazolid-4-ones    de       formules     
EMI0001.0004     
         Rl    et     Rz    qui sont identiques ou     différents    représen  tant des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyles  de 1 à 5 atomes de carbone.  



  Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce  que l'on fait réagir     une    amide de     formule     
EMI0001.0010     
    avec un composé de formule  
EMI0001.0011     
    ou une amide de formule  
EMI0001.0012     
    avec un composé de formule       CCIs   <B>-</B>CH = O  en présence d'un catalyseur acide.  



  On effectue la réaction entre l'amide et la cétone  ou l'aldéhyde généralement à chaud, de     préférence     à la température d'ébullition à     reflux    du mélange  réactionnel. Les températures comprises entre 55 et  1500 C conviennent en général. Aux températures    plus élevées apparaît une     tendance    à la décomposi  tion qui abaisse le rendement en produit désiré. La  réaction est     ordinairement    achevée dans l'espace de  6 heures et des durées de réaction supérieures ne  paraissent pas favoriser la réaction de manière appré  ciable.

   Les proportions des réactifs ne sont pas cri  tiques et peuvent être très variées.     Il    est cependant  préférable, pour des raisons d'économie, d'employer  un excès de la cétone ou aldéhyde, qui s'obtient  plus facilement. De grands excès sont     acceptables     car ils tiennent lieu dans la plupart des     cas    de sol  vant approprié à la réaction.

   On peut     utiliser    pour la  réaction la cétone et l'aldéhyde     comme        telles    ou on  peut les     former    in situ à partir de composés     formeurs     de cétone ou d'aldéhyde tels que des acétals, des       cétals,    des éthers et autres composés analogues. On  peut par exemple     utiliser    de l'éther     méthyl-chloro-          méthylique    en     milieu    acide, comme agent formateur  de     formaldéhyde.    Lorsqu'on désire opérer avec des  aldéhydes, l'agent formateur préféré est l'acétal cor  respondant.

   On peut, si désiré, employer dans la  réaction un solvant organique inerte, par exemple  le benzène, le toluène ou le     cyclohexane.    Comme       mentionné,    on utilise un catalyseur acide, qui est en  général un acide fort ; parmi     ceux-ci    on peut citer  l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide     p-          toluène        sulfonique,    certaines résines     contenant    des  groupes d'acide     sulfonique    et autres matières acides  analogues. La     concentration    du     catalyseur    n'est pas  critique.

   On a constaté qu'une     concentration    aussi  basse que 0,5 % en poids de catalyseur rapporté à       l'amide    est suffisante pour catalyser la     réaction.    On  opère de préférence en milieu sensiblement anhydre ;  il est préférable de chasser l'eau formée au cours de  la réaction au     fur    et à     mesure    de sa formation, par  distillation azéotropique.

        On peut obtenir des     trichlorométhyl-oxazolid-4-          ones    contenant un groupe     N-alcoyle,    c'est-à-dire un  groupe     3-alcoyle,    par condensation d'une     trichloro-          méthyl-oxazolid-4-one    obtenue selon l'invention, avec  un agent     alcoylant    de 1 à 5 atomes de carbone en       milieu    basique, conformément aux procédés connus  d'alcoylation.

   Dans le cas des     2-trichlorométhyl-oxa-          zolid-4-ones,    on procède avantageusement par chauf  fage à     50,1    C ou au-dessus de     l'oxazolidone    avec le       sulfate    ou halogénure d'alcoyle approprié, en milieu  alcalin et en présence d'un solvant approprié. Dans  le cas des     5-trichlorométhyl-oxazolid-4-ones,    on ef  fectue l'alcoylation à basse température, soit à tem  pérature ordinaire ou au-dessous et de préférence  à 00 C ou au-dessous, en présence d'une quantité  équivalente d'une base.  



  Les nouveaux composés obtenus par la mise en       ceuvre    du procédé de l'invention possèdent des pro  priétés avantageuses en tant qu'agents     anticonvulsifs     du genre convenant au traitement de     l'épilepsie    du  type   petit mal  . En outre, lesdits composés     dans     lesquels le groupe     trichlorométhyle    est en position 5  sont doués de propriétés hypnotiques marquées.

   On  peut voir qu'un     composé    dans lequel les     substituants          Rl    et     R,    mentionnés ci-dessus sont différents peut  exister sous deux formes isomères que l'on désigne  isomères (a) et     ((3).    Dans ce cas, l'un des isomères  peut posséder une activité considérable soit     comme          anticonvulsif,    soit comme hypnotique alors que l'au  tre isomère peut être moins actif sous ce     rapport,     selon les cas.

      <I>Exemple 1</I>    On fait bouillir à reflux pendant 3 heures<B>30g</B>  de     trichlorolactamide    et 150     ml    d'acétone contenant  environ 0,5 g d'acide chlorhydrique gazeux. On éva  pore le mélange sous pression réduite jusqu'à un  petit volume et le produit se sépare sous     forme    de  cristaux fins. On l'isole par     filtration.    Ce produit,  qui est la     2,2-diméthyl-5-trichlorométhyl-oxazolid-4-          one,    fond à 177-1780 C après recristallisation dans  l'acétone.  



  On peut obtenir un groupe     3-alcoyle    ou produit  obtenu de la     manière    suivante  On ajoute 13 g de     diméthylsulfate,    en agitant  rapidement, à une solution préparée à 00 C de 25 g  de     2,2-diméthyl-5-trichlorométhyl-oxazolid-4-one    dans  103 ml d'hydroxyde de sodium normal, la suspension  étant maintenue à     cette    température pendant 2 heu  res. On isole par filtration le produit brut qui se  sépare, on le lave soigneusement à l'eau et on le  cristallise une fois     dans    de l'éthanol aqueux.

   On  obtient     ainsi    la     5-trichlorométhyl-2,2,3-triméthyl-          oxazolid-4-one    à l'état de prismes     incolores.    P. F.  101-102 C.  



  <I>Exemple 2</I>  On ajoute 100g d'acétal     fraichement    distillé et  0,5 g d'acide toluène     sulfonique    à une solution séchée       azéotropiquement    de 90 g de     trichlorolactamide    dans    400 ml de benzène. On fait bouillir le mélange à       reflux    et on chasse l'azéotrope benzène-alcool au fur  et à mesure de sa formation. Lorsque la     réaction    est  achevée, c'est-à-dire lorsque l'azéotrope ne se forme  plus, on refroidit le mélange et on le lave à l'eau.

    On fractionne le résidu sous vide, on isole la fraction  bouillant à 100-130 C sous 0,01 mm et on la     redis-          tille,    ce qui donne un mélange des isomères a et     (3    de  la     2-méthyl-5-trichlorométhyl-oxazolid-4-one,    sous  forme d'une huile visqueuse de couleur ambrée.     P.E.     116  C sous 0,01 mm.

      <I>Exemple 3</I>    On ajoute 50 ml     d'éthylal    et 0,5 g d'acide     p-to-          luène        sulfonique    à une solution de 60 g de     trichloro-          lactamide    anhydre, 150     ml    de toluène et 160 ml de       cyclohexane.    On chauffe le mélange à     reflux    tout  en chassant continuellement l'azéotrope     cyclohexane-          alcool.    Après l'achèvement de la réaction, on refroi  dit le mélange et on isole par filtration le produit,  qui est la     5-trichlorométhyl-oxazolid-4-one,

      puis on  le recristallise dans de l'alcool méthylique. P. F. 229  231     u    C     (déc.).     



  On peut également préparer ce composé en pro  cédant comme suit  On fait bouillir à reflux     pendant    2 heures en  milieu anhydre une solution de 10 g de     trichlorolac-          tamide    anhydre dans 70 g d'éther     méthyl-chloromé-          thylique.    De l'acide chlorhydrique gazeux se dégage  peu à peu et une faible quantité de matières solides  se sépare du mélange. Après avoir chassé sous pres  sion réduite l'excès d'éther     méthyl-chlorométhylique,     on dissout le résidu visqueux dans de l'alcool méthy  lique et on maintient la solution pendant environ  4 jours à une température de 0 à     5o    C.

   On sépare  le produit     cristallin    qui est la     5-trichlorométhyl-oxa-          zolid-4-one    et on le recristallise dans l'alcool méthy  lique. P. F. 225-228  C     (déc.).       <I>Exemple 4</I>    On fait bouillir à     reflux    pendant 2 à 3 heures  30 g de     trichlorolactamide,    18 g de     méthyléthyle    cé  tone et 3 g d'acide     p-toluène        sulfonique        dans    150 ml  de toluène, en chassant l'eau dans une trappe à eau  par distillation azéotropique.

   On chasse ensuite le  toluène et l'excès de     méthyléthyle    cétone par distilla  tion sous pression réduite. On agite le résidu avec de  l'eau et on isole le produit cristallin par filtration.  On sépare le produit, consistant en un mélange des       formes    a et     (3    de la     2-éthyl-2-méthyl-5-trichloromé-          thyl-oxazolid-4-one    en ses deux isomères par cristal  lisation fractionnée systématique dans de l'alcool mé  thylique. L'isomère a résultant fond à     141-143o    C et  l'isomère     r)    à 122-123 C.  



  <I>Exemple 5</I>  On fait bouillir à reflux pendant 2 à 3 heures  30 g de     trichlorolactamide,    21,5 g de     diéthyle    cétone  et 3 g d'acide     p-toluène        sulfonique    dans 150 ml de  toluène, en faisant passer dans une trappe à eau, l'eau      formée au cours de la réaction. On chasse ensuite le  toluène et la cétone en excès par distillation sous  vide et on lave le résidu à l'eau.     Le    produit est la     2,2-          diéthyl-5-trichlorométhyl-oxazolid-4-one.    P. F. 119  121,1 C après recristallisation dans de l'alcool méthy  lique.  



  On peut également préparer ce composé en pro  cédant comme décrit ci-dessus, mais en     utilisant     environ 10 g d'une résine contenant des groupes  d'acide sulfurique [par exemple, la résine  < .     Amber-          lite    IR-120 (H)     5>],    en lieu et place des 3 g d'acide       p-toluène        sulfonique.       <I>Exemple 6</I>  On fait bouillir à reflux pendant 2 à 3 heures  30 g de     trichlorolactamide,    21,5 g de     méthylpropyle     cétone et 3 g d'acide     p-toluène        sulfonique    dans  150 ml de toluène.

   On sépare ensuite le toluène et  la     méthylpropyle    cétone en excès par     distillation    sous  vide, on lave le résidu à l'eau et on le     recristallise     dans de l'alcool méthylique. On sépare par cristalli  sation fractionnée le produit résultant, qui est la     2-          méthyl-2-n-propyl-5-trichlorométhyl-oxazolid-4-one,     en ses deux formes isomères : l'isomère a qui fond  à 148-149 Cet l'isomère     (3    qui fond à 136-137 C.

      <I>Exemple 7</I>  On fait bouillir à reflux pendant 2 à 3 heures  30 g de     trichlorolactamide,    21,5 g de     méthylisopro-          pyle    cétone et 3 g d'acide     p-toluène        sulfonique    dans  150 ml de toluène. On sépare ensuite le toluène et  la     méthylpropyle    cétone en excès par distillation sous  vide, on lave le résidu à l'eau et on le     recristallise     dans de l'alcool méthylique.

   On sépare le produit  résultant, qui est la     2-méthyl-2-isopropyl-5-trichloro-          méthyl-oxazolid-4-one,    par     cristallisation    fractionnée  en ses deux formes isomères: l'isomère a qui fond  à     169-171o    C et l'isomère     [3    qui fond à     138-141o    C.  <I>Exemple 8</I>  On fait bouillir à reflux pendant 2 à 3 heures  30 g de     trichlorolactamide,    25 g de     butylméthyle    cé  tone et 3 g d'acide     p-toluène        sulfonique    dans 150 ml  de toluène.

   On sépare le toluène et la cétone en  excès par distillation sous vide et on secoue le résidu  avec de l'eau avant de le     recristalliser    dans de l'al  cool méthylique. Le produit résultant est la     2-n-butyl-          2-méthyl-5-trichlorométhyl-oxazolid-4-one.    P. F.     92-          97,,    C. On peut procéder à une     recristallisation     fractionnée du produit dans de l'alcool méthylique  pour obtenir l'isomère a, P. F. 133-134 Cet l'iso  mère     (3,    P. F. 101-102 C.  



  <I>Exemple 9</I>  On fait bouillir à reflux pendant 6 heures et en  agitant une suspension de 30 g de     glycollamide,    3 g  d'acide     p-toluène        sulfonique    et 60 g de     chloral    anhy  dre dans 500 ml de toluène. On recueille dans une  trappe à eau, l'eau qui se dégage. On décante le  mélange réactionnel chaud de ses sédiments insolu  bles éventuels et on le laisse refroidir. On isole par    filtration le produit, la     2-trichlorométhyl-oxazolid-4-          one    qui cristallise     dans    le mélange.

   Après rinçage  avec 100 ml de toluène et     recristallisation    dans de  l'alcool éthylique, le produit fond à     184-185o    C.  



  On peut     convertir    ce produit en dérivé     3-méthylé     comme suit: on fait     bouillir    à reflux pendant 3 heu  res un     mélange    de 16 g d'iodure de méthyle, 20 g de       2-trichlorométhyl-oxazohd-4-one    et 14 g de carbo  nate de potassium anhydre dans 500 ml d'acétone.  On chasse l'acétone après filtration, on lave le résidu  à l'eau et on le recristallise dans de l'éther de pétrole  (P. E.     60-80o    C). Le produit résultant est la     3-méthyl-          2-trichlorométhyl-oxazolid-4-one.    P. F. 1000 C.  



  On peut préparer le dérivé     3-éthylé    comme suit  on fait     bouillir    à reflux pendant 3 heures un mélange  de 12 g de bromure d'éthyle, 20g de     2-trichloromé-          thyl-oxazolid-4-one    et 6,8 g     d'éthylate    de     sodium     dans 500 ml d'alcool absolu. On chasse la majeure  partie du solvant par     distillation    et on lave le résidu  à l'eau. On     recristallise    ce résidu     dans    de l'éther de  pétrole (P. E. 60-80 C) et on obtient la     3-éthyl-2-          trichlorométhyl-oxazolid-4-one.    P. F. 59-600 C.  



  <I>Exemple 10</I>  On fait bouillir à     reflux    pendant 6 heures et en  agitant une suspension de 30 g de     lactamide,    60 g  de chloral anhydre et 3 g d'acide     p-toluène        sulfonique     dans 500 ml de toluène. Pendant     ce    temps on re  cueille l'eau dans une trappe à eau. On décante  ensuite le mélange réactionnel pour le séparer d'un  résidu insoluble éventuel et on chasse le toluène par       distillation    sous vide.

   On secoue le résidu avec  200     ml    d'eau et on le laisse reposer pendant environ  20 heures après quoi on dilue légèrement la masse  résultante avec de l'alcool     méthylique    et     on.    filtre.  On     procède    à une     recristallisation    fractionnée du pro  duit     cristallin    dans de l'alcool     méthylique    et on ob  tient     l'a-5-méthyl-2-trichlorométhyl-oxazolid-4-one,     P. F. 182-183 Cet la     (3-5-méthyl-2-trichlorométhyl-          oxazolid-4-one.    P. F.     140-148o    C.  



  Les     composés    ci-dessus peuvent être préparés en  procédant de la même façon mais en remplaçant  les 500 ml de toluène par 500 ml de benzène. L'iso  mère a a dans ce cas un point de fusion de     182-          183,)    C, alors que l'isomère     p    a un point de fusion  de 156-1570 C. Le point de     fusion    du mélange de  cet isomère à bas point de fusion avec celui décrit  dans le paragraphe ci-dessus indique que     ces    deux  composés sont identiques.  



  On peut préparer les dérivés     3-méthylés    et     3-          éthylés        correspondants    comme suit: on fait     bouillir     à reflux pendant 3 heures en agitant une suspension  de 16 g d'iodure de méthyle, 21 g de     5-méthyl-2-          trichlorométhyl-oxazohd-4-one,    15 g de carbonate de  potassium anhydre et 500 ml d'acétone. On sépare  la majeure partie de l'acétone par     distillation.    On  lave à l'eau une solution du résidu dans de l'éther,  on sèche et on distille sous vide. Le produit est la       3,5-diméthyl-2-trichlorométhyl-oxazolid-4-one.    P. E.  800 C sous 0,5 mm.

        On fait     bouillir    à reflux pendant 5 heures     un     mélange de 12 g de bromure d'éthyle, 21 g de     5-mé-          thyl-2-trichlorométhyl-oxazohd-4-one,    7 g     d'éthylate     de sodium et 500     ml    d'alcool absolu. On chasse le  solvant par     distillation    sous vide, on dissout le résidu  dans de l'éther, on lave à l'eau, on sèche et on     dis-          tille    sous vide. Le produit est la     3-éthyl-5-méthyl-2-          trichlorométhyl-oxazolid-4-one.    P. E. 969 C sous  0,5 mm.

      <I>Exemple 11</I>    On ajoute 62 g d'acétal     diéthylique    du     propional-          déhyde    et 0,5 g d'acide     p-toluène        sulfonique    à une  solution séchée     azéotropiquement    de 90 g de     trichlo-          rolactamide    dans 400 ml de benzène. On fait     bouillir     la suspension à reflux sous une colonne de spirales  de     Fenski    de 30,5 cm. On sépare continuellement  l'azéotrope     benzène-alcool    formé jusqu'à l'achève  ment de la réaction.

   On lave ensuite deux fois le  mélange refroidi avec 100     ml    d'eau avant de le frac       tionner    sous vide. La fraction de     point        d'ébullition     de 100-101 C sous 0,005 mm est la     2-éthyl-5-tri-          chlorométhyl-oxazolid-4-one.       <I>Exemple 12</I>    On ajoute 68 g d'acétal     diéthylique    du     butyral-          déhyde    fraîchement distillé et 0,

  5 g     d'acide        p-toluène          sulfonique    à une solution séchée de 90 g de     trichloro-          lactamide    et 400 ml de benzène. On fait     bouillir    le  mélange réactionnel à reflux sous une colonne de  spirales de     Fenski    de 30,5 cm, on sépare continuelle  ment jusqu'à l'achèvement de la réaction l'azéotrope       alcool-benzène    qui se forme. On lave ensuite le mé  lange refroidi deux fois avec 100 ml d'eau puis on  le fractionne sous vide.

   L'huile visqueuse jaune de  point     d'ébullition    de 111-1120 C sous 0,01 mm est la       2-n-propyl-5-trichlorométhyl-oxazohd-4-one.     



  Les composés     obtenables    par mise en     #uvre    du  procédé de l'invention que l'on préfère comme agents  hypnotiques sont les     5-trichlorométhyl-oxazolid-4-          ones    contenant deux groupes alcoyles inférieurs en  position 2, notamment les     2,2-diméthyl,        2-méthyl-2-          éthyl-,        2,2-diéthyl-2-méthyl-2-n-butyl-,    et     2-méthyl-          2-n-propyl-,    et     2-méthyl-2-isopropyl-5-trichloromé-          thyl-oxazolid-4-ones.    Comme agent     convulsif,

      la       2-trichlorométhyl-oxazolid-4-one    et la     3-méthyl-2-          trichlorométhyl-oxazolid-4-one    sont douées d'une       activité        particulièrement    remarquable et sont exemp  tes d'effets secondaires indésirables.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de trichlorométhyl-oxa- zolid-4-ones de formules EMI0004.0062 RI et R. qui sont identiques ou différents, représen tant des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoylés de 1 à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir, en présence d'un catalyseur acide, une amide de formule EMI0004.0065 avec un composé de formule EMI0004.0066 ou une amide de formule EMI0004.0067 avec un composé de formule CCIs <B>-CH</B> = O SOUS-REVENDICATIONS 1.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir la trichlorométhyl-oxazolid-4- ones obtenue avec un agent alcoylant de 1 à 5 ato mes de carbone en milieu basique, pour produire une trichlorométhyl-oxazolid-4-one N-alcoylée. 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'amide à une température de 55 à 150,, C. 3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on emploie au moins 0,5 % en poids d'un acide fort comme catalyseur. 4.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on sépare au fur et à mesure de sa formation l'eau produite au cours de la réaction de l'amide. 5. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir la trichlorolactamide.