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Info

Publication number: BE532729A
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Description


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  Cette invention est relative à des perfectionnements à des com- 
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 posés de plpérazine et elle a trait, en particulier, à la préparation d'un dérivé de pipérazine destiné au traitement des   Infections   dues aux helminthes qui se présentent chez l'homme et chez les animaux domestiques., remploi satisfaisant d'hydrate de pipérazine dans le traitement des infections dues aux ascarides chez les enfants fut d'abord observé 
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 par Mouriquand, Roman et Coisnard (.. ;mBgp Y9P.0 1951, IL 189), et les résultats obtenus par ceux-ci ont été réoemment confirmés par White et Standen (Br1t. Med..TRo 19539 413.1 755).

   A l'emploi d'hydrate de pipérazine dans des buts médicaux, on peut toutefois faire les   objections   suivantes, qui diminuent sa valeur-en tant que produit pharmaceutique
1) la matière forme des plaques hygroscopiques, point de fusion 
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 44 C., qu'il est difficile d'obtenir pures et de manier, du fait que le pro- duit absorbe rapidement l'humidité et l'anhydride carbonique de l'air;
2) le composé a un goût désagréable et est fortement alcalin en solution; ainsi, une solution à 5% dans l'eau a un pH de 12;

     3)   le composé est relativement instable pendant   l'emmagasinage,   il fonce   léntement   et se décompose lors de son exposition à la lumière et à l'air, et 
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 4) 11 ne peut pas être mis en tablettes ou comprimés et ne oon-- vient donc pas pour la présentation sous forme d'une préparation solide. 
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  Divers essais ont été faits pour éviter les Inconvénients ;1nhérants à l'emploi d'hydrate de pipérazine comme médicament. Alnsle Iurpin, Cavier et Savaton-Piliet (ThÁr8.P1e. 1952, L 108) ont proposé l'emploi de bis-phénylacétate de pipérazine va administrer par voie buccale tout en utilesante en même temps, des suppositoires de pipérazine. Ceci ne peut cependant pas être considéré comme une solution au problème, pour les raisons suivantes :
1) le bis-phénylacétate ne contient que 25% de pipérazine, si bien que la dose de sel requise pour assurer une guérison est importante, et
2) le sel a une odeur   d'urine    désagréable, qui le rend d'un goût désagréable pour les malades. 



   L'invention a   examiné   un certain nombre de dérivés de   pipéra-   
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 zonez Il a trouvé que le composé nouveau d'adipate de pipérazine avait des propriétés inattendues  qui le rendaient appréciable comme agent de destrietion des helminthes. Il a, dans la boucheg une toxicité moins prononcée que l'hydrate de pipérazine. 



   En raison de sa teneur en   pipérazine,   l'adipate de   pipérazine   constitue un agent de destruction des helminthes plus efficace que l'hydrate de pipérazine. Ainsi,   à   une dose de 100 mg. / kg., il est aussi efficace 
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 que l'hydrate de pïpérazine, â une dose de 340 mg./kg. : pour débarrasser les chats et les chiens des infections dues aux ascarides., et les chiens, des infections dues aux ankylostomes des tropiques. 



   Les adipates n'ont pas été employés   jusqu'Ici   dans la pratique pharmaceutique. 



   Les avantages que présente l'adipate de pipérazine sur l'hydrate de pipérazine, au point de vue pharmaceutique  se résument comme suit : 
1) il forme des cristaux cubiques, point de fusion 249 à 251 C 
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 (avec déaompasition), que l'on obtient facilement à l'état pur, directement à partir d'hydrate de pipérazine   technique    par des procédés tels que celui qui est exposé plus loin, dans l'exemple I;
2) le sel a un goût acidulé agréable; 
3) la matière a une meilleure stabilité   à   la lumière et à l'air 

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 que l'hydrate de   pipérazine,   et   4)   on peut facilement la présenter sous forme de tablettes ou de comprimés, par exemple. 



   Les avantages que l'adipate de pipérazine présentent, au point de vue pharmaceutique, sur le bis-phénylacétate de   pipérazine,   sont les suivants : 
1) la matière contient 37% de pipérazine, alors que le phénylacétate n'en contient que 25%; ceci constitue un facteur important car la dose de pipérazine requise est plutôt élevée; 
2) la matière est sensiblement inodore, ce qui la différencie du   phénylacétate,   lequel a une odeur désagréable, et 
3) le goût de l'adipate est beaucoup plus agréable que celui du phénylacétate. 



   Des études biologiques et cliniques préliminaires ont révélé que l'adipate de pipérazine était un agent efficace dans le cas d'une série d'infections dues aux helminthes, se présentant chez l'homme et chez les animaux domestiques, Ainsi, il est efficace en cas d'oxvuris.chez   l'homme,   d'uncinaria stenocephale. chez le chien, de toxocara mystax et de toxascaris leonina, chez le   chat,,   d'ascaris lumbricoides et d'oesophagostorium spp., chez le porc, de parascaris equorum, d'oxvuris equi et de small strongyles chez le poney, et d'ascaridia galli. chez la volaille. 



   L'adipate de pipérazine peut être administré, par exemple, sous forme de tablettes ou comprimés, de suppositoires ou de suspensions. 



  La matière peut être associée à un support solide ou liquide. Les   composi-   tions peuvent contenir de la matière active (adipate de pipérazine) en mélange avec des diluants compatibles et/ou des adjuvants pour la formation de tablettes ou comprimés, tels que le   lactose,   l'amidon ou le stéarate de mag-   nésium.   En cas d'usage vétérinaire, l'adipate peut, en variante, être administré sous forme de poudre mélangée à la nourriture. 



   L'invention fournit donc un adipate de pipérazine qui constitue un nouveau produit. 



   La présente invention propose un procédé de préparation d'adipate de pipérazine qui consiste   à   ajouter, en y mélangeant, une quantité   équimolai-   re d'acide adipique dissous dans un solvant, à de l'hydrate de pipérazine également dissous dans un solvant. 



   Dans chaque cas, le solvant peut être de l'alcool industriel et l'adipate de pipérazine obtenu se sépare à l'état pratiquement pur. 



   On peut avantageusement procéder à   l'addition   en utilisant des solutions à des températures initiales de   40   à 50  C. 



   On décrira   ci-après..   à titre d'exemple, des procédés de mise en oeuvre de l'invention. 



   Exemple I 
On dissout de l'hydrate de pipérazine technique (4,13   kg.)en   le chauffant dans de l'alcool dénaturé industriel (4,3 1.) et l'on sépare la solution chaude de toute matière en suspension. par filtrage. A cette solution, on ajoute, aussi rapidement que possible, tout en agitant (la réaction exothermique commandant l'allure de   l'addition),   une solution filtrée chaude d'acide adipique (2,95 kg., c'est-à-dire 1 proportion moléculaire) dans de l'alcool dénaturé industriel (12,5 1.).

   Après quelques minutes d'agitation jusqu'à achèvement de   l'addition   d'acide, la pâte cristalline blanche d'adipate de   pipérazine   est filtrée à chaud, à la trompe, et est lavée deux fois avec de l'alcool dénaturé industriel (2 parties de 5,1 chacune) Le produit ainsi obtenu est suffisamment pur pour être utilisé directement dans les préparations pharmaceutiques. 

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   Les exemples suivants illustrent quelques formules types, dans lesquelles on emploie la dose préférée du sel de pipérazine nouveau pour le traitement des Infections dues aux ascarides et analogues, chez l'homme 
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 (300 milligrammes)o E:x:wule II 
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<tb> 
<tb> Comprimés
<tb> Adipate <SEP> de <SEP> pipérazine <SEP> 300 <SEP> mg.
<tb> Lactose <SEP> 19,6 <SEP> mg.
<tb> 



  Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 58,5 <SEP> mg.
<tb> 



  Pâte <SEP> d'amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 10% <SEP> q.s.
<tb> 



  Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 7,8 <SEP> mg.
<tb> 



  Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> sécher <SEP> en
<tb> quantité <SEP> suffisante <SEP> pour:
<tb> produire <SEP> ' <SEP> 390 <SEP> mg.
<tb> 
 



   Les trois premiers Ingrédients sont mélangés et granulés avec la pâte d'amidon, puis on procède au séchage. Le véhicule huileux (stéarate de magnésium) est alors Incorporé et   l'on   ajoute suffisamment d'amidon séché pour faire le poids. On se sert d'une machine rotative pour former les comprimés. 
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  Fam'lTf e TTT 
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<tb> 
<tb> Capsules
<tb> Adipate <SEP> de <SEP> pipérazine <SEP> 300 <SEP> mg.
<tb> 



  Lactose <SEP> q.s.
<tb> 
 



   Le lactose est mélange pour produire un volume de poudre   conve-   nable pour remplir une capsule de gélatine durcie,, en deux parties. 
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  'F:YAmU1A IV 
Cachets
L'adipate de   pipérazine   est composé comme dans l'exemple III et on remplit de la poudre obtenue des cachets fermés à sec ou fermés au mouillé. 
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  'R,xem-ole 3L 
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<tb> 
<tb> Suspension <SEP> à <SEP> administrer <SEP> par <SEP> voie <SEP> buccale
<tb> 
 
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 Carboxyméthylcellulose de sodium faible viscosité (15 à 30 centlpolses 
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<tb> 
<tb> dans <SEP> solution <SEP> à <SEP> 1 <SEP> % <SEP> de <SEP> matière <SEP> non <SEP> séchée) <SEP> 1,80 <SEP> g.
<tb> 



  Mono-oléate <SEP> de <SEP> polyoxyéthylène-sorbitan
<tb> (Tween <SEP> 80) <SEP> 0945 <SEP> g.
<tb> 



  Adipate <SEP> de <SEP> pipérazine <SEP> 0,60 <SEP> g.
<tb> 



  Saccharine <SEP> soluble <SEP> 0902 <SEP> g.
<tb> 



  Colorant <SEP> jaune <SEP> de <SEP> confiserie <SEP> 0,02 <SEP> g.
<tb> 
<tb> 
 
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  Art3me de banane 0 10 go 
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<tb> 
<tb> Sucrose <SEP> en <SEP> quantité <SEP> suffisante
<tb> pour <SEP> produire <SEP> 25 <SEP> g.
<tb> 
 



   L'addition de 80 ml. de chloroforme liquide à 25 grammes de poudre sèche produit 100 ml. de suspension contenant, par cuillerée à thé 
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 (3,5 mol.)< 300 mg. d'adipate de pipérazine 

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Le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitan est adsorbé par la carboxyméthylcellulose de sodium   pulvérisée   (tamis N  200), qui est   alors   mélangée avec le sel de pipérazine finement pulvérisé (tamis N  300). Les matières colorante et aromatisante sont triturées avec le sucrose (quantité d'huile de ricin très pure). Ensuite,ces deux mélanges   sont à   leur tour soigneusement mélangés. 



   Exemple VI
Suppositoires (base huileuse)
Adipate de pipérazine
Beurre de cacao désodorisée en quantité suffisante pour 1 suppositoire. 



   L'adipate de pipérazine finement pulvérisé   garnis   N    200 )   est trituré en une pate lisse avec une partie du beurre de cacao fondu. On ajoute progressivement le reste du beurre de cacao,¯en agitant constamment, et la suspension obtenue est versée dans un moule préalablement calibré. 



   Exemple VII
Suppositoires (base soluble dans l'eau)
Adipate de pipérazine
Base soluble dans l'eau (quantité suffisante pour 1 suppositoire). 



   Polyéthylène-glycol 4000 33,33 g. 



   Polyéthylène-glycol 1000 66,66 g. 



   L'adipate de pipérazine finement pulvérisé (tamis N  200) est trituré avec une partie de la base liquéfiée chaude,, pour former une suspension uniforme. Après avoir lentement ajouté le reste de la base, on verse la suspension dans un moule préalablement   calibre.   



    REVENDICATIONS  
1. Adipate de pipérazine. 



   2. Procédé de préparation d'adipate de pipérazine qui consiste à ajouter, en l'y mélangeant, une quantité équimolaire d'acide adipique dissous dans un solvant à de l'hydrate de pipérazine également dissous dans un solvant.

Claims

3. Procédé suivant la revendication 2, selon lequel le solvant est, dans chaque cas, de l'alcool industriel.

4. Procédé suivant les revendications 2 ou 3, selon lequel on procède à l'addition en employant des solutions à des températures initiales de 40 à 50 C.

5. Procédé de préparation d'adipate de pipérazine en substance comme décrit dans l'exemple I de la description.

6. Composition thérapeutique à usages humain et vétérinaire, ayant des propriétés de destruction des helminthes, comprenant de l'adipate de pipérazine et un support liquide ou solide.

7. Composition thérapeutique à usages humain et vétérinaire, ayant des propriétés de destruction des helminthes, comprenant de l'adipate de pipérazine et un adjuvant servant à la formation de tablettes ou compri- més.

8. Composition thérapeutique à usages humain et vétérinaire, sous forme de tablettes ou comprimés, ayant des propriétés de destruction des helminthescomprenant de l'adipate de pipérazine, du lactose, de l'amidon et du stéarate de magnésium. <Desc/Clms Page number 5>

9. Procédé de préparation d'une composition thérapeutique ayant des propriétés de destruction des helminthes, en substance comme décrit dans l'un ou l'autre des exemples II à VII de la description.

10. Produits obtenus par l'application du procédé faisant l'objet des revendications 2, 3 ou 4 et par l'application du procédé faisant l'objet de la revendication 9.