FR2805992A1

FR2805992A1 - Compositions pharmaceutiques orales contenant des derives de n-sulfonylindoline

Info

Publication number: FR2805992A1
Application number: FR0002949A
Authority: FR
Inventors: Ross Blundell; Simon Fuller
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2000-03-08
Filing date: 2000-03-08
Publication date: 2001-09-14
Also published as: AU2001239349A1; WO2001066109A1

Abstract

L'invention conceme une composition pharmaceutique orale, comprenant :. un principe actif hydrophobe constitué d'un ou de plusieurs isomères du N-[5-chloro-3- (2-chlorophényl) -1(3, 4-diméthoxyphénylsulfonyl) -3-hydroxy-2, 3-dihydro-1H-indole-2-carbonyl]-pyrrolidine-2-carboxamide. un système solubilisant/stabilisant constitué d'un ou de plusieurs composés hydrophiles non ioniques de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400 à 20.000 et de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir le polysorbate 20 et le poloxamère 407. et éventuellement un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de capsules molles pharmaceutiques.

Description

Le présente invention se rapporte, d'une manière générale,à des compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif des dérivés de N-sulfonyl indoline.

En particulier, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques pour administration orale contenant un ou plusieurs isomères du N-[5-chloro-3-(2- chlorophényl)-l -(3,4-diméthoxyphénylsuifonyi)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indole-2- carbonyl]-pyrrolidine-2-carboxam ide de formule:

Ces composés de formule1 ci-dessus se présentent en effet sous forme d'isomères cis-trans autour de la liaison2,3 de l'indoline.

Par convention, on appelle isomère cis, les composés de formule1 dans lesquels les groupements 2-chlorophényle et 2-carbamoyl-pyrrolidinocarbonyle sont du même côté du cycle.

A l'inverse, on appelle isomère trans les composés de formule1 dans lesquels ces groupements 2-chlorophényle et 2-carbamoyl-pyrrolidinocarbonyle sont chacun d'un côté du cycle.

En outre, ces composés de formule1 se présentent sous forme d'isomères optiques en raison du carbone asymétrique représenté par l'astérisque.

Les différents isomères évoqués ci-dessus ainsi que leurs mélanges font partie de'la formule1.

De plus, dans la présente description de même que dans les revendications, on désignera par principe actif un ou plusieurs isomères faisant partie de la formule1 ci-dessus.

Les dérivés de N-sulfonyl indoline en question sont des composés connus ayant été décrits dans la demande de brevet EP 0526348. Ces composés ont révélé une affinité pour les récepteurs de la vasopressine et de l'ocytocine et en conséquence sont utiles notamment dans le traitement du système nerveux central, du système cardio-vasculaire et de la sphère gastrique.

Parmi les isomères les plus représentatifs de cette série, on peut citer: le(2S) 1-[(2R,3S) (5-chloro-3-(2-chlorophényl)-1-(3,4-diméthoxyphénylsulfonyl)- 3-hyd roxy-2,3-d ihydro- 1 H-indole-2-carbonyi]-pyrrolidi n e-2-carboxam ide répondantà la formule développée:

Ce composé sera dénommé par la suite Composé cc .

Les composés de formule1, en particulier le Composé (x, sont des produits hautement hydrophobes et se montrent très peu solubles en milieu aqueuxà des pH physiologiques c'est-à-dire compris entre 1,2 et7,5.

Or, il est connu que des substances médicamenteuses sont mieux diffusées dans le flux sanguinà partir du tractus gastro-intestinal si elles se présentent sous forme dissoute dans des compositions pharmaceutiques.

Toutefois, cette solubilisation qui peut être obtenue dans des solvants organiques spécifiquesà la substance considérée doit, pour conserver son efficacité maximale, maintenir (stabiliser) cet état solubilisé de la molécule lors de la dilution de la composition pharmaceutique en milieu aqueux. Certaines formulations de type microémulsions permettent de faire coexister une telle phase organique, contenant la substance pharmaceutique hydrophobe solubilisée, et une phase aqueuse.

Cependant, le volume de composition pharmaceutiqueà administrer devrait être minimisé pour qu'une telle présentation, sous forme, par exemple, de capsule molle ou de gélule, soit envisageable.

En effet, une enveloppe pharmaceutique de ce type ne peut être de taille trop importante pour une ingestion aisée par le patient.

Ceci étant et compte tenu de la relation dose/activité présentée par les composés de formule1, il apparaît intéressant en conséquence de pouvoir disposer d'unités pharmaceutiques contenant en particulier des doses individuelles de Composé cc de l'ordre de 50mg.

On adéjà décrit dans la demande de brevet WO 98/24430, des formes pharmaceutiques constituées de compositions pharmaceutiques liquides introduites en capsules molles ou en gélules et administrables par voie orale. Ces compositions pharmaceutiques microémulsionnables comprennent un principe actif hydrophobe de formule1, un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi le propylèneglycol, des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 400 et600 et des éthers de diéthylèneglycol, ainsi qu'un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques dont la valeur HLB traduisant la proportion des groupements hydrophiles par rapport aux groupements lipophiles de la molécule selon le système de GRIFIN W.C. [J.Soc. Cosm. Chem., 1, 311 (1949)] est comprise entre 12 et 22.

Des exemples de telles compositions orales montrent l'utilisation de ce ou ces agents tensioactifs dans des proportions ne dépassant pas 20% en poids de la composition totale pour des concentrations en principe actif de formule1 n'excédant pas15%.

Dans le cadre de la présente invention, on a effectué des essais préliminaires avec des compositions pharmaceutiques exemplifiées dans cette demande de brevet essentiellement des compositions liquides susceptibles d'être introduites en capsules molles. Les résultats ont montré que plusieurs de ces compositions sont trop faiblement concentrées en principe actif de formule1 notamment en Composé cc pour constituer, après introduction en capsules molles, une unité pharmaceutique de taille acceptable.

D'autres, si elles sont de concentrations suffisantes en Composé (X pour former une unité pharmaceutique appropriée, présentent cependant une solubilité appauvrie en milieu aqueux. Enfin, certaines d'entre elles, quoique de concentration suffisante en Composé cc pour constituer une unité pharmaceutique de taille appropriée et de solubilité acceptable en milieu aqueux n'offrent qu'une faible biodisponibilité du principe actif.

Au surplus, on a décrit plus spécifiquement, dans cette demande de brevet, une composition pharmaceutique constituée du Composé cc comme principe actif, de polyéthylèneglycol 400 ou PEG 400, de monoéthyl éther de diéthylèneglycol ou produit de marque TRANSCUTOL' et de polysorbate 80 ou produit de marque TV\fEEN" 80.

Cette composition, susceptible d'être utilisée en capsule molle, permet une bonne biodisponibilité du principe actif. Toutefois, des tests ont montré que la présence de monoéthyl éther de diéthylèneglycol est inutile. D'autre part, les connaissances toxicologiques de ce produit, par voie orale, sont très limitées.

En conséquence, la mise au point d'une composition pharmaceutique utilisable en capsule molle, composition qui soità la fois exempte de monoéthyl éther de diéthylèneglycol, suffisamment concentrée en principe actif pour constituer une unité pharmaceutique de taille acceptable, soluble en milieu aqueux et capable d'offrir une biodisponibilité importante du principe actif en question, reste d'un intérêt incontestable.

Or, on a trouvé qu'il est possible, au départ d'un système solubilisant/stabilisant constitué d'un composé hydrophile non ionique de type glycolique,à savoir un polyéthylèneglycol (PEG) de poids moléculaire inférieurà 20.000 comme solubilisant et d'un ensemble de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir un polysorbate éthoxylé et un copolymère oxyde d'éthylène/oxyde de propylène comme stabilisant, de former des compositions pharmaceutiques orales solides ou semi-solides de concentration élevée en composé actif hydrophobe de formule1 notamment en Composéa et susceptibles de fournir une biodisponibilité accrue de ce composé.

En conséquence, l'invention se rapporteà une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant: un principe actif hydrophobe de formule1, en particulier le Composécc un système sol ubilisant/stabilisa nt coristitué d'un ou de plusieurs composés hydrophiles non ioniques de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400à 20.000 et de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir le polysorbate 20 et le poloxamère 407.

Ces compositions, lorsqu'elles contiennent un ou plusieurs polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400à environ1000, se présentent sous forme semi-solide à température ambiante tandis que les compositions contenant un ou plusieurs polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant d'environ1000 à 20.000 sont plutôt sous forme solide égalementà température ordinaire.

Dans le contexte de la présente invention, aussi bien dans la description que dans les revendications, on désignera pour compositions semi-solides les compositions de l'invention contenant un solubilisant formé d'un ou de plusieurs polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400à 1000 et par compositions solides , les compositions de l'invention contenant un solubilisant formé d'un ou de plusieurs polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant d'environ1000 ou plutôt1500 à 20.000. En conséquence, les compositions semi-solides de l'invention peuvent être administrées en gélule ou de préférence en capsule molle, par exemple en capsule molle de gélatine et les compositions solides de l'invention peuvent être administrées, quantà elles, sous forme de gélules.

Généralement, les compositions semi-solides constituent des compositions préférées de l'invention.

Le système solubilisant/stabilisant utilisé dans les compositions de l'invention s'est révélé particulièrement intéressant puisqu'il permet d'augmenter de manière importante la concentration du principe actif de formule1 dissous permettant ainsi de créer des unités pharmaceutiques contenant chacune jusqu'à 50mg de Composé a.

En outre, ce système améliore de manière significative la biodisponibilité du principe actif assurantà ce dernier une supériorité marquée par rapport aux compositions de l'état de la technique.

En fait, on a trouvé que le polysorbate 20 augmente de façon importante la perméabilité membranaire in vitro du Composé (x alors que le poloxamère 407 contribue favorablementà en accroître la dissolution aqueuse.

Quant au polyéthylèneglycol, il s'agit de préférence du polyéthylèneglycol 400. Ce système sol ubilisant/sta bilisant ainsi constitué permet de dissoudre jusqu'au moins 20% en poids de principe actif de formule1. Par conséquent des compositions préférées de l'invention contiendront de10 à 20% en poids de ce principe actif.

Les compositions de l'invention comprennent généralement au moins30% en poids, habituellement de30 à 50% en poids d'un solubilisant formé d'un ou de plusieurs polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400à 20.000, de préférence de 400à 1000 et au moins 20% en poids d'un mélange de polysorbate 20 et de poloxamère 407 de préférence de 20à 50% en poids.

Habituellement, on formera des compositions de l'invention comprenant comme système solubilisant/stabilisant, de30 à 50% en poids d'un solubilisant formé d'un ou de plusieurs polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400à 20.000, de préférence de 400à 1000 et de10 à 25% en poids de polysorbate 20 ainsi que de10 à 25% en poids de poloxamère 407 en tant que stabilisant.

En conséquence, l'invention concerne plus spécifiquement des compositions pharmaceutiques pour administration orale comprenant: de10 à 20% en poids d'un principe actif hydrophobe de formule1, en particulier de Composé a un système solubilisa nt/stabilisant constitué de30 à 50% en poids de polyéthylèneglycol 400, de10 à 25% en poids de polysorbate 20 et de10 à 25% en poids de poloxamère 407.

Une composition pharmaceutique particulièrement préférée répondà la formulation suivante, ci-après dénommée CompositionA, et constitue un aspect plus spécifique de l'invention:

% <SEP> en <SEP> poids
<tb> Composé <SEP> cc <SEP> 18
<tb> Polysorbate <SEP> 20 <SEP> 18
<tb> Poloxamère <SEP> 407 <SEP> 18
<tb> PEG <SEP> 400 <SEP> 46 Un autre objet de l'invention concerne une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une gélule contenant une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant: # un principe actif hydrophobe de formule1, en particulier le Composé a # un système solubilisant/stabilisant constitué d'un ou de plusieurs composés hydrophiles non ioniques de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant de1000 à 20.000 et de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir le polysorbate 20 et le poloxamère 407.

De même, un autre objet de l'invention se rapporteà une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant: un principe actif hydrophobe de formule1, en particulier le Composéa un système sol ubilisant/stabilisant constitué d'un ou de plusieurs composés hydrophiles non ioniques de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400à 1000 et de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir le polysorbate 20 et le poloxamère 407.

Plus particulièrement, l'invention se rapporteà une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant: de10 à 20% en poids d'un principe actif hydrophobe de formule1, en particulier de Composé a un système solubilisa nt/stabi lisant constitué de30% à 50% en poids de polyéthylèneglycol 400, de10 à 25% en poids de polysorbate 20 et de10 à 25% en poids de poloxamère 407.

En outre l'invention a pour objet une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant la CompositionA ci-dessus.

Différents tests pratiqués avec des compositions de l'invention en particulier la CompositionA ci-dessus ont pu mettre en évidence leurs qualités et avantages par rapportà des compositions de l'état de la technique.

Par exemple, on a entrepris des essais cliniques chez l'homme en vue d'étudier la biodisponibilité du Composé (x à partir de différentes compositions.

Essais in vivo chez l'hornme On a comparé la CompositionA semi-solide à deux autres compositions contenant le Composé ct à savoir une composition sous forme de poudre contenant le principe actif micronisé (Composition B) et une composition sous forme liquide faisant partie de la demande de brevet WO 98/24430 (CompositionC).

A cet effet, on a pratiqué des essais cliniques sur 12 volontaires sains de sexe masculin lesquels ont reçu,à jeun, 100mg de Composé a soit deux capsules molles contenant chacune50 mg de principe actif: 1) sous forme de capsules molles contenant la CompositionA (TraitementA) 2) sous forme de gélules contenant la Composition B (Traitement B) de formulation:

mg <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> Composé <SEP> a <SEP> 100 <SEP> 23,5
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs
<tb> modifié <SEP> 46,52 <SEP> 11
<tb> Lactose <SEP> monohydraté
<tb> (cristaux <SEP> extra-fins) <SEP> 263,6 <SEP> 62
<tb> Talc <SEP> 8,5 <SEP> 2
<tb> Silice <SEP> colloïdale <SEP> anhydre <SEP> 2,125 <SEP> 0,5
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 4,25 <SEP> 1
<tb> 1 <SEP> 425:=F- <SEP> 100 3) sous forme de capsules molles contenant la CompositionC (TraitementC) de formulation:

mg <SEP> en <SEP> poids
<tb> Composé <SEP> cc <SEP> 50 <SEP> 6
<tb> PEG <SEP> 400 <SEP> 699,1 <SEP> 84
<tb> Polysorbate <SEP> 80 <SEP> 33,3 <SEP> 4
<tb> TRANSCUTOLO <SEP> 50,8 <SEP> 6
<tb> 833,3 <SEP> 100 On a alors effectué des dosages sanguins0 ; 0,25 ; 0,5 ; 1 ; 1,5 ; 2,3, 4,5, 6, 8, 12,16, 24, 48 et72 heures après administration, puis on a relevé l'aire sous les courbes définies par la concentration du Composéa en fonction du temps (AUC).

Les résultats (AUC) ont été exprimés par rapport au résultat du Traitement B ramenéà 1 :

Traitement <SEP> Rapport <SEP> des <SEP> AUC
<tb> A <SEP> 4,567
<tb> B <SEP> 1
<tb> C <SEP> 2,47 Ces résultats montrent une augmentation très importante de la biodisponibilité du Composéa à partir de la CompositionA à savoir une biodisponibilité relative, en faveur de la composition de l'invention, multipliée par 4,5 par rapportà la Composition B et par1,8 par rapportà la CompositionC.

Des tests de stabilité de longue durée entrepris avec des lots de capsules molles contenant des compositions semi-solides selon l'invention, en particulier des lots de capsules molles contenant la CompositionA, ont montré que ces compositions restent chimiquement stables. Quelques mois après fabrication de ces lots, on a toutefois enregistré pour certains d'entre eux des changements physiques sous la forme d'une modification de l'état semi-solide du contenu des capsules molles en un état liquide visqueux.

Cette altération de l'état physique des compositions semi-solides de l'invention pourrait résulter d'une migration observée de divers composants de l'enveloppe de la capsule vers la composition contenue, en particulier une migration d'eau.

Or, on a remarqué qu'il peut être possible d'inhiber la migration de composants de l'enveloppe de la capsule et de maintenir, de manière prolongée, l'état semi- solide d'origine en ajoutant aux compositions de l'invention, avant introduction dans les capsules molles, des véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires habituellement constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de capsules molles pharmaceutiques, de manièreà atteindre un état d'équilibre entre les composants en question situés d'une part dans l'enveloppe de la capsule et d'autre part dans le contenu de celle-ci.

En conséquence, un autre objet de l'invention concerne une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant: un principe actif hydrophobe de formule1, en particulier le Composéoc un système solubilisant/stabilisant constitué d'un ou de plusieurs composés hydrophiles non ioniques de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400à 1000 et de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir le polysorbate 20 et le poloxamère 407 ainsi qu'un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de capsules molles pharmaceutiques.

De même, l'invention concerne une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant: # de10 à 20% en poids d'un principe actif hydrophobe de formule1, en particulier de Composé a # un système solubilisant/stabilisant constitué de30 à 50% en poids de polyéthylèneglycol 400, de10 à 25% en poids de polysorbate 20 et de10 à 25% en poids de poloxamère 407 # ainsi qu'un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de capsules molles pharmaceutiques. En outre, l'invention se rapporteà une composition pharmaceutique pour administration orale constituée de la CompositionA comprenant un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de capsules molles pharmaceutiques.

A titre d'exemples, des excipients ou véhicules de ce type que l'on ajoute habituellement aux compositions semi-solides de l'invention peuvent être sélectionnés parmi l'eau, des polyols et des sucres.

Comme polyols et sucres préférés, on peut citer de façon plus spécifique le glycérol, des sorbitanes, le sorbitol et le mannitol.

Un mélange particulièrement intéressant de tels ingrédients, est constitué notamment de sorbitanes, sorbitol, mannitol et sucres réducteurs, commercialisé sous la marque ANIDRISORB". A titre exemplatif, on peut incorporer aux compositions en question des ingrédients supplémentaires choisis parmi5 à 10% d'eau, jusqu'à15% de glycérol et jusqu'à 2% de produit ANIDRISORB', ces pourcentages étant exprimés en poids de la composition totale de l'invention c'est-à-dire de la composition formée du principe actif, du système solubilisant/stabilisant et des véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires.

Les compositions pharmaceutiques semi-solides de l'invention contenant des véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires peuvent être administrées en capsule molle.

Un autre objet de l'invention concerne, en conséquence, une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant: un principe actif hydrophobe de formule1, en particulier le Composécc un système solubilisant/stabilisant constitué d'un ou de plusieurs composés hydrophiles non ioniques de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400à 1000 et de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir le polysorbate 20 et le poloxamère 407 ainsi qu'un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique.

De même, l'invention concerne une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant: # de10 à 20% en poids d'un principe actif hydrophobe de formule1, en particulier de Composéa # un système sol ubilisant/stabilisant constitué de30 à 50% en poids de polyéthylèneglycol 400, de10 à 25% en poids de polysorbate 20 et de10 à 25% en poids de poloxamère 407 # ainsi qu'un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique.

En outre, l'invention se rapporteà une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique pour administration oraleà savoir la CompositionA comprenant un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique.

A l'inverse, des migrations d'ingrédients faisant partie du système solubilisant/stabilisant des compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent également survenir cette foisà partir du contenu de la capsule molle vers l'enveloppe de celle-ci.

En conséquence, l'ajout de tels ingrédients aux composants de l'enveloppe de la capsule molle pourrait contrôler ce transfert de matière et,à l'équilibre, contribuer favorablement au maintien de l'état semi-solide du contenu de cette capsule.

Aussi, un autre objet de l'invention concerne-t-il une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant un principe actif hydrophobe de formule1, en particulier le Composé (X un système sol u bilisant/stabilisant constitué d'un ou de plusieurs composés hydrophiles non ioniques de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400à 1000 et de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir le polysorbate 20 et le poloxamère 407, et éventuellement un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques, supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique, cette enveloppe de capsule molle contenant un ou plusieurs ingrédients faisant partie du système sol ubilisant/stabil isa nt.

De même, l'invention se rapporteà une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant: # de10 à 20% en poids d'un principe actif de formule1, en particulier de Composé cc # un système solubilisant/stabilisant constitué de30 à 50% en poids de polyéthylèneglycol 400, de10 à 25% en poids de polysorbate 20 et de10 à 25% en poids de poloxamère 407 # et éventuellement un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique, cette enveloppe de capsule molle contenant un ou plusieurs composants du système solubilisant/stabilisant.

En outre, l'invention concerne une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique pour administration oraleà savoir la CompositionA comprenant éventuellement un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique, cette enveloppe de capsule molle contenant ou plusieurs composants du système solubilisant/stabilisant.

Ces composants peuvent être sélectionnés parmi le polysorbate 20, le poloxamère 407 et des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400à 1000, par exemple le PEG 400.

Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées en solubilisant le principe actif de formule1 dans le solubilisant choisià savoir le polyéthylèneglycol de poids moléculaire moyen allant de 400à 20.000 auquel on a ajouté le stabilisant constitué des deux tensioactifs amphiphiles et éventuellement un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques additionnels tels que ceux dont il est question ci-dessus.

Si nécessaire, on favorisera la solubilisation en chauffant l'ensemble formé par le système solubilisant/stabilisant contenant éventuellement un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires et ce, jusqu'à l'obtention d'un mélange liquide. Comme les compositions pharmaceutiques de l'invention contiennent le poloxamère 407 fondantà 56'C, la préparation de ces compositions nécessitera généralement de chauffer les composantsà environ 60"C.

Par la suite, et selon les cas, ces compositions pharmaceutiques, sous forme liquide, peuvent être introduitesà cette température directement dans des gélules ouà une température de 40*C dans des enveloppes de capsules molles pharmaceutiques telles que des capsules molles de gélatine, pour constituer une forme pharmaceutique administrable par voie orale.

Cette opération d'introduction ou de remplissage des capsules molles est habituellement dénommée encapsulation .

A titre d'exemple, la préparation des compositions semi-solides de l'invention, en particulier de la CompositionA, nécessite de chauffer les composantsà environ 60"C jusqu'à dissolution des composés de formule1, notamment du Composé (X, de maintenir l'ensembleà cette température pour assurer l'élimination de l'air emprisonné puis de refroidir la composition formée jusqu'à la température d'environ 400C, température la plus élevée compatible avec le remplissage de capsules molles.

Suite au refroidissement de 60"C jusqu'à 40*C, la composition pharmaceutique, à l'état fondu garde momentanément son état liquide qui peuà peu subit des modifications de viscosité: un début de solidification apparaît et le mélange se transforme peuà peu en un ensemble biphasique.

Les caractéristiques de l'équipement utilisé pour le remplissage des capsules molles nécessite d'autre part qu'une partie du volume de matièreà introduire séjourne un certain temps, jusqu'à 20 heures, dans le dispositif en question où le maintien et le contrôle d'une température donnée représentent des opérations difficilesà gérer.

Aussi, durant cette période d'attente et au cours du processus même d'encapsulation menéà environ 40"C, observe-t-on également un accroissement de la viscosité du mélangeà introduire et, en fin d'opération, des zones de solidification.

Le pompage au sein du dispositif d'encapsulation d'une telle masse de matière de viscosité accrue devient alors difficile et engendre, par conséquent, d'importants problèmes techniques.

Les ingrédients faisant partie de l'enveloppe de la capsule molle ajoutésà la composition pharmaceutiqueà y introduire, s'ils peuvent constituer un moyen comme cité précédemment pour diminuer la tendanceà un transfert de matière après encapsulation, peuvent contribuer égalementà réduire la viscosité importante et les changements de rhéologie observés lors de la préparation de la composition et de son encapsulation.

Ces ingrédients seront choisis parmi l'eau, des polyols et des sucres. Le glycérol, des sorbitanes, le sorbitol ou le mannitol ou encore le produit ANIDRISORBe représentent des ingrédients ou mélanges d'ingrédients susceptibles d'être ajoutés à la composition pour en réduire la viscosité.

En particulier, l'eau qui constitue un ingrédient particulièrement préféré, pourrait être incorporée en grand excèsà la composition pharmaceutique lors de sa préparation de façonà obtenir une viscosité suffisamment faible pour faciliter la mise en oeuvre de la phase d'encapsulation. Lors du séchage, après cette opération, l'eau pourrait être éliminée de la matière jusqu'à la création d'un équilibre tel que les taux en eau dans l'enveloppe et dans la composition introduite soient semblables au taux en eau habituellement enregistré lors de la fabrication de cette composition.

Cette opération nécessite des périodes de séchage plus prolongées mais, en contrepartie, apporte une aide précieuse au processus d'encapsulation tout en évitant d'autres changements de stabilité par exemple le transfert d'eau depuis l'enveloppe jusqu'à son contenu.

D'autre part, on a observé que si on laisse la matière liquide de la composition pharmaceutique obtenueà une température de l'ordre de 60"C se solidifier complètement par refroidissement jusqu'à la température ambiante ou une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de 25"C, sans séjour transitoireà une température intermédiaire par exemple 40*C, puis se réchauffer jusqu'à une température de l'ordre de 40'C, cette matière garde sa qualité de semi-solide homogène. La viscosité est diminuée grâceà cet accroissement de température de 25'C à 40'C offrant ainsi une meilleure manipulation automatique de la composition pharmaceutique dans le dispositif de remplissage de capsules molles.

Selon l'invention, on prépare, en conséquence, des formes pharmaceutiques pour administration orale contenant une composition pharmaceutique semi-solide selon l'invention en refroidissant cette composition depuis sa température de formation, c'est-à-dire depuis une température de l'ordre de 60"C jusqu'à une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de 25"C, sans séjour transitoireà une température intermédiaire, en réchauffant la composition en question jusqu'à une température maximale de 40'C puis en l'introduisant dans une capsule molle pharmaceutique.

La préparation elle-même de la composition semi-solide pour encapsulation présente également certaines difficultés.

En particulier, la vive agitation du mélange des ingrédients de cette composition nécessaire pour favoriser la dispersion des composés de formule1, notamment du Composé (x dans le système solubilisant/stabilisant et amener sa dissolution rapide présente l'inconvénient de provoquer une importante introduction concomitante d'air avec pour conséquence la production d'écumeà la surface de la matière.

A ce jour, l'élimination de l'air présent dans la composition a été réalisée en maintenant la matièreà température élevée de façonà permettreà l'air emprisonné de s'échapper de lui-même. Cette opération peut être longue. Comme les tailles de lots de capsules mollesà remplir de ce mélange peuvent varier les unes par rapport aux autres, le temps nécessaireà l'élimination de l'air variera également. En conséquence, les lots seront sujetsà des profils de variations de température dans le temps.

De façonà minimiser l'introduction d'air lors de la préparation de la composition et éviter de cette manière l'étape d'élimination de cet air, on réalisera, de préférence sous vide, la préparation de la composition en question par dissolution du principe actif dans le système solubilisant/stabilisant.

Par ailleurs, des études ont montré que les compositions semi-solides de l'invention sont sensiblesà l'application de forces de cisaillement provoquées par exemple par une agitation de la matière. En fait, l'énergie fournie lors de l'agitation s'est révélée suffisante pour réduire la viscosité de cette matière jusqu'à sa liquéfaction et ainsi faciliter l'encapsulation de celle-ci.

Après arrêt de cette agitation, le retour vers l'état semi-solide de la matière peut être très lent et nécessiter plusieurs jours ou davantage sans pour autant que cet état semi-solide primitif soit complètement recouvré. Selon l'invention, on provoque une agitation de la composition pharmaceutique et ce, après son refroidissement depuis sa température de formationà environ 60"C jusqu'à la température ambiante ou une température proche de celle-ci par exemple une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de 25"C.

En conséquence, on prépare des formes pharmaceutiques pour administration orale contenant une composition pharmaceutique semi-solide selon l'invention en refroidissant cette composition depuis sa température de formation, c'est-à-dire depuis une température de l'ordre de 60*C jusqu'à une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de 25"C, sans séjour transitoireà une température intermédiaire, en soumettant la composition en questionà une agitation après son refroidissement puis en l'introduisant dans une capsule molle pharmaceutique.

Cette opération d'agitation peut nécessiter cependant l'élimination, avant encapsulation, de volumes d'air relativement importants introduits dans cette matière devenue semi-solide à la température considérée. Cette élimination peut être effectuée par séjour plus ou moins prolongé de la compositionà cette température. Pour éviter cet inconvénient, on réalisera, préférentiellement sous vide, la phase d'agitation.

La composition pharmaceutique ainsi obtenue après agitation, selon la méthode décrite ci-dessus, présente une viscosité compatible avec son introduction en capsule molle pharmaceutique, cette opération pouvant être réalisée directement.

De manière alternative et préférée, on peut entreprendre l'agitation de la composition pharmaceutique durant son refroidissement depuis sa température de formationà environ 60*C jusqu'à la température ambiante ou une température proche de celle-ci par exemple une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de 25'C. Cette opération induit une diminution de la viscosité telle que la composition devient suffisamment liquide pour être versée directement dans l'enveloppe de capsules molles pharmaceutiques.

En conséquence, on prépare des formes pharmaceutiques pour administration orale contenant une composition pharmaceutique semi-solide selon l'invention en refroidissant, sous agitation, cette composition depuis sa température de formation c'est-à-dire depuis une température de l'ordre de 60*C jusqu'à une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de 25"C, sans séjour transitoireà une température intermédiaire, puis en l'introduisant dans une capsule molle pharmaceutique.

Lors de cette opération d'agitation, de faibles quantités d'air sont toutefois introduites dans la matière. De manièreà éliminer cette incorporation d'air, la phase d'agitation peut être conduite de préférence sous vide. Cette alternative impliquant l'agitation de la composition pharmaceutique durant son refroidissement évite le passage transitoire de celle-ci par un état semi-solide, avec pour conséquence une réduction d'introduction d'air durant la phase d'agitation.

De manièreà réduire encore davantage la viscosité pour faciliter l'introduction de la composition dans des capsules molles, on peut combiner les différents paramètres d'amélioration évoqués précédemment dans le cadre de cette réduction de viscosité.

Par exemple, on peut envisager l'ajout d'un excès d'eau lors de la formation de la compositionà environ60'C, le maintien de celle-ci sous vive agitation durant son refroidissement jusqu'à la température ambiante ou une température proche pour obtenir une matière capable d'être versée puis son réchauffement jusqu'à environ 40"C pour obtenir une composition homogène et facileà encapsuler.

Les exemples non limitatifs suivants illustrent la préparation de compositions et de formes pharmaceutiques de l'invention.

EXEMPLE1
<tb> Composition <SEP> semi-solide
<tb> On <SEP> prépare <SEP> la <SEP> composition <SEP> semi-solide <SEP> (Composition <SEP> A) <SEP> de <SEP> formulation
<tb> mg <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> Composé <SEP> a <SEP> 50 <SEP> 18
<tb> PEG <SEP> 400 <SEP> 128 <SEP> 46
<tb> Polysorbate <SEP> 20 <SEP> 50 <SEP> 18
<tb> Poloxamère <SEP> 407 <SEP> 50 <SEP> 18
<tb> 278 <SEP> 100

mg <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> PEG <SEP> 400 <SEP> 128 <SEP> 56
<tb> Polysorbate <SEP> 20 <SEP> 50 <SEP> 22
<tb> Poloxamère <SEP> 407 <SEP> 50 <SEP> 22 puis, sous agitation mécanique età la température de60'C, on ajoute, sous atmosphère d'azote, 180mg de Composé cc par gramme de composition finale. en appliquant le procédé suivant: On prépare d'abord le système solubilisant/stabilisant à partir de EXEMPLE 2 Capsule molle de composition semi-solide On refroidit la CompositionA obtenueà lExemple 1 depuis la température de 600C jusqu'à la température ambiante puis on maintient sous vive agitation. On réchauffe alors jusqu'à environ 40"C et on introduit alors en capsules molles la composition formée,à raison de 278mg par capsule.

EXEMPLE3 Composition semi-solide avec véhicules et excipients additionnels On prépare la composition de formulation:

mg <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> Composé <SEP> a <SEP> 50 <SEP> 14
<tb> PEG <SEP> 400 <SEP> 128 <SEP> 36
<tb> Polysorbate <SEP> 20 <SEP> 50 <SEP> 14
<tb> Poloxamère <SEP> 407 <SEP> 50 <SEP> 14
<tb> Eau <SEP> 35,64 <SEP> 10
<tb> Glycérol <SEP> 35,64 <SEP> 10
<tb> ANIDRISORBII <SEP> 7,128 <SEP> 2
<tb> tI <SEP> 356,408 <SEP> 100 en appliquant le procédé suivant: On prépare d'abord le système solubilisant/stabilisant à partir de

mg <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> PEG <SEP> 400 <SEP> 128 <SEP> 56
<tb> Polysorbate <SEP> 20 <SEP> 50 <SEP> 22
<tb> Poloxamère <SEP> 407 <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> 1 <SEP> 22 puis, sous agitation mécanique età la température de 60"C, on ajoute, sous atmosphère d'azote, 140mg de Composé a par gramme de système solubilisant/stabilisant.

Toujours sous agitation mécanique et sous atmosphère d'azote, on additionne alors,à 60'C, les véhicules ou excipients suivants:

mg <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> Eau <SEP> 35,64 <SEP> 10
<tb> Glycérol <SEP> 35,64 <SEP> 10
<tb> ANIDRISORBO <SEP> 7,128 <SEP> 2 EXEMPLE 4 Capsule molle de composition serni-solide avec des véhicules ou excipients additionnels Sous vive agitation mécanique, on refroidit la composition obtenueà l'Exemple 3 depuis la température de 600C jusqu'à environ 25'C, puis on réchauffe jusqu'à environ 40'C. On introduit ensuite en capsules molles la composition forméeà raison de 356,408mg par capsule.

EXEMPLE5 Composition solide On prépare la composition solide de formulation

mg <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> Composé <SEP> 50 <SEP> 18
<tb> PEG <SEP> 6000 <SEP> 128 <SEP> 46
<tb> Polysorbate <SEP> 20 <SEP> 50 <SEP> 18
<tb> Poloxamère <SEP> 407 <SEP> 50 <SEP> 18
<tb> 278 <SEP> 100 en appliquant le procédé suivant: On prépare d'abord le système solubilisant/stabilisant à partir de

mg <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> PEG <SEP> 6000 <SEP> 128 <SEP> 56
<tb> Polysorbate <SEP> 20 <SEP> 50 <SEP> 22
<tb> Poloxamère <SEP> 407 <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> 1 <SEP> 22 puis, sous agitation mécanique età la température de60'C, on ajoute, sous atmosphère d'azote, 180mg de Composéa par gramme de composition finale.

EXEMPLE6 Gélule de composition solide, On introduit directement dans des gélules, la composition telle qu'obtenueà l'Example 5, à raison de278 mg par gélule.

Claims

REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique pour administration orale comprenant: un principe actif hydrophobe constitué d'un ou de plusieurs isomères duN-[5- chloro-3-(2-chlorophényl)-1-(3,4-diméthoxyphénylsulfonyi)-3-hydroxy-2,3- dihydro-11-1-indo le-2-carbon yl]-pyrrolid i ne-2-ca rboxa m ide de formule:

un système solu bil isa nt/sta bi lisant constitué d'un ou de plusieurs composés hydrophiles non ioniques de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400à 20.000 et de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir le polysorbate 20 et le poloxamère 407. 2. Composition pharmaceutique selon la Revendication1, caractérisée en ce que le système solubilisant/stabilisant est constitué d'un ou de plusieurs composés hydrophiles non ioniques de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400à 1000 et de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir le polysorbate 20 et le poloxamère 407. 3. Composition pharmaceutique selon la Revendication1 ou 2, caractérisée en ce que le principe actif est le (2S)I-[(2R,3S)(5-chloro-3-(2-chlorophényl)-I-(3,4- diméthoxyphényisulfonyi)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indole-2-carbonyl]- pyrrol idi ne-2-carboxa m ide. 4. Composition pharmaceutique selon une des Revendications1 à 3, caractérisée en ce que le composé amphiphile de type glycolique est le polyéthylèneglycol 400. 5. Composition pharmaceutique selon une.des Revendications1 à 4, caractérisée en ce qu'elle contient de10% à 20% en poids de principe actif. 6. Composition pharmaceutique selon une des Revendications1 à 5, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins30% en poids d'un solubilisant formé d'un ou de plusieurs polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400à 20.000 et au moins 20% en poids d'un mélange de polysorbate 20 et de poloxamère 407. 7. Composition pharmaceutique selon la Revendication6, caractérisée en ce qu'elle comprend de30% à 50% en poids de solubilisant et de 20%à 50% en poids d'un mélange de polysorbate 20 et de poloxamère 407. 8. Composition pharmaceutique selon la Revendication7, caractérisée en ce qu'elle comprend de10% à 25% en poids de polysorbate 20 et de10% à 25% en poids de poloxamère 407. 9. Composition pharmaceutique selon une des Revendications1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend: # de10% à 20% en poids d'un principe actif hydrophobe selon la Revendication1 ou3 # un système sol u bilisant/stabilisant constitué de30% à 50% en poids de polyéthylèneglycol 400, de10% à 25% en poids de polysorbate 20 et de10% à 25% en poids de poloxamère 407. 1O.Composition pharmaceutique selon une des Revendications1 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend en poids: * 18% d'un principe actif constitué du (2S)I-[(2R,3S)(5-chloro-3-(2- chlorophényl)-1-(3,4-diméthoxyphénylsulfonyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1 H- in dole-2-ca rbonyl] -pyrrol idi ne-2-ca rboxa m ide * un système solubilisant/stabilisant constitué de 46% de polyéthylèneglycol 400, de18% de polysorbate 20 et de18% de poloxamère 407. 11. Composition pharmaceutique selon une des Revendications 2à 10, caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de capsules molles pharmaceutiques. 12.Composition pharmaceutique selon la Revendication11, caractérisée en ce qu'elle contient des ingrédients présents dans l'enveloppe de capsules molles pharmaceutiques sélectionnés parmi l'eau, des polyols et des sucres. 13.Composition pharmaceutique selon la Revendication 12, caractérisée en ce que les polyols et les sucres sont le glycérol, des sorbitanes, le sorbitol et le mannitol. 14.Composition pharmaceutique selon la Revendication 12 ou13, caractérisée en ce qu'elle contient des ingrédients présents dans l'enveloppe de capsules molles pharmaceutiques constitués d'un mélange de sorbitanes, sorbitol, mannitol et sucres réducteurs commercialisé sous la marque ANIDRISORB". 15.Composition pharmaceutique selon une des Revendications 12à 14, caractérisée en ce qu'elle contient des ingrédients présents dans l'enveloppe de capsules molles pharmaceutiques choisis parmi5 à 10% d'eau, jusqu'à15% de glycérol et jusqu'à 2% de produit commercialisé sous la marque ANIDRISORBO, ces pourcentages étant exprimés en poids de la composition totale. 16. Forme pharmaceutique pour administration orale, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'une gélule contenant une composition pharmaceutique selon une des revendications1, 3 et5 à 8. 17.Forme pharmaceutique pour administration orale, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique selon une des Revendications 2à 10, cette composition comprenant éventuellement un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique. 18.Forme pharmaceutique selon la revendication17, caractérisée en ce que la composition contient des ingrédients présents dans l'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique sélectionnés parmi l'eau, des polyols et des sucres. 19.Forme pharmaceutique pour administration orale selon la Revendication18, caractérisée en ce que les polyols et les sucres sont le glycérol, des sorbitanes, le sorbitol et le mannitol. 20.Forme pharmaceutique selon la Revendication18 ou19, caractérisée en ce que la composition contient des ingrédients présents dans l'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique constitués d'un mélange de sorbitanes, sorbitol, mannitol et sucres réducteurs commercialisé sous la marque ANIDRISORB". 21.Forme pharmaceutique selon une des Revendications18 à 20, caractérisée en ce que la composition contient des ingrédients présents dans l'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique choisis parmi5 à 10% d'eau, jusqu'à15% de glycérol et jusqu'à 2% de produit commercialisé sous la marque ANIDRISORB", ces pourcentages étant exprimés en poids de la composition totale. 22.Forme pharmaceutique pour administration orale, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique selon une des Revendications 2à 10, cette composition comprenant éventuellement un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique et l'enveloppe de capsule molle contenant un ou plusieurs composants du système sol u bilisa nt/stabilisant. 23.Procédé de préparation d'une forme pharmaceutique selon une des Revendications17 à 21, caractérisé en ce que: a) l'on solubilise,à une température de l'ordre de60'C, le principe actif dans le polyéthylèneglycol de poids moléculaire moyen allant de 400à 1000 auquel on a ajouté le polysorbate 20 et le poloxamère 407 et éventuellement un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de la capsule molle, pour obtenir la composition pharmaceutique, b) l'on introduità cette température dans une gélule ouà une température de 400C dans une capsule molle pharmaceutique, la composition pharmaceutique ainsi formée. 24.Procédé selon la Revendication23, caractérisé en ce que la composition pharmaceutique contient, comme ingrédient, de l'eau en excès. 25.Procédé selon la Revendication23 ou 24, caractérisé en ce que l'on refroidit la composition pharmaceutique depuis une température de l'ordre de60'C jusqu'à une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de 250C, sans séjour transitoireà une température intermédiaire, on la réchauffe jusqu'à une température maximale de 40*C puis on l'introduit dans une capsule molle pharmaceutique. 26.Procédé selon la Revendication23 ou 24, caractérisé en ce que l'on refroidit la composition pharmaceutique depuis une température de l'ordre de 60*C jusqu'à une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de 250C, sans séjour transitoireà une température intermédiaire, on la soumetà une agitation puis on l'introduit dans une capsule molle pharmaceutique. 27.Procédé selon la Revendication23 ou 24, caractérisée en ce que l'on refroidit, sous agitation, la composition pharmaceutique depuis une température de l'ordre de 600C jusqu'à une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de 25'C, sans séjour transitoireà une température intermédiaire, puis on l'introduit dans une capsule molle pharmaceutique. 28.Procédé selon une des Revendications23 à 27, caractérisé en ce que la solubilisation du principe actif est réalisée sous vide. 29.Procédé selon la Revendication26 ou27, caractérisé en ce que l'agitation est réalisée sous vide.