BE534353A - - Google Patents

Description

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   L'invention présente concerne la préparation de nouveaux mono- et   polyéthylèneglycoléthers   de l'alcool   tétrahydrofurfurylique   représentés par la formule suivante : 
 EMI1.1 
 n = 1 - 4
Les nouveaux composés sont utiles comme solvants, en particulier à des fins pharmaceutiques. 



   Le procédé de l'invention consiste à éthérifier l'alcool tétrahy- drofurfurylique, en présence de catalyseurs basiques, avec de l'oxyde   d'éthy-     lène, ceci dans des proportions molaires de 1 : 1jusqu'à 1 :4. Suivant la   relation molaire, on obtient principalement le monoéthylèneglycoléther ou un mélange des   polyéthylèneglycoléthers   de l'alcool   tétrhydrofurfurylique.   



   Comme catalyseur basique on emploie de préférence une quantité d'hydroxyde de sodium correspondant à 0,1 - 0,5 % de l'alcool tétrahydrofurfurylique em- ployé. La réaction se fait de préférence à une température de   80-140 C   et en atmosphère inerte, par exemple sous azote, afin d'éviter les oxydations in- désirées et d'atténuer l'explosivité de l'oxyde d'éthylène. 



   Un procédé particulièrement efficace et.techniquement simple con- siste à éthérifier sous pression atmosphérique en cycle fermé. A cet effet, on introduit l'oxyde d'éthylène, sous forme de vapeur diluée avec un peu d'azote, dans l'acool tétrahydrofurfurylique, l'oxyde d'éthylène n'ayant pas réagi étant ensuite condensé puis ramené dans la réaction. De ce fait, on obtient une réaction complète et l'on évite l'incommode éloignement de l'oxyde d'éthylène dissous. 



   Afin de pouvoir distiller l'éther sans qu'il se décompose, on ne doit pas pousser l'éthérification de l'alcool tétrahydrofurfurylique trop loin, c.à.d. ne pas dépasser la relation molaire   de 1 :  1 - 1 : 4. Après l'éthérification, il y a lieu de séparer tout d'abord le catalyseur basique sous forme d'un sel peu soluble, par neutralisation avec un acide minéral   non;-volatil,   puis on isole l'éther par distillation fractionnée, non sans avoir éliminé au préalable les substances anorganiques contenues dans le mélange. Le procédé est particulièrement aisé lorsqu'on emploie dé l'acide phesphorique non-volatil ; lors de la neutralisation, on peut ajouter cet acide en faible expès, puis l'éliminer au moyen de carbonate de barium ou de calcium, ou de craie précipitée, etc. 



   Suivant la relation molaire employée, on obtient à la distillation des fractions contenant principalement soit le monoéthylèneglycoléther de l'alcool tétrahydrofurfurylique (intervalle d'ébullition 80-85 C/0,08mm.), soit le diéthylèneglycoléther de l'alcool tétrahydrofurfurylique (point d'ébullition 122 C/0,08 mm. ), soit   des'polyéthylèneglycoléthers   à chaînes encore plus longues, par exemple les tri- ou tétraéthylèneglycoléthers de l'alcool tétrahydrofurfurylique. Ces composés sont des liquides incolores mélangeableà dans n'importe quelle proportion avec l'eau et   sontd'excellents   solvants pour des médicaments tels que les acides acétylsalicylique, éthylphénylbarbiturique, allylisopropylbarbiturique, p-aminosalicylique, la néphespéridine, etc. 



   Les nouveaux solvants sont applicables en thérapeutique humaine par voie parentérale aussi bien sous forme anhydre qu'en présence d'eau. Ils sont très bien tolérés en particulier en raison de leur toxicité minime, de leur      

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 stabilité et de l'absence soit d'irritation à l'endroit de l'injection soit de réactions pharmacologiques secondaires. Ces solvants permettent non seule- ment la préparation de solutions médicamenteuses à agent unique, mais aussi celle de combinaisons désirables de divers agents thérapeutiques.

   La prépa- ration de solutions stables injectables d'acétylcholine et de   pyridyl-3-car-   binol par exemple est particulièrement difficile,, étant donné que l'acétyl- choline est   insoluble   dans les huiles végétales injectables,tandis qu'en pré-   sences   d'eau elle se transforme en la chloline, qui est environ 1000 fois moins active ; le   propylèneglycol-1,2   anhydre ne se prête également pas com- me solvant pour la combinaison acétylcholine pyridyl-3-carbinol, car avec le temps l'acétylcholine se transforme en la choline, bien moins efficace. Par   contre  à l'aide des solvants anhydres nouveaux obtenus suivant l'invention, on réussit à obtenir une solution stable d'acétylcholine et de pyridyl-3-car- binol.

   On peut obtenir,  d'une   manière analogue, des solutions d'autres mélan- ges médicinaux, par exemple d'une combinaison de l'ester diméthyl-carbamique du bromure de   l-méthyl-3-hydroxy-pyridinium   avec l'un des deux ou même avec les deux composés susdits. 



   EXEMPLE   la   
On chauffe 3060 parties en poids d'alcool tétrahydrofurfurylique et 12 parties -en poids d'hydroxyde de sodium à 135 C. Lorsque cette tempé- rature est'atteinte, on introduit, en remuant intensément et sous pression normale, 3960 parties en poids de vapeur d'oxyde d'éthylène contenant 3-6 % d'azote. On conduit la vapeur d'oxyde d'éthylène n'ayant pas réagi hors du récipient et on la condense dans un réfrigérateur. L'oxyde d'éthylène liquide est ensuite ramené dans l'évaporateur et la vapeur formée est réintroduite dans la solution de réaction ; le cercle est ainsi fermé. L'éthérification est terminée une fois que tout l'oxyde d'éthylène a été absorbé.

   On laisse refroidir à 50 C, puis on acidifie avec précaution au tournesol au moyen de 26 parties en poids d'acide orthophosphorique, dilué de préférence avec 52 parties en poids de polyéthylèneglycoléther d'alcool tétrahydrofurfurylique brut préparé précédemment. L'éther brut est ensuite trituré pendant 5 heures à 50 C avec 80 parties en poids de craie pulvérisée. On sépare par filtration les sels anorganiques formés, puis on fractionne l'huile résiduelle dans le vide poussé, On obtient 5660 parties en poids d'un solvant incolore [inter-   valle d'ébullition : 80-155 C/0,02 mm ; index de réfraction moyen : nD22 = 1,4592-1,4596] qui se compose d'un mélange de monoéthylèneglycoléther et de   polyéthylèneglycoléthers inférieurs d'alcool tétrahydrofurfurylique, en ma- jeure partie des di- et triéthyléneglycoléthers. 



     EXEMPLE   2 
Lorsqu'on fait réagir 3060 parties en poids d'alcool tétrahydrofur- furylique avec 1320 parties en poids d'oxyde d'éthylène suivant le procédé décrit à l'exemple 1, on obtient, par distillation, le monoéthylèneglycolé-   ther d'alcool tétrahydrofurfurylique (C3H14O3) sous forme d'un liquide clair. 



  Intervalle d'ébullition : 80-85 0/0,08 mm. ou 124-128 C/10 mm. ; index de ré-   fraction : nD21 = 1,4572. 



   D 
EXEMPLE 3. 



   Lorsqu'on fait réagir 3060 parties en poids d'alcool tétrahydrofur- furylique avec 2640 parties en poids d'oxyde d'éthylène suivant le procédé décrit à l'exemple 1, on obtient, par distillation, le   diéthylèneglycoléther     d'alcool tétrahydrofurfurylique (C 9H18O4) sous forme d'un liquide clair, mélangeable aussi bien avec l'eau qu avec l'alcool, la glycérine, le propylène-   glycol ou l'éther. Point d'ébullition :   122 C/0,02   mmo ; densité : d4 21  = 1,07832.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS.

   1.- Procédé pour la préparation de nouveaux solvants caractérisé par le fait que l'on éthérifie l'alcoll tétrahydrofurfurylique, en présence de catalyseurs basiques,avec de l'oxyde d'éthylène dans la proportion molaire de 1 : 1 jusqu'à 1 : 40 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'éthérification a lieu en présence de 0,1 à 0,5 % d'hydroxyde de sodium à une température de 80-140 C.

   3. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on opère sous azote et sous pression atmosphérique.

   4. - Procédé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que l'on introduit un mélange des vapeurs d'oxyde d'éthylène avec de l'azote dans l'alcool tétrahydrofurfurylique, que l'on condense l'oxyde d'éthylène n'ayant pas réagi et qu'on le ramène dans la réaction en cycle fermé.

   @ 5.- Procédé suivant les revendications 1 à 4, caractérisé par le faitque pour isoler le produit de: la réaction on neutralise d'abord le catalyseur basique à l'aide d'un acide minéral non-volatil, que l'on sépare le sel difficilement soluble formé, et que l'on isole ensuite l'éther par distillation fractionnée .

   6.- Procédé suivant la revendication 5, caractérisé par le fait que l'on utilise comme acide minéral non-volatil l'acide phosphorique.

   7.- Les produits préparés suivant les revendications 1 à 6.

   8.- Les mono- et polyéthylèneglycoléthers de l'alcool tétrahydrofurfurylique représentés par la formule suivante : EMI3.1